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ETAT DES LIEUX DES TETRAOXANES
L’utilisation des molécules peroxydes occupe une place importante en chimie organique. Parmi les peroxydes les plus simples qui ont fait l’objet d’études dans le domaine des antipaludiques de nos jours, on peut en citer les tetraoxanes. Ces molécules tetraoxanes sont réparties en deux grandes familles que sont les tetraoxanes substitués symétriquement et ceux substitués asymétriquement. Leur importance capitale repose sur l’activité antipaludique qu’ils détiennent. Cette activité peut être décrite sous deux formes que sont l’activité in vivo et in vitro. Il faut également noter que l’activité antipaludique des tétraoxanes varie selon la nature des substituants.
Les tetraoxanes sont des molécules antipaludiques incorporant un cycle à six atomes composé de deux carbones et de quatre oxygènes . Selon la nature des substituants les tétraoxanes peuvent présenter des structures symétriques ou des structures non symétriques.
Les tétraoxanes symétriques
Les tetraoxanes symétriques sont formés par homocyclocondensation compétitive du bishydroperoxyde ayant ainsi les mêmes groupes attachés aux deux extrémités de la bague dispiro .
Les composés dispiro-1,2,4,5-tétraoxanes à substitution méthyles
Deux dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes-substitués(7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.5.2] hexadécane) 3 et 4 ont été synthétisés comme des analogues métaboliquement stables du prototype de dispiro-1,2,4,5-tetraoxane 2 à substitution diméthyle . En 2000, le groupe de McCollough a sélectionné le tetraoxane 1 (7,8,15,16-tétraoxadispiro[5.2.5.2]hexadécane) dépourvu de substituants pour des contrôles antiparasitaires qui sont avérés positifs. Contrairement aux tetraoxanes 1 et 2 les tetraoxanes 3 et 4 étaient complètement inactifs. Ils ont constaté que ces deux tetraoxanes inactifs possèdent un encombrement stérique suffisant dû aux deux groupes méthyles axiaux supplémentaires au tour du cycle tétraoxane. C’est ainsi qu’ils ont émis l’hypothèse que cet encombrement empêche leur activation aux radicaux carbonés parasiticides présumés en inhibant l’électronisation transfert de l’hème ou d’autres espèces de fer .
Les tetraoxanes 3,6-tri et tétra-substitués
Une nouvelle série de tetraoxanes tri et tétra-substitués a été développée et testée pour l’activité antipaludique in vitro contre certaines souches sensibles à la chloroquine de Plasmodium falciparum et certaines souches résistantes à la chloroquine de Plasmodium falciparum [7] . Parmi les dérivés synthétisés, peu de composés ont montré une activité légère à modérée contre les parasites par rapport à un médicament standard tel que la chloroquine. Les résultats des tests effectués par l’équipe de M. K. Kumawat ont révélé que les composés (5 et 6) possèdent une activité significative contre des souches sensibles à la chloroquine. Dans le même temps, seul le composé 7 a montré une activité significative contre des souches résistantes à la chloroquine contrairement à tous les autres dérivés tetraoxanes étudiés. Afin d’élucider l’interaction médicamenteuse vitale avec la falcipaïne-2 provenant du parasite Plasmodium falciparum des essais biologiques ont été réalisés avec des ligands puissants par le même groupe de chercheurs .
Les tétraoxanes 3,6-disubstitués
Des tetraoxanes substitués avec des motifs de substitution différents sur le cycle aromatique ont été synthétisés afin d’explorer l’influence de différents substituants dans l’activité antipaludique. L’activité antipaludique de ces composés s’améliore par l’introduction de groupes alkyles R (éthyle, iso- propyle ou n- propyle) sur le cycle aromatique par contre la substitution par le n-butyle ou le t-butyle entraîne une diminution de l’activité antipaludique . Certains de ces composés présentent une activité antipaludique prometteuse .
Les tetraoxanes non symétriques
Les composés 3,6-disubstitués du 1,2,4,5-tetraoxanes
Les dérivés 3,6-disubstitués du 1,2,4,5-tetraoxacyclohexane sont connus aussi sous le nom de 1,2,4,5-tétraoxanes. Vennerstrom et collaborateurs [10] ont rapporté qu’un groupe de 3,6-dispiro-1,2,4,5-tétraoxanes (8-11) .une activité antipaludique prononcée contre certaines souches sensibles à la chloroquine et résistantes à la chloroquine de Plasmodium falciparum.
Cas des tetraoxanes substitués avec l’adamantyle
Les composés avec des substituants adamantyle possèdent une efficacité antipaludique supérieure aux autres composés tetraoxanes antipaludiques. Le substituant adamantyle stabilise la structure et améliore l’activité antipaludique. Certains composés à substituant adamantyle dérivés de la structure 12 qui contiennent des groupes sulfonamide polaires à une extrémité et un groupe adamantyle hautement lipophile à l’autre extrémité possèdent également une puissante activité antipaludique. Les composés 15 et 16 sont connus comme des médicaments antipaludiques de nouvelle génération à base de tétraoxanes. Le dérivé 15 est testé comme un agent de guérison à dose unique dans le paludisme résistant qui est actuellement en phase de développement préclinique .
L’étude des molécules antipaludiques à base tetraoxanes révèle que ces derniers sont constitués de deux grandes familles que sont les tetraoxanes symétriques et non symétriques. La répartition de ces deux familles est basée sur la nature des substituants fixés de part et d’autre de la bague dispiro-1,2,4,5-tetraoxane. S’ils sont identiques ils sont classés comme symétriques sinon on les classe dans la famille des tetraoxanes non symétriques. Ces substituants ont une influence capitale sur l’activité antipaludique selon leur nature. Le substituant adamantyle a exhiber la meilleure activité antipaludique.
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE 1: ETAT DES LIEUX DES TETRAOXANES
INTRODUCTION
I-1 Les tétraoxanes symétriques
I-1-1 Les composés dispiro-1,2,4,5-tétraoxanes à substitution méthyles
I-1-2 Les tetraoxanes 3,6-tri et tétra-substitués
I-1-3 Les tétraoxanes 3,6-disubstitués
I-2 Les tetraoxanes non symétriques
I-2-1 Les composés 3,6-disubstitués du 1,2,4,5-tetraoxanes
I-2-2 Cas des tetraoxanes substitués avec l’adamantyle
CONCLUSION
CHAPITRE 2 : SYNTHESE DES TETRAOXANES
INTRODUCTION
II-1 Synthèse des tetraoxanes symétriques
II-1-1 Cyclocondensation des composés carbonylés avec du peroxyde d’hydrogène catalysée par un’acide
II-1-2 Utilisation du système peroxyde de bis-(triméthylsilyle) dans la cyclocondensation des composés carbonylés
II-1-3 Utilisation du méthyltrioxorhénium comme catalyseur
II-1-4 Synthèse de composés symétriques de 1,2,4,5-tétraoxanes par l’ozonolyse
II-1-5 Utilsation des gem-dihydroperoxydes
II-2 Synthèse des tetraoxanes non symétriques
II-2-1 Peroxydation avec du méthyltrioxorhénium (MeReO3)
II-2-2 Synthèse one pot des tetraoxanes non symétriques catalysé par l’iode
II-2-3 Utilisation des gem-dihydroperoxydes
II-2-4 Utilisation d’éthers d’énol
II-2-5 Cyclocondensation des bis-hydrpoperoxydes avec des cétones catalysées par l’oxyde de rhénium (Re2O7)
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
