Les troubles de croissance osseuse et des tissus mous

Etiologies

Elles demeurent imprécises, cependantplusieurs facteurs génétiques et environnementaux sont évoqués dans la genèsede la MDH.

Facteurs génétiques

Cas familiaux

La fréquence des cas familiaux indique que les membres de la famille (parents, frères, sœurs et enfants) d’un patient atteint d’uneMDH ont un risque trois à sept fois plus élevé de développer une MDH que le reste de la population.
Le risque est multiplié par 100 chez les jumeaux monozygotes. (17) (132) (81) Mark et Coll. ont étudié 179 paires de jumeaux monozygotes et 187 paires de jumeaux dizygotes. Parmi les jumeaux monozygotes, 10 paires étaient atteints de MDH et chez les jumeaux dizygotes aucun cas de MDH n’a été signalé. Le risque est donc nettement plus augmenté chez les jumeaux monozygotes.
Pour estimer le degré de prédisposition familiale à la MDH, une étude réalisée au département d’hématologie du centre médical Hassah à Jérusalem en Israël sur 2606 patients a trouvé :
– Dans 18 familles, plus d’un membreest touché sur un total de 20 cas familiaux.
– Le risque pour les apparentés du premier degré d’un patient atteint de MDH était de 1,49. (117)
– La forme familiale de laMDH survient le plus souvent chez le sujet jeune, un lien avec le phénotypage HLA (A1, B5, B15) a été suggérer dans certaines familles. (81)
L’association HLA-B8, syndrome néphrotique et la MDH est retrouvée par plusieurs auteurs. (59)
L’existence d’un gène spécifique, à transmission récessive liée à un groupe HLA préférentiel, est suggérée dans certaines familles dont plusieurs membres sont atteints. Néanmoins, aucune prédisposition liée à un groupe HLA spécifique ou à un éventuel gène n’a pu être mis en évidence. (59)

Syndrome de cassure chromosomique

10 % des patients atteints d’ataxie-télangiectasie développent une tumeur maligne et plusieurs observations deMDH sont rapportées sur ce terrain.

Trisomie 21 (Down syndrome)

Des cas de MDH associé à la trisomie 21 sont rapportés. Lepronostic de la maladie sur ce terrain particulier paraîtsévère par rapport à la population générale. (122)

Déficit Immunitaire

L’immunodépression en général et l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine en particulier, accroissent le risque du développement d’une MDH. (81) (59)
Les premiers cas de MDH associés à l’infection par le VIH ont été rapportés chez l’adulte en 1984.
Un registre des tumeurs associées au VIH établi en 1987 fait état d’un nombre croissant de MDH, 46 cas ont été répertoriés entre 1987 et 1990 chez le jeune adulte en France.
Le déficit immunitaire est essentiellement T-cellulaire générale dans la MDH, l’immunité humorale est normale. (59)(132)
Dans les séries tunisiennes, il a été noté une association fréquente avec la tuberculose pulmonaire ou ganglionnaire. Cette association a été constatée chez 21 malades d’une série de 188 cas de MDH, soit plus de 10% des patients.
L’association de la MDH et de la tuberculose serait en rapport avec le déficit immunitaire acquis qui favorise la greffe du BK. (109) (116)

Facteurs environnementaux

Le facteur environnent sembleêtre le plus important dans le contrôle de la fréquence et du type du lymphome.
Il a été publié dans plusieurs articles que l’état de malnutrition et le bas socio économique sont des facteurs impliqués dans la genèse des lymphomes Hodgkinien par leur effet néfaste sur le système immunitaire.
En effet, le bas niveau socio-économique est responsable d’un état d’immunodépression chronique ceci expose aux infections virales notamment par le virus d’EBV d’où lerisque de développer laMDH à un très jeune âge. (54) (106) (17)
Plusieurs arguments indiquent que le virus EBV joue un rôle étiologique dans certains cas de MDH.
Parmi ces arguments, on cite : (35) (61)
– Le risque de MDH accru après mononucléose infectieuse.
– Les titres augmentés des anticorpsanti-EBV dans le sérum des sujets atteints.
– La mise en évidence du génome de l’EBV dans les cellules tumorales.

Autres facteurs

À coté des facteurs déjà cités, le déficit en zinc et en sélénium entraîne une altération de l’immunitécellulaire et semble êtreassocié à la MDH, il prédispose par le biais de l’infection EBV à un désordre lympho prolifératif. (32)
La chimiothérapie, les radiations ionisantes, l’exposition aux herbicides et aux solvants, sont d’autres facteurs de risque également proposés. (117)

PHYSIOPATHOLOGIE

L’origine probable de la MDH

L’étiologie virale et l’origine lymphoïde de la cellule de Reed Sternberg ont été suggérées dans certains cas et ceci a été démontré grâce au développement de l’immunomarquage et de la biologie moléculaire.

Le rôle du virus EBV

Plusieurs arguments suggèrent l’implication de l’EBV dans la pathogénie de la MDH chez l’enfant. L’EBV est un virus humain ubiquitaire appartenant à la famille des herpès viridae,famille qui a la particularité de persister à l’état latent dans l’organisme et qui étroitement lié à la prolifération d’origine lymphoïde. Son implication dans l’étiopathogénie du lymphome de Burkitt africains est prouvée depuis 1964. (26) (43)
De nombreuses études ont montré l’existence d’une association fréquente entre la MDH classique etle virus d’EBV. (43)
Cette association qui avait été suggérée sur des données sérologiques et épidémiologiques, est confirmée par les études d’immunohistochimie etd’hybridation in situ avec les sondes reconnaissant les ARN EBER. Le génome viral est retrouvé dans les CRSdans 30 à 40 % des cas.

Le rôle des cytokines

Les techniques d’immunohistochimie ont montré que les cellules hodgkiniennes sont capables de sécréter de nombreuses cytokines qui interviennent dans la pathogénie de la maladie et expliquent en partie certains symptômes, en particulier des interleukines (IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-9) pour la lymphocytose et l’éosinophilie, le TNF pour la perte de poids, TGF pour la fibrose des formes scléronodulaires et des facteurs de croissance hématopoïétiques de lalignée granuleuse.
Ces cytokines sont aussi potentiellement responsables des signes généraux de la maladie (fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes) et pourraient expliquer en partie le déficit immunitaire. (59) (19)
La sécrétion d’IL-10 par les cellules tumorales infectées par l’EBV pourrait contribuer par les effets immunosuppresseurs decette cytokine à la diminution de la réponse humorale. Récemment, le rôle de l’IL-13 à activité pléiotrope jouant notamment un rôle dans la survie et laprolifération des cellules B, a pu être démontré. (67)
En effet l’IL-13 qui est exprimé avecson récepteur (IL-13 R@1) par les CRS est responsable d’une boucle autocrine influençant leurs proliférations.
L’action in vivo de l’IL-13 est étayée par la mise en évidence sur des lignées de cellule de Reed Sternberg, d’une inhibition de la prolifération en présence d’anticorps neutralisant anti IL-13. (Figure n ° 2) (67)
Récemment, il a été montré que le rôle de l’IL-13 comme facteur autocrine était mèdiè par l’activation constitutive du facteur de transcription STAT 6 dont la forme activée phosphorylèe est détectée par immunohistochimie dans les noyaux des cellules de Reed Sternberg. STAT 6 joue un rôle dans la prolifération B et la sécrétion de chèmokine TH2 notamment de TARC. (Figure n ° 2)
L’expression de TARC par les CRS pourrait expliquer le recrutement de lymphocytes T CD4 qui forment des rosettes autour des CRS, ces lymphocytes T exprimant le ligand de TARC(CCR4). (Figure n °2) (67)

Tableau typique

Clinique

L’examen clinique est indispensable et fait partie du bilan d’extension.
L’anamnèse recherchera l’existence d’autres cancers parmi les membres de la famille, les allergies, un prurit, une mononucléose infectieuse, une déficience immunitaire et des signes généraux d’évolutivité tels que fièvre à plus de 38 degré pendant plus de 8 jours, un amaigrissement dépassant 10% du poids corporel pendant les 6 derniers mois, des sueurs nocturnes abondantes.
La présence de l’un de ses signes classe la malade selon la classification d’Ann Arbor en stade B d’évolutivité. (81)(121)
L’examen clinique s’attache à explorer toutes les aires ganglionnaires de façon bilatérale (Figure n ° 4) et à détecter une splénomégalie ou hépatomégalie.

La radiographie du thorax: de face et de profil

Elle peut être révélatrice de la maladie.
Elle permet l’examen du thymus, des ganglions latérotrachéaux, latéro et inter bronchiques et enfin des adénopathies hilaires.
Elle est nécessaire pour l’identification d’une masse médiastinale volumineuse comblant l’espace rétrosternale sur le cliché de profil, permet aussi la mesure de l’index mèdiastino-thoracique qui est défini par la mesure de la plus grande largeur du médiastin au niveau de la masse tumoral rapporté à la largeur du thorax au niveau de la 6 ème vertèbre dorsale qui est considéré pathologique audelà de 0,33. Quand il est supérieur à 0,33 ; il traduit un volume tumoral de mauvais pronostic.
L’atteinte pulmonaire par contiguïtés se traduit fréquemment par un syndrome interstitiel localisé au contact des masses médiastinales. (120)
Alors que l’atteinte par voie hématogènese révèle radiologiquement par des petits ou gros nodules parenchymateux, des infiltrats alvéolaires, des troubles de ventilation en rapport avec une infiltration endobronchique sous muqueuse et à l’origine d’atélectasie, un syndrome interstitiel diffus due à un engorgement lymphatique secondaire à une compression ganglionnaire médiastinale. Les images sont rarement solitaires, dans plus de moitié des cas, il s’agit de lésions bilatérales.
L’atteinte pleurale est une localisation de mauvais pronostic, il est souvent impossible de différencier l’épanchement pleural secondaire à un site purement pleural et l’obstruction mécaniquedue à des anomalies du drainage lymphatique.
Les atteintes thymiques sont fréquentesdans la MDH (30% dans une série de 50 malades), mais elles sont rarement isolées et habituellement associées à des adénopathies médiastinale, sans changer le stade de la maladie. La découverte d’une tumeur thymique isolée doit faire évoquer en premier un autre diagnostic qu’une MDH, même si ce diagnostic reste possible. (25) (63)
Au cours du traitement, la persistance ou la survenue d’une masse médiastinale antérieur chez un malade traité, peut correspondre au développement d’un ou plusieurs kystesthymiques voir une simple hyperplasie thymique et non toujours à une rechute. (37)
Dans tous les cas de MDH, que les clichés soient normaux ou anormaux, ils doivent être complétés par un examen tomodensitométrique du thorax. (38)

La tomodensitométrie thoracique : TDM thoracique

Le terme de scanner est le plus souvent utilisé.
Cette méthode radiologique donne des images d’une coupe frontale ou transverse avec étude des densités 100 foisplus précise que celle obtenue sur une image radiologique conventionnelle.
L’utilisation de produit de contraste à base de solution iodée hydrosoluble permet d’étudier la cinétique de la prise de contraste au niveau pathologique ainsi que la densité par rapport au tissu sain. (38)
En calculant la fréquence de l’association des atteintes des groupes ganglionnaires du thorax, Diehl a montré que la MDH diffuse par contiguïté en naissant dans la région médiastinale antérieur et para-trachéale.
A partir de là, elle envahit les autres groupes ganglionnaires (aorto-pulmonaire, sous-carinaires, médiastinale post, mammaire interne) puis les hiles et éventuellement les poumons.

La REAL classification

La classification histopathologique de Lukes-Rye a été modifiée en 1994 par REAL (Revised European American Lymphoma) qui considère l’existence de 2 types de lésions : (41)
* Les unes correspondent à la MDH classique ou «vraie maladie de Hodgkin», qui regroupe les formes scléro nodulaire, à cellularité mixte, avec déplétion lymphoïde et une MDH de typeclassique riche en lymphocytes. (2)
* Les autres lésions sont considérés comme un lymphome malin non Hodgkinien de phénotype B et correspondent au type histologique à prédominance nodulaire (type 1 de Rye) ou paragranulome de Poppema etLennert. (2)
Celle-ci est superposable à la classification actuelle de l’OMS 2001 qui est présentée dans le sous- chapitre suivant.

La classification actuelle de l’OMS 2001

Elle reconnaît deux entités clinico-pathologiques distinctes :
▪La MDH nodulaire à prédominance lymphocytaire ou encore appelée paragranulome de Poppema et Lennert.
▪Et la MDH classique avec ses 4 variétés morphologiques : sclérosantes, nodulaires, à cellularité mixte, riche en lymphocytes et à déplétion lymphoïdes.
La MDH classique représente 95% des lymphomes Hodgkiniens. (90) (67

Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
1. DEFINITION
2. HISTORIQUE
3. EPIDEMIOLOGIE
3.1. Incidence -Sexe -Age
3.2. Etiologies
3.2.1. Facteurs génétiques
3.2.1.1. Cas familiaux
3.2.1.2. Syndrome de cassure chromosomique
3.2.1.3. Trisomie 21 (Down syndrome)
3.2.2. Déficit Immunitaire
3.2.3. Facteurs environnementaux
3.2.4. Autres facteurs
4. PHYSIOPATHOLOGIE
4.1. L’origine probable de la MDH
4.1.1. Le rôle du virus EBV
4.1.2. L’origine lymphoïde de la cellule de Reed Sternberg
4.2. Le rôle des cytokines
4.3. Le rôle de l’altération de la voie NF KB…
4.4. Mode d’extension
5. ASPECTS CLINIQUES DE LA MDH
5.1. Circonstances de découvertes
5.2. Tableau typique
5.2.1. Clinique
5.2.2. Paraclinique
5.2.2.1. Les examens biologiques
5.2.2.2. Les examens radiologiques
5.2.2.3. Biopsie ostéomédullaire
5.2.2.4. Ponction biopsie du foie
5.3. Classifications Anatomo-cliniques
5.3.1. Classification d’Ann Arbor
5.3.2. Classification de Cots-Wolds
5.4. Formes Cliniques
5.4.1. Atteinte hépatiqueou digestive
5.4.2. Envahissement médullaire
5.4.3. Atteintes pulmonaires
5.4.4. Atteintes osseuses
5.4.5. Atteintes neurologiques
5.4.6. Atteintes rénales
5.4.7. Atteintes cutanées
5.5. Evolution
5.6. Les facteurs pronostics initiaux
6. DIAGNOSTIC
6.1. Diagnostic positif
6.1.1. Définition selon l’OMS
6.1.1.1. Morphologie
6.1.1.2. Immunophénotypage des cellules tumorales
6.1.1.3. Variétés morphologiquesde la MDH classique
6.1.2. Classifications histopathologiques des lymphomes Hodgkiniens
6.1.2.1. Classification histopathologique de Lukes-Rye
6.1.2.2. LaREAL classification
6.2. Diagnosticdifférentiel
6.2.1. La maladie de Hodgkin nodulaire à prédominance Lymphocytaire «Poppema et Lennert»
6.2.2. Le lymphome à grande cellules B riche en cellules T
6.2.3. Le lymphome anaplasique à grandes cellules
6.3. Diagnostic étiologique
7. TRAITEMENT
7.1. But
7.2. Moyens
7.2.1. Chimiothérapie
7.2.2.1. Traitement curatif
7.2.2.2. Traitement adjuvent
7.2.2.3. Les complications de lachimiothérapie
7.2.2. Radiothérapie
7.2.3. Techniques d’irradiations
7.2.3.1. Position du malade
7.2.3.2. Les champs d’irradiations
7.2.3.3. Les rayonnements utilisés
7.2.3.4. Dosimétrie
7.2.4. Les effets secondaires dela radiothérapie
7.2.5. Les complications de la radiothérapie
7.2.5.1. Les troubles de croissance osseuse et des tissus mous
7.2.5.2. Le risque de seconds cancers
7.2.5.3. Autres complications
7.2.6. La greffe de moelle osseuse
7.3. Les indications thérapeutiques
7.3.1. Traitement des formes localisées
7.3.2. Traitement des formes étendues
7.3.3. Traitement des rechutes
7.3.3.1. Rechute après traitement des formes localisées
7.3.3.2. Rechute après traitement des formes
7.3.4. Traitement des échecsthérapeutiques
7.4. Evolution et pronostic
7.4.1. La surveillance pendant le traitement
7.4.2. La surveillance après le traitement
7.4.3. Les facteurs pronostiques lors de traitement initial
7.4.4. Les facteurs pronostiques lors des rechutes
7.4.5. Résultats
7.5. Perspectives thérapeutiques
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. PATIENTS ET METHODES
1.1. Cadre de l’étude
1.2. Patients
1.3. Méthodes
2. RESULTATS
2.1. Aspects épidémiologiques
2.1.1. Répartition par année
2.1.2. Répartition selon l’âge
2.1.3. Répartition selon le sexe
2.1.4. Répartition selon l’origine géographique
2.1.5. Répartition selon le niveau de scolaire
2.1.6. Répartition selon le niveau socio-économique
2.2. Aspects cliniques
2.2.1. Antécédents
2.2.1.1. Antécédents médicaux
2.2.1.2. Antécédents familiaux
2.2.2. Délai de consultation
2.2.3. Motifs de consultation
2.2.4. Signes généraux
2.2.5. Signes physiques
2.3. Aspects paracliniques
2.3.1. Bilan biologique
2.3.1.1. Numération formule sanguine
2.3.1.2. La vitesse de sédimentation
2.3.1.3. Dosage deLDH
2.3.1.4. Exploration de lafonction hépatique
2.3.1.5. Sérologie hépatique et rétroviral
2.3.1.6. Intradermo-réaction à la tuberculine
2.3.1.7. Examen parasitologique des selles
2.3.2. Diagnostic de certitude
2.3.2.1. Moyens de diagnostic
2.3.2.2. Fréquence du type histologique selon la classification de Lukes Rye
2.3.3. Bilan d’extension
2.3.3.1. La radiographie pulmonaire
2.3.3.2. L’échographie abdominale
2.3.3.3. La TDM thoracique et abdominale
2.3.3.4. La Biopsie ostéomédullaire
2.3.3.5. La ponction biopsie du foie
2.4. Classifications anatomo-clinique d’Ann Arbor
2.4.1. Fréquence des stades cliniques
2.5. Traitement
2.5.1. Protocoles utilisés en première intention
2.5.2. Corrélation entre chimiothérapie initial et stade clinique
2.5.3. Résultats de la chimiothérapie initiale
2.5.4. Résultats globaux dela chimiothérapie
2.5.5. 1 ère Rechute
2.5.6. 2 èmeRechute
2.5.7. Résultats obtenus en fonction des différents protocoles
2.5.8. Complications liéesau traitement
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
1. EPIDEMIOLOGIE
1.1. Fréquence
1.2. Age-Sexe
1. 3. Origine et niveau socio-économique
2. DIAGNOSTIC
2.1. Clinique
2.2. Diagnostic positif
3. CLASSIFICATION D’ANN ARBOR…
4. TRAITEMENT
4.1. Résultats
4.2. Rechutes
4.2.1. Corrélation stade clinique initial et rechute
4.2.2. Traitement des premières rechutes et réponses
4.2.3. Traitement des deuxièmes rechutes
4.2. Evolution
CONCLUSION
ANNEXE
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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