Les troubles digestifs graves induits par les antipsychotiques

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La régulation de la motricité par le système nerveux

Le tube digestif est innervé par le système nerveux autonome, les systèmes nerveux sympathiques et parasympathiques font relais au niveau de neurones dans la paroi du tube digestif ce qui permet la régulation de la motricité digestive d’une part et des phénomènes de sécrétions d’autre part. La figure 3 schématise le reflexe péristaltique. Le point de départ est la stimulation d’un mécanorécepteur de la paroi par le passage d’un bol alimentaire. Les neurones sensoriels font synapse avec les interneurones qui vont assurer en aval la contraction de la couche longitudinale et le relâchement de la couche circulaire avec comme conséquence un raccourcissement du segment digestif et une diminution de pression et en amont une contraction de la couche circulaire avec un relâchement de la couche longitudinale qui entraine un rétrécissement de la lumière digestive et une augmentation de la pression.
Il se forme ainsi un segment d’amont propulsif et un segment d’aval réceptif. Ce phénomène permet la progression du bol alimentaire.
Le système nerveux extrinsèque module l’activité du système nerveux entérique. L’innervation extrinsèque est double avec le système nerveux Parasympathique (PS) et sympathique (S).
– Le système nerveux sympathique : la plupart des fibres post ganglionnaires proviennent des ganglions cœliaques et mésentériques. Ces fibres inhibent le système nerveux entérique, entrainant une diminution des contractions et du tonus. Elles sont aussi impliquées dans des réflexes d’inhibition à point de départ digestif (iléus paralytique). Le Sympathique a une action contraire au niveau des sphincters, ils entrainent leur contraction, il est aussi responsable de l’innervation sensitive du système digestif.
– Le système nerveux parasympathique : l’innervation est faite principalement par le nerf vague et pelvien entrainant une augmentation de la motricité et des secrétions.

La constipation et les troubles digestifs graves en psychiatrie.

Une problématique peu reconnue pourtant grave.

La schizophrénie est une pathologie chronique fréquente et fait partie des troubles psychiatriques associés au plus haut risque de décès prématurés (9). De nombreuses études internationales ont montré une surmortalité deux à trois fois plus importante chez le schizophrène par rapport à la population générale (10). Une revue de la littérature insiste sur la surmortalité précoce d’origine somatique chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport à la population générale (odds ratio de 2,1 chez les femmes et 1,9 chez les hommes) (11). Cette augmentation est attribuable d’une part, à une augmentation du taux de suicide et la survenue d’accidents mais aussi au risque majeur de développer des comorbidités somatiques graves. Si les troubles cardiovasculaires, métaboliques et neurologiques induits par les neuroleptiques sont bien identifiés, les troubles digestifs graves sont eux souvent sous-estimés et banalisés. Pourtant il est estimé qu’environ 40% des patients schizophrènes souffriraient de constipation pouvant être à l’origine de complications somatiques urgentes avec mise en jeu du pronostic vital (12). En effet 38 cas de colites ischémiques ont été recensés dans une étude française de pharmacovigilance dont 14 décès. Dans une étude rétrospective réalisée à partir d’un registre danois des maladies psychiatriques, 123 cas d’iléus ont été diagnostiqués chez 26 760 patients schizophrènes. La littérature fait également état de nombreux « cases report » concernant les cas d’iléus paralytiques ou d’occlusion pouvant évoluer de manière fatale (4)(5)(6).

Profil multifactoriel des causes de troubles digestifs graves en psychiatrie

La survenue de ces cas chez le patient psychiatrique est souvent multifactorielle (Figure 4). L’un des facteurs est la maladie psychiatrique en elle-même. En effet cette pathologie induit une sédentarité, surtout chez les patients institutionnalisés et un désintérêt pouvant être à l’origine d’une déshydratation et d’une alimentation pauvre  en fibres. Une difficulté de communication mais aussi une diminution de la sensibilité à la douleur sont également des facteurs de troubles digestifs graves en psychiatrie (13). Dans une étude récente destinée à étudier l’association entre le diagnostic psychiatrique et la constipation chez les patients hospitalisés en psychiatrie, la schizophrénie a été un des diagnostics le plus associé à la constipation, notamment chez la personne âgée de plus de 60 ans (14). Ces facteurs associés à la banalisation de la constipation et à la sous-estimation de ces effets indésirables par rapport aux autres effets des neuroleptiques (agranulocytose, troubles métaboliques, troubles cardiaques…) contribuent au développement de complications digestives graves notamment du fait d’une difficulté de dépistage par l’équipe médicale. Une étude japonaise sur les patients atteints de pathologies psychiatriques hospitalisés illustre ce propos : sur les 503 patients schizophrènes de l’étude, 184 sont diagnostiqués constipés, 103 sont conscients qu’ils le sont et seulement 34 l’ont rapporté à leurs médecins (15). Ces faits sont d’autant plus importants que la survenue des troubles digestifs graves est fréquemment rencontrée dans un contexte d’aggravation brutale de symptômes peu spécifiques ne présageant pas nécessairement d’une évolution grave. Le traitement médicamenteux est également un facteur favorisant l’apparition de troubles digestifs graves. En effet selon les recommandations de la société française d’hépato-gastro-entérologie, une cause médicamenteuse ou toxique doit systématiquement être recherchée lorsqu’un patient se plaint de constipation (3). Les neuroleptiques dont les propriétés pharmacologiques contribuent à la survenue de TDG prennent une place importante dans la survenue de ces troubles. L’activité anticholinergique, antisérotoninergique et antihistaminique des neuroleptiques pourrait expliquer l’origine de la constipation et de ses complications. L’utilisation de ces médicaments est associée à une problématique de polypharmacie, notamment de neuroleptiques, chez le patient atteint de pathologie psychiatrique.

Les troubles digestifs graves induits par les antipsychotiques

Les neuroleptiques :

Les neuroleptiques désignent une classe de médicaments actifs dans le traitement des psychoses, bien qu’ils ne guérissent pas le malade, ils atténuent considérablement les symptômes cliniques de la maladie et améliorent donc le quotidien des patients traités. Cette classe médicamenteuse comporte plus d’une trentaine de molécules différentes ; liées cependant par un mécanisme d’action majoritaire : l’antagonisme dopaminergique central.
Les neuroleptiques sont classés en deux grandes classes : les neuroleptiques classiques, de première génération dit neuroleptiques typiques et les neuroleptiques de seconde génération dit neuroleptiques atypiques.
Plusieurs familles chimiques constituent la classe des neuroleptiques de première génération (16)
– Phénothiazines.
– Butyrophénones.
– Tioxanthènes.
– Benzamides.
– Diphénylpipérines.
– Oxazepines.
En plus du blocage des récepteurs D2 au niveau de l’ensemble des voies dopaminergiques, les neuroleptiques classiques possèdent d’autres propriétés pharmacologiques. Ils sont capables notamment de bloquer les récepteurs cholinergiques muscariniques, les récepteurs histaminiques H1, les récepteurs α1 adrénergiques et les récepteurs sérotoninergiques. La multitude des liaisons possibles entre les récepteurs et les neuroleptiques est illustrée par Stahl (17).
Ces propriétés seront responsables de nombreux effets indésirables comme notamment la vision trouble, la somnolence, la constipation, la prise de poids, le syndrome extrapyramidal et l’hypotension orthostatique.
Les neuroleptiques atypiques sont représentés par :
– clozapine.
– rispéridone.
– olanzapine.
– quetiapine.
– aripiprazole.
– palipéridone.
D’un point de vu clinique, les neuroleptiques atypiques sont définis par une action antipsychotique équivalente sur les symptômes positifs mais générant moins de symptômes extrapyramidaux. D’un point de vu pharmacologique, les neuroleptiques atypiques sont définis comme étant des antagonistes sérotonine-dopamine, ce qui signifie qu’ils possèdent simultanément un antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A associé à un antagonisme D2 sauf l’aripiprazole qui est la seule molécule agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques.
D’autres actions pharmacologiques peuvent être associées, elles dépendent de l’affinité avec les différents récepteurs cérébraux (tableau 1).

Prévalence de la prescription des neuroleptiques en France et dans le monde

L’augmentation de la fréquence des prescriptions d’antipsychotiques dans la population générale est quasi constante dans les différentes études.
Aux USA la prescription de neuroleptiques est passée de 3,3% entre 1993 et 1998 à 6,2% entre 2005 et 2009 (19). Selon une étude française la proportion de personnes traitées par des neuroleptiques a augmenté de 7,5% de 2006 à 2009 (20).
Ainsi en 2013, la fréquence d’utilisation des antipsychotiques était estimée à 20,5 ‰, soit 1,2 millions d’utilisateurs (21).
Cette augmentation est due en partie à l’arrivée sur le marché de nouvelles molécules induisant moins d’EI, mais aussi par l’élargissement des indications notamment chez la personne âgée (22). Avec le vieillissement de la population, cette tendance s’accentue.

Hypothèse iatrogène des troubles digestifs graves impliquant les neuroleptiques

Les neuroleptiques possèdent une grande hétérogénéité d’affinité sur les récepteurs ce qui leur confèrent un profil pharmacologique différent entrainant ainsi des effets indésirables variés. L’hypomotilité intestinale iatrogène est en grande partie due à l’activité anticholinergique des neuroleptiques, mais en plus de cette activité d’autres mécanismes (surtout s’ils sont associés dans une même molécule) peuvent être impliqués dans la survenue de TDG.

Implication du profil réceptologique des neuroleptiques.

Implication de l’activité anticholinergique :

L’acétylcholine est un neurotransmetteur pouvant se fixer sur des récepteurs nicotiniques et plus majoritairement les récepteurs muscariniques.
Les récepteurs muscariniques sont divisés en cinq classes (de M1 à M5). Ce sont les récepteurs M1, M3 (récepteur le plus représenté dans la paroi intestinale) et M5 dit excitateurs, qui en activant une phospholipase C induiront la contraction musculaire. Les récepteurs M2 et M4 sont dits inhibiteurs de par leur action sur la protéine G. L’acétylcholine est donc le neurotransmetteur excitateur de l’intestin sur les muscles lisses et stimule les cellules Cajals, cellules qui sont à l’origine de l’automatisme des fibres lisses du tube digestif.
Tous les neuroleptiques, comme l’illustre le tableau 2, disposent d’une activité anticholinergique, plus ou moins marquée en fonction de la molécule, pouvant être à l’origine d’un syndrome atropinique.
Le tableau clinique du syndrome atropinique associe mydriase, vision trouble, bouche sèche, nausées, difficulté à uriner, tachycardie et constipation. Au niveau du système digestif, cet effet est responsable d’une diminution des sécrétions digestives et d’une diminution du péristaltisme pouvant évoluer vers une distension colique due à une stase sectorale (24) (25). L’association de plusieurs médicaments à propriétés atropiniques entraine une addition d’effets atropiniques, on parle alors de charge atropinique. Ce concept est basé sur :
– La puissance de l’effet atropinique qui varie entre les différentes molécules ayant une activité antimuscarinique.
– L’association de plusieurs molécules ayant des effets atropiniques ce qui entraine une addition de ces effets.
Il existe plusieurs échelles d’évaluation de la charge atropinique (26). L’échelle des médicaments anticholinergique (ADS) (Annexe 1) (27) semble la plus exhaustive.

Implication de l’activité antisérotoninergique :

La pharmacologie de la sérotonine (5-HT) au niveau du tractus gastro intestinal a été au centre de nombreuses recherches pendant plusieurs années depuis que Vialli et Erpamer ont montré que l’intestin était une importante source de sérotonine. Celle-ci semble être impliquée dans la physiopathologie de survenue de certains troubles digestifs graves (28).
Dans le tube digestif, les cellules entérochromaffines agissent comme des transmetteurs sensoriels répondant à la pression mécanique en secrétant de la 5-HT directement dans la paroi intestinale et initient ainsi le péristaltisme et les secrétions reflexes (29). La 5-HT libérée affecte les neurones entériques et les cellules effectrices (muscles lisses et entérocytes) grâce à la présence de nombreux récepteurs. Les récepteurs à la sérotonine jouant sur la fonction motrice de l’intestin sont les récepteurs 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 et 5-HT7 (30). Leur distribution et leur réponse à la stimulation sont résumées dans le tableau 3

Implication de l’activité anti dopaminergique :

Le blocage de la dopamine en plus d’être la principale cause responsable de l’activité des neuroleptiques joue également un rôle dans la diminution du péristaltisme. En effet la dopamine améliore la perfusion mésentérique car à faible dose elle a un effet vasodilatateur via les récepteurs DA1 (36). L’inhibition de la vasodilatation mésentérique peut ainsi jouer un rôle supplémentaire dans l’ischémie digestive.

Implication de l’activité antihistaminique

Certains neuroleptiques possèdent une activité antihistaminique, ce qui pourrait accentuer l’hypomotilité digestive en induisant une sédation et une vie sédentaire avec diminution de l’activité physique. La clozapine est le neuroleptique qui possède la plus grande affinité pour les récepteurs H1 suivi de l’olanzapine et de la quetiapine (37) (17).

Impact de l’association de molécules

• Association de neuroleptiques :
La polypharmacie de neuroleptiques semble être une pratique clinique courante consistant à prescrire simultanément plusieurs neuroleptiques (38)(39)(40).
Elle serait un facteur de risque de survenue de troubles digestifs graves. En effet dans une étude française menée sur la base nationale de pharmacovigilance, 51,4% des patients ayant une colite ischémique étaient traités par une polythérapie de neuroleptiques. De plus, il a été rapporté que dans les cas d’iléus fatal, 55,6% des patients étaient également exposés à une association de neuroleptiques (41). Dans leur étude, Brooks et al constatent des taux de constipation significativement plus élevés chez 10% des patients traités par polythérapie de neuroleptiques versus monothérapie (42). Le résultat de ces études s’explique probablement par l’accumulation d’effets anticholinergiques, anti sérotoninergiques, anti dopaminergiques retrouvés chez ces patients traités par plusieurs neuroleptiques.
Cependant deux études démontrent le contraire ; l’étude d’E. Palmer étudiant l’apparition de troubles digestifs chez des patients traités par clozapine, ne montre pas de différences entre les patients traités par la clozapine en monothérapie et ceux recevant de la clozapine et d’autres neuroleptiques (43). De même dans l’étude de T. Koizumi et al., il n’y a pas de différence significative entre les patients recevant une polypharmacie de neuroleptiques (39.6%) et ceux en monothérapie (32,2%)(44). Néanmoins, les résultats de ces études sont à interpréter avec précaution du fait du nombre restreint de patients
• Association de neuroleptiques à d’autres psychotropes :
Les neuroleptiques sont amenés à être prescrit en association avec d’autres molécules psychotropes, notamment les antidépresseurs et les anxiolytiques. En effet, l’efficacité insuffisante des antidépresseurs chez presque deux tiers des patients dépressifs incite de plus en plus de psychiatres à prescrire des neuroleptiques en complément des antidépresseurs. Même si en France peu de molécules sont autorisées à ces fins (quetiapine, cyamémazine) certains n’hésitent pas à s’inspirer de ce qui se fait aux Etats-Unis. Une récente étude montre que l’association de neuroleptiques améliore la réponse aux antidépresseurs mais que la qualité de vie des patients n’est pas améliorée du fait de la survenue d’effets indésirables (45). Les neuroleptiques sont aussi largement utilisés dans les états d’agitation du sujet dément, les états confusionnels ou chez les patients anxieux non délirants et ainsi associés aux anxiolytiques (46). Pourtant la sur prescription de ces molécules est délétère pour le patient et plus particulièrement chez la personne âgée. C’est pourquoi, l’utilisation des psychotropes chez les personnes âgées a fait l’objet d’un rapport par la HAS visant à améliorer la prescription de ces molécules chez les personnes âgées (47).
• Association de neuroleptiques à d’autres molécules
Les neuroleptiques peuvent être associés à une polypharmacie de médicaments non neuroleptiques. En effet pour faire face aux effets parkinsoniens induits par les neuroleptiques, des molécules dites correctrices de ces effets sont adjointes au traitement de base. La tropatépine ou le trihexyphenidyle sont ainsi retrouvés chez de nombreux patients. La prescription de ces molécules, conformément aux recommandations, est justifiée quand :
– Un signe clinique apparaît ;
– Un antipsychotique est connu pour entraîner des effets neurologiques (48).
La correction des effets indésirables due aux neuroleptiques est fondamentale, car elle conditionne l’adhésion du patient au traitement et favorise l’observance. Néanmoins, les médicaments correcteurs ne sont pas dénués d’effets indésirables. Ils peuvent induire, de par leur activité anti cholinergique, une charge atropinique importante pour le patient, provoquant des effets indésirables de type atropinique et favorisant le développement de TDG (49).
Il a été montré que la proportion des patients sous correcteurs est plus importante que celle estimée par les recommandations (10 à 20% selon la conférence de consensu française de 1994) (48)(50). Cela pourrait être expliqué d’une part par une dérive dans les habitudes de prescription, avec une fréquence d’utilisation des anticholinergiques liée au nombre de neuroleptiques prescrits (22), et d’autre part par l’abus de ces molécules. En effet des cas d’abus ont été décrits en Grande Bretagne chez les patients psychotiques recherchant les propriétés stimulantes et euphorisantes (51).
Dans l’étude de Peyrière & al, 68,4% des patients ayant une nécrose intestinale ont un médicament ayant une activité anticholinergique en plus de leur traitement neuroleptique (31). Les principaux facteurs de risque d’iléus démontrés dans l’étude de Nielsen & al sont dans l’ordre les antidépresseurs tricycliques, les opioïdes, la clozapine, les neuroleptiques de première génération, le sexe féminin, puis viennent ensuite les traitements par des anticholinergiques (37) .
D’autres mécanismes tels que l’action anti histaminique ou anti sérotoninergique sont aussi responsables aussi de complications gastro intestinales (31). Leurs associations aux neuroleptiques chez une population plus à risque de troubles intestinaux est un facteur supplémentaire d’apparition de TDG.
Actuellement environ 30 à 50% des patients admis en psychiatrie rencontrent des troubles lié à l’abus de substance ( alcool, cannabis, opiacés) (52). L’association entre le traitement substitutif et les neuroleptiques n’est donc pas rare. Une interaction médicamenteuse d’ordre pharmacodynamique est à prévoir, les opiacés de par leur mode d’action sur les récepteurs diminuent le tonus et le péristaltisme. Cet effet s’additionne à ceux provoqués par les neuroleptiques et majore donc le risque d’apparition de TDG. Il est à noter cependant que cette interaction n’est pas notifiée dans les bases de données médicales telle que Theriaque ou Vidal.

Table des matières

1. Introduction
2. Physiologie du système digestif 
2.1 Physiologie
2.2 La régulation de la motricité par le système nerveux.
3 Les troubles digestifs graves
3.1 Définitions :
3.2. La constipation et les troubles digestifs graves en psychiatrie.
3.2.1 Une problématique peu reconnue pourtant grave.
3.2.2 Profil multifactoriel des causes de troubles digestifs graves en psychiatrie
4. Les troubles digestifs graves induits par les antipsychotiques
4.1 Les neuroleptiques :
4.2 Prévalence de la prescription des neuroleptiques en France et dans le monde
4.3 Hypothèse iatrogène des troubles digestifs graves impliquant les neuroleptiques
4.3.1 Implication du profil réceptologique des neuroleptiques.
a. Implication de l’activité anticholinergique :
b. Implication de l’activité antisérotoninergique :
c. Implication de l’activité anti dopaminergique :
d. Implication de l’activité antihistaminique
4.2.2 Impact de l’association de molécules
4.3 Etat des lieux des troubles digestifs graves induits par les neuroleptiques
4.4 Matériel et Méthode
4.5. Résultats
4.5.1 Caractéristique générales :
4.5.2 Typologie des effets rapportés.
4.5.3 Les médicaments impliqués
a. Implication des neuroleptiques
b. Implication des médicaments non neuroleptiques :
4.5.4 Prise en charge et prévention :
a. Prise en charge
b. Prévention
4.6 Discussion

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