Soutenance mémoire
Les tumeurs cérébrales primitives
Epidémiologie
En 2018, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a recensé 308 102 nouveaux cas de cancers du SNC à travers le monde dont 67 114 en Europe. Avec une incidence de 21,8%, l’Europe apparaît comme le 2e continent (après l’Asie : 54,2%) avec une population développant des cancers du SNC (rapport de l’observatoire mondial du cancer publié en 2020). Cependant, ces cancers représentent environ 3% des cas de cancer à travers le monde et sont considérés comme des tumeurs rares (Miranda-Filho et al., 2017).
L’incidence en Europe de l’Ouest pour 100 000 personnes est de 6,8 pour les hommes et de 4,9 pour les femmes alors qu’à l’échelle mondiale l’incidence est respectivement de 3,9 pour les hommes et 3,0 pour les femmes. La prévalence des cancers du cerveau en Europe est de 23,6% sur une période de 5 ans (données de l’observatoire mondial du cancer, 2020). Le rapport de l’INCa (Institut National du Cancer) publié en juillet 2019 donne une idée plus précise de la situation en France. Les autorités de santé estiment à 5 886 le nombre de nouveaux cas de tumeurs malignes du SNC en France en 2018 dont 56% sont attribuables à la population masculine. En 2018, les âges médians lors du diagnostic et du décès sont respectivement de 63 et 66 ans chez l’homme et de 67 et 68 ans chez la femme. De plus, les taux d’incidence et de mortalité observés en fonction de la classe d’âge augmentent de façon marquée à partir de l’âge de 40 ans, et ce, quel que soit le sexe, avant d’atteindre une valeur maximale entre 80 et 84 ans .
En effet, si les tumeurs cérébrales touchent toutes les tranches d’âge, ellessont la 2ème cause de cancer chez l’enfant après la leucémie lymphoblastique aiguë et représentent 20% des cancers pédiatriques (Ajithkumar et al., 2017; Rodgers et al., 2013). Les tumeurs du SNC sont relativement rares chez l’adulte. Il s’agit cependant de la 2ème cause de mortalité par cancer chez les hommes et la 5ème cause chez les femmes dans une population âgée de 20 à 39 ans (Gittleman et al., 2015). Ces données corroborent une étude publiée en 1991 sur les taux d’incidence et de mortalité en fonction de l’âge et du type de cancer du SNC dans plusieurs grands pays industrialisés de 1968 à 1987 (Davis et al., 1991). Bien que le débat semble encore ouvert, plusieurs équipes s’accordent à dire que l’amélioration du diagnostic avec l’introduction de la tomodensitométrie (scanner) et de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les années 1980 serait principalement à l’origine de l’augmentation du nombre de cas observée dans les pays de l’Ouest au cours de ces dernières décennies (Miranda-Filho et al., 2017).
Etiologie
Les facteurs étiologiques des cancers du SNC ne sont pas clairement établis. Plusieurs études épidémiologiques ont exploré de nombreux facteurs pouvant être à l’origine de ces tumeurs et concluent que seuls les facteurs de risque génétiques et l’exposition aux rayonnements ionisants (RI) sont associés au risque de développer une tumeur cérébrale aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant (Miranda-Filho et al., 2017; Ostrom et al., 2019). Les RI à doses modérées ou élevées apparaissent comme le facteur de risque environnemental le plus important et à ce titre le plus étudié. Ainsi, celui-ci a été observé aussi bien dans des études menées sur les survivants des bombes atomiques, des cohortes d’irradiation thérapeutique ou encore dans des études d’expositions professionnelles et environnementales (Ostrom et al., 2019). L’irradiation thérapeutique constitue le seul facteur de risque environnemental associé sans équivoque à un risque accru de tumeurs cérébrales (Ohgaki & Kleihues, 2005). Dans une revue publiée en 2012, 8 cohortes ont été inclues dans l’analyse de l’effet de l’exposition aux RI comme facteur de risque de tumeurs du cerveau. L’âge moyen lors de l’exposition variait de 8 mois à 26 ans et la dose moyenne reçue de 0,07 à 10 Gy. Les auteurs ont relevé des risques élevés de tumeurs cérébrales systématiquement associés à l’exposition aux RI (Braganza et al., 2012). Certaines études ont également montré que l’application de la radiothérapie (RT) pour le traitement des cancers infantiles, en particulier pour le traitement d’une leucémie lymphoblastique aiguë, était associée au développement de tumeurs cérébrales plus tardivement au cours de la vie de l’individu (Davis et al., 2011; Ostrom et al., 2019). Les enfants sont beaucoup plus sensibles aux effets cancérigènes des RI que les adultes du fait de leur plus grande espérance de vie qui augmente le risque de cancer secondaire radio-induit. En revanche, il existe un nombre plus restreint d’études ayant évalué le risque de cancer après une irradiation diagnostique (radiographie, scanner) chez les enfants. Bien que la dose de RI soit faible lors d’une seule procédure, les patients pédiatriques reçoivent généralement des examens radiographiques de façon répétée au fil du temps afin d’évaluer la progression de la maladie, ce qui peut être à l’origine d’un cumul relativement élevé de doses (Kleinerman, 2006). Dans ce contexte, des études épidémiologiques ont indiqué une augmentation de l’incidence des tumeurs cérébrales chez les enfants, de façon dose-dépendante avec le nombre d’examens en tomodensitométrie au niveau de la tête. De ce fait, les risques de cancer liés aux RI sont plus importants chez les individus qui y sont exposés très jeunes, et ces risques semblent persister tout au long de la vie (Kleinerman, 2006). L’impact des rayonnements non-ionisants a également été évalué pour des raisons de santé publique, notamment les champs électromagnétiques de basse fréquence émis par les téléphones portables. En effet, lorsque ceux-ci sont utilisés à proximité de la tête, le cerveau est l’organe qui va absorber la plus grande partie des radiations émises. En 2011, le centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a classé les champs de radiofréquence comme « cancérigène possible » sur la base de résultats épidémiologiques préliminaires montrant un risque accru de gliomes et de schwannomes vestibulaires chez les personnes utilisant abondamment leur téléphone portable ou un téléphone sans fil (Cardis, 2010). Depuis 2011, au moins 16 études ont exploré l’incidence des tumeurs cérébrales suite à une utilisation croissante du téléphone portable et la majorité d’entre elles n’ont pas trouvé de changement dans l’incidence des tumeurs cérébrales (Baan et al., 2011). Néanmoins, une étude israélienne et une étude britannique ont révélé une diminution de l’incidence des gliomes de bas grades accompagnée d’une augmentation de l’incidence des gliomes de hauts grades (glioblastomes) (Barchana et al., 2012; Philips et al., 2018). Les données épidémiologiques publiées depuis la revue du CIRC en 2011 ne soutiennent donc pas l’hypothèse d’un lien entre l’utilisation du téléphone portable et le risque de tumeurs cérébrales (CIRC/IARC monograph, 2002). Si une association existe entre les rayonnements non-ionisants et l’incidence des tumeurs cérébrales, la période de latence pour ce type d’exposition est inconnue(Baan et al., 2011; Ostrom et al., 2019).
Les études sur les facteurs de risque génétiques ont permis d’identifier 32 variants associés à un risque accru de développement de ces tumeurs chez l’adulte : 25 dans le gliome, 2 dans le méningiome, 3 dans l’adénome hypophysaire et 2 dans le lymphome primaire du SNC (Ostrom et al., 2019). D’autres facteurs ont été étudiés pour mieux comprendre l’étiologie des tumeurs du SNC tels que les virus, l’utilisation de contraceptifs hormonaux, l’hormonothérapie substitutive, les statines, le niveau de vitamine D, l’alcool, la taille, l’indice de masse corporelle et les expositions professionnelles mais, à l’heure actuelle, aucune conclusion définitive ne peut être faite sur ces facteurs (Miranda-Filho et al., 2017).
Les différents types de tumeurs cérébrales primitives
Une tumeur cérébrale peut provoquer des symptômes très variables qui vont dépendre notamment du volume de la tumeur, sa vitesse de croissance et surtout de son emplacement. L’apparition des symptômes peut être soudaine ou très progressive dépendamment de la rapidité à laquelle se développe la tumeur. Les symptômes possibles vont de céphalées inhabituelles et persistantes (dues à l’augmentation de la pression intracrânienne), à des crises d’épilepsie voire à des troubles fonctionnels, en lien avec la localisation de la tumeur, comme des troubles de la vision, des modifications de la personnalité, des difficultés à coordonner ses mouvements ou à trouver ses mots. Le diagnostic est ensuite établi par imagerie scanner et/ou par IRM pour préciser la localisation et la taille de la tumeur. De plus, ces examens d’imagerie permettent d’identifier rapidement les principales caractéristiques de la tumeur (aspect circonscrit ou invasif, caractère angiogénique…) permettant d’établir des hypothèses de diagnostic sur le type de tumeur cérébrale. L’un des aspects les plus importants du diagnostic initial des tumeurs cérébrales primitives est le prélèvement d’échantillons représentatifs de la tumeur, appelés biopsies, afin de pouvoir établir un diagnostic histologique de la tumeur qui déterminera le pronostic des patients et le(s) traitement(s) à leur proposer (Fuentes et al., 2018; Herholz et al., 2012).
Classification
Bien que les tumeurs cérébrales primitives soient moins fréquentes que les tumeurs périphériques (cancers du sein, de la prostate, colorectal…), elles constituent un groupe très hétérogène et sont pour certaines hautement agressives. Il existe plus de 200 types de tumeurs primitives du cerveau dont la dénomination repose essentiellement sur 3 critères : (1) la localisation, (2) le type cellulaire atteint et (3) le degré d’agressivité. La localisation de la tumeur va influencer le choix du traitement ainsi que les effets secondaires. En effet, selon la région cérébrale où se situe la tumeur, le patient n’aura pas accès aux mêmes traitements et présentera des atteintes fonctionnelles et cognitives très différentes. Pour harmoniser le diagnostic, améliorer la prise en charge des patients et déterminer de façon plus fiable le pronostic et la réponse aux traitements, il est donc apparu nécessaire de les classer. En 2007, la classification de l’OMS des tumeurs du SNC était essentiellement basée sur un concept histologique qui définissait le degré de ressemblance entre les cellules tumorales et le tissu cérébral sain ainsi que son degré supposé de différenciation (Brouland & Hottinger, 2017; Louis et al., 2016). Les avancées majeures des deux dernières décennies dans le domaine de la génétique des tumeurs ont soulevé la question de la prise en charge de ces nouvelles données dans la classification des tumeurs. Certaines de ces altérations génétiques étaient connues dans la classification des tumeurs du SNC de 2007 mais, à l’époque, il n’était pas envisageable que les modifications génétiques puissent être utilisées pour définir des entités tumorales spécifiques. Ces mutations génétiques étaient alors perçues comme des données pronostiques ou prédictives des différents types de tumeurs cérébrales primitives établies par l’histologie conventionnelle (Louis et al., 2016). La classification de l’OMS de 2007 présente les tumeurs par type histologique et comportement biologique. Cependant, une proportion importante de tumeurs du SNC inscrites dans les registres du cancer n’est pas qualifiée selon cette classification et une faible proportion est notée de manière discordante (Lym et al., 2015).
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Table des matières
INTRODUCTION
I – LE CANCER DU CERVEAU
I-1 Les tumeurs cérébrales primitives
I-1.1 Epidémiologie
I-1.2 Etiologie
I-1.3 Les différents types de tumeurs cérébrales primitives
I-1.3.1 Classification
I-1.3.2 Le glioblastome
I-1.4 Prise en charge thérapeutique
I-1.4.1 Chirurgie
I-1.4.2 Radiothérapie
I-1.4.3 Chimiothérapie
I-1.4.4 Nouvelles thérapies
I-2 Les métastases cérébrales
I-2.1 Données épidémiologiques
I-2.2 Diagnostic
I-2.3 Pronostic
I-2.4 Prise en charge thérapeutique
I-2.4.1 Chirurgie
I-2.4.2 Radiothérapie
I-2.4.3 Chimiothérapie et Thérapies ciblées
II – LA RADIOTHERAPIE
II-1 Les rayonnements ionisants
II-1.1 Généralités
II-1.2 Origine des rayons X et ses interactions avec la matière
II-2 Effets biologiques radio-induits
II-2.1 Les effets ciblés
II-2.2 Les effets non-ciblés
II-2.2.1 L’effet bystander
II-2.2.2 L’effet abscopal
II-2.2.3 L’effet inter-individu
II-3 Radiothérapie des tumeurs cérébrales
II-3-1 Principales modalités de radiothérapie
II-3.2 Planification des traitements de radiothérapie externe
II-3.3 Les différentes techniques de radiothérapie externe
II-3.4 Radiothérapie des tumeurs cérébrales primitives
II-3.5 Radiothérapie des métastases cérébrales
III – EFFETS DE LA RADIOTHERAPIE SUR LE TISSU CEREBRAL SAIN
III – 1 Effets secondaires de la radiothérapie cérébrale
III-1.1 Fatigue/asthénie
III-1.2 Déficits cognitifs
III-2 Etudes précliniques de la neurotoxicité radio-induite
III-2.1 Modèles animaux
III-2.2 Déficits comportementaux observés dans les modèles animaux
III-2.3.1 Etude des fonctions cognitives
III-2.3.2 Etude de la fonction motrice
III-2.3.3 Evaluation de l’anxiété/dépression
III-2.3.4 Evaluation de la fatigue
III-2.3 Physiopathologie de la radiotoxicité cérébrale
III-2.3.1 Cellules endothéliales et perméabilité de la BHE
III-2.3.2 Cellules souches neurales et neurogenèse
III-2.3.3 Neurones
III-2.3.4 Oligodendrocytes et substance blanche
III-2.3.5 Neuroinflammation
III-3 Biomarqueurs de la radiotoxicité cérébrale
III-3.1 Biomarqueurs d’imagerie
III-3.1.1 Imagerie par résonance magnétique (IRM)
III-3.1.2 Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM)
III-3.1.3 Tomographie par Emission de Positons (TEP)
III-3.2 Biomarqueurs sanguins
IV – STRATEGIES THERAPEUTIQUES POUR REDUIRE LES ATTEINTES CEREBRALES RADIO-INDUITES
IV-1 Les nouvelles modalités de RT
IV-1.1 IMRT, SRS et SRT
IV-1.2 Protonthérapie
IV-1.4 Irradiation FLASH
IV-2 Thérapies médicamenteuses
IV-3 Thérapies non-médicamenteuses
IV-3.1 Remédiation cognitive
IV-3.2 Activité physique
IV-3.2.1 Effet de l’activité physique sur le cerveau
IV-3.2.2 Prévention
IV-3.2.3 Rééducation
OBJECTIFS
MATÉRIELS ET MÉTHODES
CONCLUSION
