Les uropathies obstructives foetales
Les uropathies obstructives fลtales
Dรฉfinition
Lโuropathie obstructive est dรฉfinie par lโobstruction des voies urinaires, soit au niveau de lโurรจtre, soit au niveau des deux uretรจres, empรชchant lโurine de sโรฉcouler. Lorsquโelle survient chez le fลtus, lโuropathie obstructive a des consรฉquences gravissimes sur le dรฉveloppement du rein fลtal.
Les uropathies obstructives congรฉnitales chez lโhomme
Les uropathies obstructives congรฉnitales sont des malformations relativement frรฉquentes. Leur frรฉquence varie de 1/5000 ร 1/25000 naissances. La plus frรฉquente de ces lรฉsions correspond aux valves de lโurรจtre postรฉrieur chez le garรงon. Le degrรฉ de gravitรฉ de cette affection est variable ; environ un tiers des enfants meurt avant la naissance, un tiers dรฉveloppe une insuffisance rรฉnale dans lโenfance et un tiers conserve une fonction rรฉnale normale.
Bien que le diagnostic prรฉnatal par รฉchographie soit performant, le pronostic postnatal reste difficile ร รฉtablir en raison de lโabsence de marqueurs de la fonction rรฉnale. La gravitรฉ de la malformation est liรฉe au degrรฉ de lโatteinte rรฉnale associรฉe. Dans les formes sรฉvรจres, il existe une anomalie de la diffรฉrenciation des structures, appelรฉe dysplasie, et une rรฉduction du nombre de nรฉphrons, avec parfois disparition du blastรจme mรฉtanรฉphrique, tรฉmoignant dโun arrรชt de la nรฉphrogรฉnรจse (13). Les lรฉsions dysplasiques sont caractรฉrisรฉes par la prรฉsence de structures tubulaires primitives telles que lโรฉpithรฉlium cubique, entourรฉ de manchons de tissus conjonctif ou fibromusculaire, plus rarement dโรฉlรฉments cartilagineux , au sein dโun parenchyme rรฉnal ร lโarchitecture dรฉsorganisรฉe.
Chez lโhomme, les seules donnรฉes disponibles rรฉsultent de lโรฉtude des tissus rรฉnaux prรฉlevรฉs sur des fลtus dรฉcรฉdรฉs et ne concernent que les formes les plus graves de la pathologie. Les formes intermรฉdiaires viables, moins sรฉvรจres correspondant aux enfants qui dรฉvelopperont une insuffisance rรฉnale postnatale, voire une fonction rรฉnale normale, รฉchappent ร lโinvestigation. Il sโest donc avรฉrรฉ nรฉcessaire de mener les investigations sur des modรจles expรฉrimentaux.
Modรจles expรฉrimentaux dโobstruction urinaire fลtale
Le rat, le lapin et la brebis sont parmi les mammifรจres les plus communรฉment utilisรฉs pour la crรฉation de modรจle dโuropathie obstructive. Ces modรจles diffรจrent souvent par plusieurs critรจres :
1. Le type dโobstruction rรฉalisรฉe :
– obstruction urinaire unilatรฉrale (OUU) : un seul des deux uretรจres est obstruรฉ
– obstruction urinaire bilatรฉrale (OUB) : en gรฉnรฉral lโurรจtre est obstruรฉ
2. La pรฉriode au cours de laquelle lโobstruction est rรฉalisรฉe : fลtale, nรฉonatale, ou postnatale
3. la nรฉphrogรฉnรจse spรฉcifique ร chaque espรจce : la nรฉphrogรฉnรจse sโachรจve avant la naissance chez la brebis et aprรจs la naissance chez le rat et le lapin
Les rรฉsultats obtenus ร partir de ces modรจles permettent dโรฉclaircir certains mรฉcanismes morphologiques et molรฉculaires qui accompagnent lโobstruction urinaire. Ils ne permettent cependant pas de prรฉciser la nature des รฉvรจnements responsables des uropathies obstructives congรฉnitales. Chez lโanimal, la crรฉation de lโobstruction peut entraรฎner des anomalies morphologiques similaires ร celles dรฉcrites dans les uropathies obstructives congรฉnitales. Il est envisageable aussi que lโobstruction urinaire chez le fลtus humain ne soit pas responsable de toutes les anomalies observรฉes. Une anomalie gรฉnique ร lโorigine de lโobstruction et de lโanomalie de dรฉveloppement rรฉnal nโest pas ร exclure.
Consรฉquences de lโobstruction urinaire sur le dรฉveloppement du rein
Chez le lapin, Thomasson et al. (54) mettent en รฉvidence une diffรฉrence dans la rรฉponse du rein ร lโobstruction selon le stade de dรฉveloppement. Lorsque lโobstruction est congรฉnitale, le rein y rรฉpond par une altรฉration de croissance, une modification de la diffรฉrenciation tissulaire et une altรฉration des mรฉcanismes de lโautorรฉgulation rรฉnale. En effet, lโobstruction fลtale se dรฉroule dans un rein dynamique subissant des mรฉcanismes actifs tels que la croissance et la diffรฉrenciation. Cโest รฉgalement vrai pour les obstructions rรฉalisรฉes chez le rat nouveau-nรฉ, car le rein ร ce stade, chez cette espรจce, est immature (9). Lโobstruction urinaire en altรฉrant le dรฉroulement du dรฉveloppement normal du rein altรจre sa fonction (43). Mais si lโobstruction est rรฉalisรฉe chez un animal adulte, elle concerne un rein mature et affecte seulement ses fonctions de filtration et dโhomรฉostasie.
Chez les fลtus obstruรฉs, la multiplicitรฉ des modรจles expรฉrimentaux a permis la mise en รฉvidence dโune rรฉponse du rein ร lโobstruction qui se traduit par une altรฉration de la rรฉgulation de la croissance rรฉnale et par une altรฉration du processus de diffรฉrenciation, qui auront pour consรฉquence une altรฉration de la fonction rรฉnale (44).
a) Consรฉquences de lโobstruction urinaire sur la croissance rรฉnale Beck (5) le premier, en 1971, suggรจre que la rรฉgulation de la croissance du rein (poids du rein) est nettement perturbรฉe ร la suite dโune obstruction unilatรฉrale fลtale chez la brebis. Les travaux de Glick et al. (24,25) en 1983 et 1985, montrent quโaprรจs obstruction unilatรฉrale (OUU) chez le fลtus de brebis, le rein obstruรฉ ร une date prรฉcoce (avant le 75รจme jour), a un poids rรฉduit par rapport ร un rein normal, alors que le rein controlatรฉral est plus volumineux.
Paradoxalement, alors que Glick montre une diminution du poids des reins obstruรฉs, Hawtrey
(33) en 1985, montre une augmentation du poids du rein obstruรฉ aprรจs OUU tardive (aprรจs le 75รจme jour). Ces observations discordantes sont liรฉes ร lโage du fลtus au moment de lโobstruction. En effet une OUU prรฉcoce chez le fลtus de brebis, entraรฎne un retard de croissance du rein obstruรฉ, et par consรฉquent un poids plus petit quโun rein normal. Le rein controlatรฉral subit un phรฉnomรจne de croissance compensatoire qui ne semble intervenir quโau cours dโune obstruction prรฉcoce. A lโinverse, une OUU tardive, induit une accรฉlรฉration de la croissance du rein obstruรฉ, lequel sera par consรฉquence plus volumineux quโun rein normal (43,45,46).
Les mรฉcanismes impliquรฉs diffรจrent du modรจle postnatal oรน lโobstruction sโaccompagne dโune perte de masse rรฉnale, rรฉsultat des phรฉnomรจnes de nรฉcrose cellulaire et dโapoptose (46).
b) Consรฉquences de lโobstruction urinaire sur la diffรฉrenciation rรฉnale Dรจs 1971, Beck (5) observe une dรฉsorganisation de la structure nรฉphronique et une dรฉformation de lโarchitecture rรฉnale. Fetterman et al. en 1974 (19), observent une dilatation kystique des tubes collecteurs et des tubules dans un modรจle chez le lapin. La dysplasie semble รชtre la consรฉquence directe de lโobstruction. Pour Beck (5), Glick (25), Steinhart (52),
Gonzales (28) et Peters, lโobstruction rรฉnale altรจre le dรฉveloppement rรฉnal et a le potentiel de produire une dysplasie. Elle est la consรฉquence dโune aberration de la rรฉgulation normale de la diffรฉrenciation tissulaire. Deux phรฉnotypes sont observรฉs : un phรฉnotype sรฉvรจre avec une architecture rรฉnale dรฉformรฉe, un tissu interstitiel excessif, la persistance de cellules mรฉsenchymateuses primitives, des glomรฉrules anormaux et des kystes, et un phรฉnotype moins sรฉvรจre avec une simple fibrose interstitielle et une dilatation kystique.
c) Consรฉquences de lโobstruction urinaire sur la fonction rรฉnale Lโuropathie obstructive, par lโhyperpression quโelle engendre, entraรฎne des modifications du flux sanguin rรฉnal, de la filtration glomรฉrulaire et de la fonction tubulaire (41). La filtration glomรฉrulaire diminue progressivement aprรจs le dรฉbut de lโobstruction. La pression intra-tubulaire รฉlevรฉe contribue en grande partie ร son dรฉclin. Dans les OUU et dans les OUB, la diminution de la filtration glomรฉrulaire est due ร une rรฉduction de la capacitรฉ individuelle de chaque nรฉphron ร filtrer, et aussi ร une diminution du nombre de nรฉphrons filtrants. La fonction tubulaire est aussi affectรฉe aprรจs lโobstruction. La fraction excrรฉtรฉe de sodium (Fe Na) augmente dans lโurine des fลtus obstruรฉs, signe dโune diminution de la capacitรฉ de rรฉabsorption tubulaire (41).
Rรฉversibilitรฉ des lรฉsions rรฉnales aprรจs dรฉrivation antรฉnatale
Bilan des รฉtudes rรฉalisรฉes chez le fลtus humain
Les rรฉsultats des sรฉries publiรฉes au cours des derniรจres annรฉes (17,40) n’engagent pas ร poursuivre les techniques de dรฉrivations comme la chirurgie fลtale ร utรฉrus ouvert : la mortalitรฉ reste trรจs รฉlevรฉe (55%), et parmi les survivants, environ la moitiรฉ (40%) prรฉsentent une insuffisance rรฉnale sรฉvรจre. L’interprรฉtation de ces donnรฉes doit cependant rester nuancรฉe (11) ; en effet :
– dans la majoritรฉ des sรฉries, seuls les fลtus prรฉsentant les uropathies les plus sรฉvรจres sont opรฉrรฉs, ce qui introduit un biais majeur dans l’analyse ; il est possible que les lรฉsions constituรฉes chez ces fลtus aient atteint un stade dรฉjร irrรฉversible au moment de la dรฉrivation.
– l’รขge gestationnel auquel l’intervention a รฉtรฉ rรฉalisรฉe est indiquรฉ de faรงon inconstante; l’efficacitรฉ des dรฉrivations rรฉalisรฉes aprรจs la fin de la nรฉphrogรฉnรจse est incertaine et leurs rรฉsultats ne peuvent รชtre pris en considรฉration au mรชme titre que ceux des interventions plus prรฉcoces.
– en l’absence de marqueur de la fonction rรฉnale fลtale et de suivi prรฉcis de la fonction rรฉnale postnatale, il est impossible de mesurer le bรฉnรฉfice รฉventuel de l’intervention sur la fonction rรฉnale.
Deux รฉtudes plus rรฉcentes (12,18) utilisent une approche un peu diffรฉrente et comparent leurs rรฉsultats au pronostic initial, รฉtabli ร partir de l’analyse de diffรฉrents paramรจtres biochimiques de l’urine fลtale. Les rรฉsultats de ces รฉtudes confirment l’inefficacitรฉ de la dรฉrivation des formes initialement sรฉvรจres (12,20), mais suggรจrent que certaines formes, considรฉrรฉes comme moins sรฉvรจres sur la base des rรฉsultats de l’urine fลtale, pourraient bรฉnรฉficier de la dรฉrivation
(11) : dans ce groupe, tous les patients opรฉrรฉs ont une fonction rรฉnale postnatale normale alors que deux des cinq fลtus non opรฉrรฉs dรฉveloppent une insuffisance rรฉnale, bien que le liquide amniotique รฉtait normal lors de l’รฉvaluation initiale (12). Malheureusement ces rรฉsultats n’intรฉressent qu’un trรจs petit nombre de cas et sont insuffisants pour permettre de proposer de nouvelles indications de ces interventions. La rรฉponse dรฉfinitive ne pourrait รชtre apportรฉe que par une รฉtude randomisรฉe prospective, oรน l’intervention serait proposรฉe prรฉcocement dans les formes ร bon pronostic initial. Sur le plan รฉthique, la rรฉalisation d’une telle รฉtude est totalement impossible ร envisager dans le contexte actuel, รฉtant donnรฉ l’insuffisance des arguments disponibles favorables ร l’intervention par rapport au risque des complications qu’elle est susceptible d’entraรฎner. Seule la dรฉmonstration expรฉrimentale formelle de la rรฉversibilitรฉ des lรฉsions permettrait d’envisager ce type d’รฉtude.
Donnรฉes expรฉrimentales
Bien que le dรฉterminisme des lรฉsions dysplasiques des uropathies congรฉnitales reste discutรฉ, de trรจs nombreuses donnรฉes expรฉrimentales (44) indiquent que l’hyperpression urinaire, secondaire ร l’obstruction, est un รฉlรฉment fondamental qui participe ร la constitution des lรฉsions rรฉnales ; de mรชme les troubles vรฉsicaux observรฉs semblent liรฉs aux sรฉquelles vรฉsicales de l’obstacle urรฉtral pendant la vie fลtale (46). La rรฉversibilitรฉ des lรฉsions observรฉes est peu documentรฉe, mais certains rรฉsultats permettent de l’envisager. Dans une รฉtude pionniรจre, Glick met en รฉvidence chez le fลtus de brebis une diminution des lรฉsions morphologiques rรฉnales secondaires ร l’obstruction aprรจs levรฉe de l’obstacle, ร condition qu’elle soit rรฉalisรฉe avant la fin de la nรฉphrogรฉnรจse (24) ; malheureusement il s’agit d’une รฉtude essentiellement morphologique, qui ne permet pas prรฉjuger de la prรฉservation ou de l’amรฉlioration du capital nรฉphronique. Chez les fลtus de lapin (39), la rรฉduction nรฉphronique induite dans le rein homolatรฉral par la ligature de l’uretรจre est corrigรฉe par la levรฉe de l’obstacle, mais le nombre trรจs restreint de fลtus traitรฉs limite la portรฉe de cette รฉtude qui suggรจre mais ne permet pas d’affirmer la rรฉversibilitรฉ de ces lรฉsions. Plus rรฉcemment, les effets de la levรฉe de l’obstacle ont รฉtรฉ รฉtudiรฉs chez le rat soumis ร une ligature unilatรฉrale de l’uretรจre pendant la pรฉriode nรฉonatale (9). Alors que les lรฉsions rรฉnales tubulaires et interstitielles apparaissent partiellement rรฉversibles, le nombre de glomรฉrules, rรฉduit de 60% aprรจs cinq jours de ligature n’est pas normalisรฉ et reste diminuรฉ de 40% un mois aprรจs la levรฉe de l’obstacle. Les contradictions apparentes de ces deux derniรจres รฉtudes pourraient รชtre liรฉes
ร la diffรฉrence de la date de la levรฉe de l’obstacle dans chacun des modรจles utilisรฉs. Chez le lapin, la levรฉe d’obstacle est rรฉalisรฉe bien avant l’achรจvement de la nรฉphrogรฉnรจse, ร une pรฉriode oรน le potentiel inductif n’est pas รฉpuisรฉ ; chez le rat elle est tardive, quelques jours seulement avant la fin de la nรฉphrogรฉnรจse dans cette espรจce. Le tableau 1 rรฉsume les diffรฉrents travaux expรฉrimentaux dโobstructions urinaires fลtales rรฉalisรฉs chez l’animal.
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Table des matiรจres
I. Introduction
II. Rappel de la situation
A. Le dรฉveloppement rรฉnal normal
1. Dรฉveloppement du rein et nรฉphrogรฉnรจse
2. Organogenรจse rรฉnale : phรฉnomรจnes dโinductions
3. Apoptose au cours du dรฉveloppement rรฉnal
B. Les uropathies obstructives foetales
1. Dรฉfinition
2. Les uropathies obstructives congรฉnitales chez lโhomme
3. Modรจles expรฉrimentaux dโobstruction urinaire foetale
4. Consรฉquences de lโobstruction urinaire sur le dรฉveloppement du rein
5. Rรฉversibilitรฉ des lรฉsions rรฉnales aprรจs dรฉrivation antรฉnatale
III. Objectifs de lโรฉtude et Rรฉsultats attendus
IV. Matรฉriels et mรฉthodes
A. Choix du modรจle animal
B. Groupes dโanimaux
C. Protocole opรฉratoire
1. Anesthรฉsie, soins prรฉ et post-opรฉratoires
2. Techniques chirurgicales
3. Etude fonctionnelle des consรฉquences de lโobstruction des voies urinaires chez le foetus et de lโimpact de la dรฉrivation in utero
4. Prรฉlรจvement
D. Etude morphologique
E. Mรฉthode statistique utilisรฉe
V. Rรฉsultats de lโรฉtude
A. Suivi du taux de mortalitรฉ des foetus
B. Difficultรฉs chirurgicales
1. Complications maternelles
2. Complications foetales liรฉes ร la stรฉnose
3. Problรจmes liรฉs ร la pose du cathรฉter vรฉsico-amniotique
C. Effets sur la croissance foetale
D. Etude morphologique des reins
1. Poids des reins
2. Aspect macroscopique des reins
3. Aspect microscopique des reins
E. Etude fonctionnelle
1. Conditions de lโรฉtude : monitoring maternel et foetal
2. Rรฉsultats : paramรจtres de la fonction rรฉnale foetale
VI. Discussion
A. Pertinence du modรจle
B. Taux de mortalitรฉ
C. Difficultรฉs chirurgicales
D. Effets sur la croissance foetale
E. Effets sur le poids des reins
F. Etude morphologique
G. Etude fonctionnelle
1. Etude des paramรจtres de la fonction rรฉnale
2. Etude de lโexcrรฉtion sodรฉe
VII. Conclusion
Bibliographie
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