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MORPHOLOGIE
Aspect microscopique
Les HPV sont des virus de petite taille (45-55nm de diamรจtre) ne possรฉdant pas dโenveloppe (Figure 2). Ils sont rรฉsistants aux conditions extrรชmes de lโenvironnement (Benabderrahmane and Abramowitz 2006a).
La coque protรฉique, appelรฉe รฉgalement capside, est composรฉe des protรฉines L1 et L2. Ces deux protรฉines sont en proportion inรฉgale (L1 est la protรฉine majeure de la capside). Exprimรฉes seules, les protรฉines L1 et L2 ont la particularitรฉ de sโauto-assembler en pseudo-particules immunogรจnes mais non infectieuses (Goffard Anne 2012).
La capside a une architecture icosaรฉdrique et assure la protection et le transport du gรฉnome, lโattachement aux cellules cibles, et porte les dรฉterminants antigรฉniques immunogรจnes.
Gรฉnome
Il est composรฉ dโun ADN circulaire (de forme รฉpisomale) double brins, super-enroulรฉ avec environ 8000 paires de bases et un seul brin codant (Denis et al. 2008). Les gรจnes dโexpressions prรฉcoces E (pour ยซ early ยป) codent pour des protรฉines non structurales, et les gรจnes dโexpressions tardives L (pour ยซ late ยป) codent pour des protรฉines structurales (Courseau et al. 2013) (Figure 3).
On trouve sept protรฉines prรฉcoces qui possรจdent chacune une fonction propre. E6 / E7, puis ร un moindre degrรฉ E2 et E5, permettent lโinduction et le maintien de la transformation cellulaire. Ces deux protรฉines sont toujours prรฉsentes dans les cellules cancรฉreuses, elles vont interagir avec des gรจnes cellulaires impliquรฉs dans la carcinogenรจse. A lโinverse, E1 et E2 sont peu prรฉsentes, ce qui a permis dโรฉtablir leur action indirecte sur la rรฉplication de lโADN virale qui passe par la rรฉgulation de lโexpression de E6 et E7. E2 intervient dans la transcription dโARN messager.
La rรฉgion LCR (Long Control Region) est non codante. Elle contient des signaux de transcription puis est impliquรฉe dans la rรฉplication de lโADN virale (Denis et al. 2008).
Tropisme
Les HPV infectent les รฉpithรฉliums malpighiens (peau et muqueuses). Parmi les 120 gรฉnotypes diffรฉrents, certains ont un tropisme cutanรฉ, dโautres un tropisme muqueux (Figure 4). Quarante HPV infectent la sphรจre ano-gรฉnitale.
Parmi les HPV ร tropisme muqueux, deux grands groupes de virus sont dรฉfinis en fonction de leur caractรจre oncogรจne ou non, et donc de leur pathogรฉnicitรฉ.
HPV ร bas risque (LR-HPV)
Ces virus sont responsables de lรฉsions sans potentiel dโรฉvolution vers des lรฉsions de haut grade. Ils sont responsables de verrues, condylomes ou lรฉsions planes non cancรฉreuses. On trouve notamment dans ces HPV ร bas risques, les types 6, 11, 40, 42, 44, 54, 61, 70, 72, 81 et 89.
HPV ร haut risque (HR-HPV)
Ayant un pouvoir oncogรจne dรฉmontrรฉ, ces HPV vont induire des lรฉsions dysplasiques. On dรฉcrit actuellement, au sein de ces HPV ร haut risque, les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 et 73. Parmi ces diffรฉrents types, le HPV-16 et HPV-18 vont รชtre responsables de 70% des cancer du col de lโutรฉrus (INPES 2014). Les HR-HPV sont impliquรฉs dans dโautres cancers ร localisation ano-gรฉnitale (vulve, vagin, pรฉnis, anus), mais aussi de cancers de la sphรจre ORL (notamment du cancer des amygdales) (Figure 5).
PHYSIOPATHOLOGIE
Mode dโinfection
La transmission du virus se fait par contact direct et rarement indirect (ex : sol de piscine jouant lโhรดte intermรฉdiaire dans la transmission des verrues plantaires, partage de linge de toiletteโฆ). La grande majoritรฉ des contaminations a lieu lors des premiers rapports sexuels. Il nโest pas nรฉcessaire quโil y ait pรฉnรฉtration. De simples caresses ou un contact orogรฉnital suffit. Lโinfection ne se transmet pas par le sang (Institut Pasteur 2014).
Site dโinfection
Le virus va pรฉnรฉtrer les cellules basales des รฉpithรฉliums. Ce sont les cellules constituant la couche la plus profonde de lโรฉpithรฉlium, en contact avec la membrane basale. Lโintรฉrรชt de ces cellules dites jeunes est quโelles se multiplient rapidement. Pour pouvoir atteindre cet รฉpithรฉlium, le HPV profite dโune brรจche de lโรฉpithรฉlium, souvent des microlรฉsions (Courseau et al. 2013).
Incubation
Le temps dโincubation est variable selon lโรฉtat immunitaire de lโindividu, de quelques semaines ร plusieurs mois (Doutre M-S et al. 2005).
Cycle cellulaire
La premiรจre รฉtape consiste en la fixation du virus ร des rรฉcepteurs cellulaires des cellules basales et ainsi son internalisation. Il se maintient sous forme รฉpisomale et y rรฉplique son ADN. Les rรฉgions prรฉcoces (E6/E7) ne sโexpriment que dans les couches basales ร la diffรฉrence des rรฉgions tardives (L1/L2) que lโon trouve dans les couches supรฉrieures des kรฉratinocytes.
En phase de latence lโexpression des oncoprotรฉines E6 et E7 va รชtre inhibรฉe par la protรฉine E2 et E1. Harald zur Hausen a dรฉmontrรฉ que des fragments dโADN du virus รฉtaient intรฉgrรฉs dans les cellules des tumeurs, ce qui a permis de mieux comprendre le rรดle des virus dans la transformation des cellules saines en cellules cancรฉreuses. Le virus va alorsย pouvoirย rompreย laย protรฉineย rรฉgulatriceย (E2)ย etย ainsiย leverย lโinhibitionย desoncoprotรฉines E6 et E7. Elles vont se lier ร des gรจnes dits suppresseurs de tumeur (le gรจne p53 et le gรจne pRb) ce qui va les inactiver et empรชcher la rรฉgulation du cycle cellulaire et permettre la transformation tumorale (Yim and Park 2005).
Rรฉponse immunitaire
La rรฉponse immunitaire de lโorganisme a comme but de sโopposer ร la pรฉnรฉtration et/ou la persistance dโune infection par un pathogรจne.
Lโappareil gรฉnital est un faible site inducteur et effecteur des rรฉponses immunes (Riethmuller D. and Seilles E. 2000). Nรฉanmoins, lโinfection de la muqueuse utรฉrine par un HPV dรฉclenche une rรฉponse immunitaire locale (muqueuse) puis systรฉmique, pour รฉviter la pรฉnรฉtration et la persistance du HPV (Majewski and Jablonska 1998).
Rรฉponse immunitaire locale
La rรฉponse locale, situรฉe au niveau cervical, est caractรฉrisรฉe par un infiltrat cellulaire composรฉ de lymphocytes T CD8 (cytotoxique), de lymphocyte T CD4 (helpers)ย ainsi que de cellules prรฉsentatrices dโantigรจnes (CPA). Cet infiltrat cellulaire varie quantitativement mais รฉgalement qualitativement en fonction du stade de la lรฉsion, en revanche il est dรฉtectรฉ dans lโensemble des biopsies cervicales prรฉsentant une infection par des HPV. On constate que le taux de lymphocyte T CD8 est significativement plus รฉlevรฉ dans les lรฉsions รฉvolutives que le taux de lymphocyte T CD4, avec un rapport CD4/CD8 qui diminue fortement (Figure 6). A lโinverse, dans les lรฉsions en voie de rรฉgression telles que les condylomes chez la femme, ce sont les lymphocytes T CD4 qui prรฉdominent (Coleman et al. 1994). La variation des taux de CD4 et CD8 pourrait รชtre proposรฉe comme marqueur pรฉjoratif pour signer la persistance ou la rรฉgression de lโinfection. Cependant, un paradoxe thรฉorique est soulevรฉ car ยซ il est รฉtabli que l’รฉlimination des virus non lytiques et n’entraรฎnant aucune rรฉaction inflammatoire dรฉcelable, tels que les HPV, nรฉcessite l’intervention, ร une phase prรฉcoce de l’infection, des lymphocytes cytotoxiques CD8 (encore appelรฉs CTL), seuls capables de lyser et d’รฉliminer dรฉfinitivement les cellules infectรฉes. Il serait donc logique de considรฉrer la prรฉdominance des CD8 comme un facteur prรฉdictif de la rรฉgression d’une lรฉsion. Les CD4 n’interviendraient que secondairement par un mรฉcanisme d’hypersensibilitรฉ retardรฉe. Or, c’est l’inverse qui est observรฉ, suggรฉrant que ces CTL seraient ยซ aveugles ยป ou inactivรฉs vis-ร -vis des รฉpitopes viraux, ce qui pourrait partiellement expliquer le paradoxe ; les mรฉcanismes potentiellement impliquรฉs (tolรฉrance, anergie, apoptose) demeurant trรจs peu explorรฉs. ยป (Riethmuller D. and Seilles E. 2000).
Rรฉponse immunitaire systรฉmique
A la suite dโune infection par le HPV, la rรฉponse immunitaire de type humoral montre un taux รฉlevรฉ dโanticorps. Ce taux parait stable et durable dans le temps. Ces anticorps neutralisant vont รชtre dirigรฉs principalement contre les protรฉines de capside L1 et L2 du HPV, et seraient un bon marqueur de guรฉrison. Ils permettent de suivre lโefficacitรฉ de la vaccination prophylactique. Dโautre part, les anticorps dirigรฉs contre les oncoprotรฉines virales E6 et E7 de HPV-16 sont prรฉsents dans prรจs de 50% des cas de cancer cervical avancรฉ. Leur prรฉsence et leur titre seraient corrรฉlรฉs au stade de la maladie. La sรฉrologie a un intรฉrรชt diagnostique et pronostique limitรฉ du fait dโune importante variabilitรฉ selon les รฉtudes (type de HPV infectant, nature des รฉpitopes reconnus et dosage utilisรฉ). Malgrรฉ tout, lโexploitation de la sรฉroconversion reste actuellement le meilleur facteur prรฉdictif dโรฉvolution vers le cancer (Ho et al. 1998). Le profil de la rรฉponse immunitaire varie selon le stade de lโinfection et certains dysfonctionnements de la rรฉponse immunitaire, en particulier locale, semblent รชtre ร lโorigine de lโรฉvolution de lโinfection ร HPV vers un cancer (Greslin et al. 1998).
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Tumeurs bรฉnignes a. Cutanรฉes
Frรฉquemment observรฉes, les verrues ou papillomes viraux, sont trouvรฉes surtout dans des zones soumises ร des microtraumatismes : pieds, mains, coudes. Plusieurs sortes de verrues existent selon leur aspect et leur localisation sur le corps.
Les verrues plantaires apparaissent parfois lors de la frรฉquentation dโune piscine collective ou de la pratique dโun sport avec douches communes. On observe la myrmรฉcie (Figure 7), cโest une lรฉsion gรฉnรฉralement unique, bien circonscrite ponctuรฉe de points noirรขtres. La myrmรฉcie peut รชtre douloureuse ร la pression contrairement aux verrues en mosaรฏque (Figure 8) qui se prรฉsentent sous forme de plaque de peau รฉpaissie recouverte de lรฉsions multiples superficielles et qui sont non douloureuses.
Autre localisation, les mains, touchant une population de professionnels qui sont amenรฉs ร manipuler et รชtre en contact direct avec des animaux (vรฉtรฉrinaire, boucher, poissonnier) (Doutre M-S et al. 2005). On parle de verrues vulgaires, consรฉquence de HPV-1, -2 et -3. Ce sont des lรฉsions hรฉmisphรฉriques uniques ou multiples surรฉlevรฉes.
ORL
Ils donnent les papillomes laryngรฉs (Figure 9) dus ร HPV-6 et -11. Trouvรฉs sous le nom de papillomatose respiratoire rรฉcurrente (PRR) qui touche les enfants ou les personnes dโun รขge avancรฉ. Cette pathologie, certes exceptionnelle, peut amener ร lโobstruction des voies respiratoire (OMS 2014).
Ano-gรฉnitales
On parle de condylomes ou vรฉgรฉtations vรฉnรฉriennes.
*Les condylomes acuminรฉs sont une hypertrophie des papilles dermiques. Cโest la lรฉsion macroscopique รฉgalement nommรฉe crรชte de coq. Ils sont en gรฉnรฉral bรฉnins mais leur impact psychologique est important (Louie et al. 2008) (Figure 10 et Figure 11).
*Les condylomes papuleux ressemblent aux verrues planes. Ce sont des papules multiples de couleur rosรฉe ou brunรขtre ayant une surface lisse (Figure 12). Il existe une forme profuse appelรฉe papulose bowรฉnoรฏde.
*Les condylomes plans sont souvent invisibles ร lโลil nu et atteignent les organes gรฉnitaux internes et externes avec une รฉvolution cancรฉreuse possible et non nรฉgligeable.
Chez lโhomme, aucune zone de lโappareil gรฉnital externe nโest รฉpargnรฉe. Le HPV peut se localiser partout. Chez la femme, le nombre de localisation est aussi variรฉ que chez lโhomme (petites et grandes lรจvres, clitoris, zone pรฉri-urรฉtrale, pรฉrinรฉe, vagin et col utรฉrin).
Cette atteinte peut รชtre observรฉe chez le jeune enfant durant ses cinq premiรจres annรฉes de vie. La cause la plus frรฉquente est la transmission mรจre-enfant. La mรจre atteinte dโun HPV au niveau gรฉnital le transmet ร son enfant pendant lโaccouchement. Une cรฉsarienne prophylactique peut รชtre proposรฉe ร ces femmes enceintes porteuses de lรฉsions condylomateuses. Lโauto ou lโhรฉtรฉro-inoculation ร partir de HPV-2 gรฉnรฉralement responsable de verrues cutanรฉes en est une autre explication possible. La derniรจre cause, ร รฉvoquer avec grande prudence mais sans lโignorer est lโabus sexuel.
Tumeurs malignes a. Cutanรฉes
Lโรฉpidermodysplasie verruciforme est une maladie liรฉe ร un dรฉficit immunitaire congรฉnital monogรฉnique (cโest une maladie autosomale rรฉcessive), responsable dโune prolifรฉration cutanรฉe incontrรดlรฉe de lรฉsions liรฉes ร lโHPV. Cette maladie expose ร un risque รฉlevรฉ de cancer de la peau mais reste trรจs rare. Dans 80% des cas, les prolifรฉrations observรฉes sont dues ร HPV-5, -8 et -47.
ORL
Ces tumeurs peuvent รชtre localisรฉes sur de multiples sites de lโoropharynx et notamment des amygdales. On les trouve chez les deux sexes, et sont trรจs frรฉquentes. En 2009, aux Etats-Unis, parmi les cancers liรฉs ร un papillomavirus (Figure 13), les cancers de lโoropharynx รฉtaient les plus nombreux (37,3%, n=12989), devant les cancers du col utรฉrin (32,7%, n=11388). Le plus frรฉquent des cancers de la cavitรฉ buccale liรฉ ร HPV est celui de lโamygdale (environ 50%) (Hobbs et al. 2006). Les cancers de lโamygdale associรฉs ร HPV ont un meilleur pronostic comparรฉ ร ceux associรฉs ร une autre cause.
Ano-gรฉnitales
Les infections par certains HPV au niveau de lโanus peuvent aboutir ร un carcinome รฉpidermoรฏde du canal et/ou de la marge anale, comme les tumeurs de Buschke-Lowenstein (TBL). Ces tumeurs restent rares, elles font suite ร un condylome ยซ nรฉgligรฉ ยป ou rรฉsistant qui mรจne dans 30-50% des cas ร un carcinome รฉpidermoรฏde invasif. De mรชme pour la maladie de Bowen, lรฉsion prรฉcancรฉreuse qui, si elle nโest pas traitรฉe, aboutit ร la cancรฉrisation (Benabderrahmane and Abramowitz 2006).
La quasi-totalitรฉ des cancers du col de lโutรฉrus sont des carcinomes (tumeurs qui naissent au niveau des รฉpithรฉliums). Pour 85% dโentre eux, ce sont des carcinomes รฉpidermoรฏdes qui touchent lโรฉpithรฉlium malpighien de lโexocol (Figure 14). Le faible pourcentage restant (15%) sont des adรฉnocarcinomes qui se dรฉveloppent au niveau de lโendocol (lโadรฉnocarcinome est un cancer glandulaire) (Parkin D.M. and Bray F. 2006).
EPIDEMIOLOGIE
Lโinfection gรฉnitale ร HPV est une infection sexuellement transmissible (IST) trรจs frรฉquente. Cโest mรชme lโIST la plus courante dans le monde (Louie et al. 2008). La plupart des personnes sexuellement actives (80%) contracteront au cours de leur vie, principalement dans les premiรจres annรฉes de la vie sexuelle, une infection due au HPV. 40% des infections ont lieu dans les deux ans du premier rapport sexuel. La primoinfection passe toujours inaperรงue avec une durรฉe mรฉdiane de portage du virus dโenviron quinze mois. 80% des personnes infectรฉes vont รฉliminer naturellement le virus sans mรชme avoir eu notion dโรชtre infectรฉes. On parle ainsi de clairance virale (Figure 15). Ce nโest malheureusement pas lโรฉvolution de toutes les infections qui peuvent, pour certaines, devenir chroniques. On parle dโinfection persistante.
Prรฉvalence
La prรฉvalence de lโinfection ร HPV est variable selon une multitude de critรจres tels que sa localisation, lโรขge, le sexe, le lieu de vie, le statut immunitaire, lโorientation et les pratiques sexuelles de la population รฉtudiรฉe. Les chiffres peuvent varier en fonction de la technique dโidentification du virus.
Dans notre manuscrit, nous allons cibler les HPV responsables du cancer du col de lโutรฉrus chez la femme. Nous nous basons ainsi sur la dรฉtection dโADN viral au niveau cervical. Deux principaux critรจres vont entrer en jeu : lโรขge et lโorigine gรฉographique (Figure 16).
La tranche des femmes jeunes (20-25 ans) est la plus touchรฉe. On constate que la prรฉvalence diminue progressivement avec lโรขge (phase transitoire de lโinfection) pour rรฉatteindre de forts taux chez les femmes de 50-55 ans (possible lien avec la mรฉnopause).
Cette observation sโexplique probablement par des modifications graduelles de lโรฉpithรฉlium du col utรฉrin pendant toute la vie, et qui rendraient les femmes plus sensibles ร lโinfection ร certaines pรฉriodes de la vie (Sellors JW. and Sankaranarayanan R. 2003). Une mรฉta-analyse mondiale, portant sur 157879 femmes avec une cytologie cervicale normale rapportait une prรฉvalence globale de 10,4%. Cโest en Afrique et Amรฉrique du sud que les taux sont les plus รฉlevรฉs (supรฉrieurs ร 20%) (Sanjosรฉ et al. 2007).
Incidence
En France, le cancer du col de l’utรฉrus est le onziรจme cancer touchant la femme. Prรจs de 3 000 nouveaux cas sont diagnostiquรฉs chaque annรฉe dans le pays. Parmi eux, il cause 1 000 dรฉcรจs annuels. Pour schรฉmatiser, dans un groupe de 1250 femmes : 1000 vont rencontrer le virus, 100 ne vont pas rรฉussir ร lโรฉliminer, 10 auront des lรฉsions et une dรฉveloppera un cancer du col.
Les lรฉsions prรฉcancรฉreuses ont comme traduction histologique une modification des cellules de lโรฉpithรฉlium. On les nomme รฉgalement dysplasies ou nรฉoplasies cervicales intra-รฉpithรฉliales (CIN). Selon lโรฉtendue, on classe les CIN en trois grades. (Figure 17). Les lรฉsions prรฉcancรฉreuses, quelque soient leur stade, ont une probabilitรฉ non nรฉgligeable de rรฉgresser spontanรฉment.
Quand les cellules transformรฉes ont totalement envahi lโรฉpaisseur de lโรฉpithรฉlium, on parle de dysplasie sรฉvรจre (CIN-3) et/ou de cancer in situ. Une extension au-delร de la membrane basale est possible, elle signe un cancer dit invasif.
Lโhistoire dโune infection par un type oncogรจne va durer prรจs de 20 ans (temps pendant lequel les lรฉsions vont passer ร diffรฉrents types histologiques) pour aboutir dโune infection persistante au cancer invasif du col.
Le cancer invasif peut sโรฉtendre et ainsi envahir les organes voisins. Des cellules cancรฉreuses peuvent se libรฉrer de la tumeur et se dรฉlocaliser en passant par les vaisseaux lymphatiques. Ces cellules formeront alors des mรฉtastases (INCa 2011).
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Table des matiรจres
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : PAPILLOMAVIRUS HUMAIN
I. TAXONOMIE
II. MORPHOLOGIE
1) Aspect microscopique
2) Gรฉnome
3) Tropisme
III. PHYSIOPATHOLOGIE
1) Mode dโinfection
2) Site dโinfection
3) Incubation
4) Cycle cellulaire
5) Rรฉponse immunitaire
IV. MANIFESTATIONS CLINIQUES
1) Tumeurs bรฉnignes
2) Tumeurs malignes
V. EPIDEMIOLOGIE
1) Prรฉvalence
2) Incidence
3) Facteurs de risques
VI. DIAGNOSTIC
1) Diagnostic clinique
2) Diagnostic cytologique
3) Diagnostic virologique des HPV
4) Diagnostic par imagerie
VII. TRAITEMENT
1) Dysplasies, condylomes et verrues
2) Cancer du col utรฉrin
VIII. PREVENTION
1) Prรฉvention des IST
2) Frottis Cervico-utรฉrin (FCU)
3) Vaccination
CHAPITRE 2 : LA VACCINATION ANTI-HPV
I. GENERALITES SUR LA VACCINATION
1) Histoire de la vaccination
2) Principe de la vaccination
3) Composition dโun vaccin
4) But de la vaccination
II. LES VACCINS PROPHYLACTIQUES ANTI-HPV
1) Le Gardasilยฎ
2) Le Cervarixยฎ
3) Le Gardasilยฎ 9
III. LES VACCINS THERAPEUTIQUES ANTI-HPV
IV. RECOMMANDATIONS VACCINALES
1) Population cible
2) Age de la vaccination anti-HPV en France
3) Schรฉma vaccinal
4) Couverture vaccinale (CV)
V. OBSTACLES A LA VACCINATION
1) Les polรฉmiques
2) Les influences
CHAPITRE 3 : ARGUMENTAIRE A DESTINATION DU PHARMACIEN DโOFFICINE
I. POURQUOI DOIS-JE FAIRE VACCINER MON ENFANT ?
1) Prรฉvention dโune infection potentiellement dangereuse
2) Efficacitรฉ du vaccin
3) Complรฉmentaritรฉ avec le FCU
II. POURQUOI DOIS-JE FAIRE VACCINER MON ENFANT TOT, POURQUOI NE PAS LUI DONNER LE CHOIX ?
1) Efficacitรฉ
2) Sexualitรฉ
III. EST-CE QUE LE VACCIN EST SUR ?
1) Surveillance
2) Maladies auto-immunes
3) Les adjuvants
IV. QUEL VACCIN PREFERER ?
V. POURQUOI NE DOIS-JE PAS FAIRE DE RAPPEL APRES UN CYCLE COMPLET DE VACCINATION ?
VI. POURQUOI DOIS-JE FAIRE VACCINER MA FILLE ET PAS MON GARรON ?
1) Bรฉnรฉfice de lโimmunitรฉ de groupe
2) Le coรปt
VII. POURQUOI MON GYNECOLOGUE MโAS FAIT UN FROTTIS ALORS QUE JE SUIS VACCINEE ?
VIII. PEUT-ON TRAITER LโINFECTION A HPV AVEC LA VACCINATION ?
IX. LE FAIT QUE LA VACCINATION CIBLE CERTAINS TYPES DE HPV PEUT-IL FAVORISER LโEMMERGENCE DES AUTRES TYPES DE HPV ?
X. QUELS SONT LES MOYENS QUI PERMETTRAIENT DโAMELIORER LA COUVERTURE VACCINALE ?
1) La vaccination ร lโรฉcole
2) Cibler la population dite ยซ antivaccins ยป
3) Rรฉduire la douleur associรฉe ร la vaccination
4) Modification des conditionnements des vaccins
5) Amรฉliorer le suivi gynรฉcologique
6) Amรฉliorer le suivi des vaccinations
7) Vaccination ร lโofficine
CONCLUSION
ANNEXES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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