LES TECHNOLOGIES CLASSIQUES DE LITHOGRAPHIE

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Lithographie par Balayage de faisceau d’électrons/ions

La lithographie par balayage de faisceau est un ensemble de procédés technologiques sans utilisation de masque d’insolation. Deux technologies similaires peuvent être regroupées sous ce dénominatif : la lithographie électronique et la lithographie par faisceau d’ions focalisé (FIB : Focused ion beam).
. FIB
Les ions sont utilisés pour une grande variété de modification de surface : la nanolithographie (via une résine), la nanofabrication par gravure localisée (pas besoin de résine) avec ou sans gaz réactif (sélective, accélérée ou non), l’implantation ionique localisée, le dépôt localisé par décomposition induite sous faisceau [7,8]. . . Le faisceau, généré par une source d’ions (métal liquide (Ga, Ge, In, Au) ou gaz inerte ionisé), est focalisé sur la surface de l’échantillon par un système composé de lentilles électrostatiques (propriétés focalisatrices indépendantes du rapport entre la charge et la masse de la particule). L’observation de l’échantillon par imagerie ionique permet une mise au point et un positionnement précis de la sonde, dont le meilleur diamètre est de l’ordre de 5-10 nm avec un courant de quelques picoampères pour une source à métal liquide de Ga. La taille de sonde est principalement limitée par les aberrations (chromatiques et sphériques) introduites par le système de lentilles électrostatiques à cause de la large dispersion énergétique de la source à métal liquide (LMIS, liquid metal ionic source). L’effet de ces aberrations est d’autant plus prononcé qu’on augmente le courant du faisceau. En raison de leur masse plus grande que celle des électrons, les ions du faisceau diffusent peu et pénètrent moins dans la matière avec laquelle ils interagissent (peu de rétrodiffusion). Bien que légèrement élargie par les électrons secondaires, peu énergétiques, la zone d’interaction obtenue est mieux délimitée. C’est pourquoi la résolution accessible avec la lithographie par faisceau d’ions (motif transféré) est normalement meilleure que celle obtenue avec des électrons (pour une même taille de sonde). Du fait de cette très grande efficacité du transfert d’énergie entre les ions et la résine, une même résine aura généralement une sensibilité plus élevée au faisceau d’ions qu’au faisceau d’électrons. Voici les meilleurs résultats en termes de résolution, obtenus en lithographie ionique :
– des lignes d’Aluminium larges de 10 nm à partir d’AlF3, résine inorganique, de 50 nm d’épaisseur (décomposition de AlF3 sous le faisceau par sublimation du F) [9].
– des réseaux de plots avec des diamètres variant de 10 à 20 nm dans une couche de PMMA (poly(méthyl methacrylate)) de 60 nm d’épaisseur [10].
– des lignes à base d’or de faibles dimensions latérales (30 nm) et verticales (<10 nm) avec un facteur de forme ajustable avec la dose [11].
Lorsque le faisceau est suffisamment intense et énergétique, la collision des ions provoque la pulvérisation des atomes de la surface et une gravure localisée s’opère. Cette option est très intéressante puisqu’elle permet d’effectuer la lithographie et la gravure simultanément sans besoin d’un masque de résine intermédiaire. Habituellement, deux étapes sont nécessaires: la lithographie produit le masque de résine destiné au transfert du motif par lift-off ou gravure. Contrairement au lift-off, la gravure détériore souvent la résolution du motif de résine par érosion ou pulvérisation. D’où l’intérêt de ce mode de fabrication par FIB qui permet la nanofabrication de structures à l’échelle de la dizaine de nanomètres en une seule étape. Des lignes larges de 8 nm ont été obtenues par cette technique (en régime de gravure) dans une couche de GaAs au travers d’une couche de 50 nm d’AlF3 [9]. Cette gravure peut être rendue sélective ou être accélérée par l’addition d’un gaz réactif dans l’enceinte. Ce procédé de gravure (sélectif ou non) est utilisé pour réparer les masques ou les circuits défectueux (avec dépôt localisé possible), fabriquer des membranes, préparer des échantillons pour une analyse au microscope électronique à transmission . . . Récemment, il a servi à la réalisation de réseaux de trous, constituant des sites de croissance préférentielle pour la fabrication de boîtes quantiques organisées, sur des surfaces de InP(001), Si(001) et GaN [12].
Bien que très lents, la lithographie et l’usinage par faisceau d’ions focalisé sont versatiles, flexibles et permettent une intervention localisée directe à l’échelle nanométrique. Malheureusement, les ions étant des particules lourdes, ils induisent toutefois des dommages en surface :
– amorphisation (possibilité de réduire cet effet en augmentant la température de l’échantillon pendant l’irradiation).
– implantation non contrôlée d’ions issus de la source (Ga…).
– re-dépôt d’atomes éjectés lors du bombardement ionique (possibilité de réduire cet effet soit en procédant à plusieurs passages, soit en introduisant un gaz réactif dans l’enceinte pour former des éléments volatils évacués par le pompage)
Il en résulte une perte de cristallinité et une contamination de la surface, très handicapantes pour certaines applications comme une reprise de croissance, par exemple.
. Lithographie par faisceau d’électrons focalisé (EBL, Electron Beam Lithography)
La lithographie par faisceau d’électrons ou lithographie électronique est la technique la plus souvent employée pour fabriquer des dispositifs nanométriques. Elle consiste à balayer par un faisceau d’électrons une résine électro-sensible (sensible aux électrons) pour y dessiner un motif (figure 6) Le dessin des motifs sur la résine est donc dans ce cas sériel et non parallèle comme en photolithographie. La résine peut être soit organique (PMMA…), soit inorganique (procédé SiDWEL : Silicide Direct Write Electron Beam Lithography…).

Technologies de « contact printing »

Lorsque l’on souhaite déposer des molécules biologiques, souvent fragiles, les méthodes les plus utilisées sont deux technologies de contact printing. La première utilisant un automate (spotter) constitué de fines aiguilles creuses permettant le dépôt de gouttes liquides est très largement majoritaire. La seconde, beaucoup plus récente : le Microcontact printing (µCP) est de plus en plus utilisé, principalement en laboratoire.

Spotter

Par technologie de contact printing on peut étendre le sujet bien au delà de la lithographie douce. En effet des technologies plus matures comme le spotter [24] (figure 13) permettent aussi de déposer par contact des molécules sur un substrat. Le principe en est simple, il consiste à remplir des aiguilles possédant un réservoir avec la solution à déposer. Ce remplissage se fait généralement par capillarité ou bien par électrocapillarité [25]. Ces aiguilles sont amenées une fois remplies en contact avec le substrat créant ainsi une goutte de solution sur celui-ci, allant de quelque nL à quelques pL. La taille de cette goutte dépend grandement de la taille de l’aiguille, puis de façon moins importante du temps de contact entre l’aiguille et le substrat et bien sur de l’angle de contact entre le liquide et la surface. Des tailles de gouttes (souvent appelées spots) de quelques centaines de micromètres à quelques microns [26] peuvent être obtenues.

Figure 13 : Différents types de spotter. A gauche : spotter classique avec des aiguilles métalliques de quelques centaines de micron au niveau de la pointe permettant le dépôt de gouttes de quelques centaines de micron sur des lames de verre. A droite Spotter développé par le LAAS-CNRS: a) et b) micro leviers en silicium (500 µm de large et une pointe de quelques dizaines de microns permettant le dépôt de gouttes de quelques microns sur des lames de verre c).

Contact printing en lithographie douce

Les technologies de contact printing existaient bien avant l’apparition de la lithographie douce, elles ne constituent que l’évolution du principe d’imprimerie de Gutemberg. En effet le principe est simple, le but est de transférer des molécules par contact entre les motifs topologiques du timbre et le substrat (figure 14). La première personne à avoir eu l’idée de transposer ce principe à l’échelle du micromètre à été G. Whitesides et al. [27] en utilisant un timbre souple en PDMS.

Pour se faire le timbre en PDMS est premièrement « encré » avec la solution à déposer. L’encrage consiste dans la majorité des cas à déposer une goutte de solution sur la surface structurée du timbre, puis après un laps de temps dépendant de la solution de la retirer et de sécher sous un flux d’azote (figure 14a)). L’encrage est une étape clé du contact printing, de l’uniformité et de la nature du dépôt de la molécule sur le timbre dépendront la qualité et la nature du dépôt final. Nous y reviendrons en détail dans le chapitre 3. Le timbre encré est ensuite amené en contact avec le substrat. Idéalement, lors de ce contact, seul le sommet des motifs topographiques du timbre entre en contact avec le substrat (figure 14b)). Les molécules adsorbées à sa surface sont donc transférées sur le substrat par contact si elles présentent une plus grande affinité avec le substrat qu’avec le timbre. Le timbre peut finalement être retiré, laissant ainsi les motifs de l’encre déposé sur le substrat (figure 14c)).

Le contact printing en lithographie douce ne regroupe que deux technologies le Microcontact printing (µCP) et le nanotransfer printing (nTP). Ces deux techniques sont en fait identiques, l’une étant utilisée lorsque l’on travaille à l’échelle micrométrique et l’autre à l’échelle nanométrique. Cette distinction est historique, en effet lors des débuts du développement du microcontact printing une partie de la communauté scientifique pensait que l’on ne pourrait jamais obtenir des motifs nanométriques avec cette méthode. Lorsque cette barrière à été franchie le terme nTP a commencé à être utilisé.

Le contact printing à été utilisé pour de nombreuses applications et ceux avec une large variété de molécules. Nous pouvons citer, les Alcane-thiols déposés sur l’or [28] principalement pour la microélectronique. L’Octadéciltrichlorosilane (OTS) utilisé comme passivant de surface [29] ou comme masque de gravure. De nombreux procédés industriels sont même déjà utilisés, notamment chez Phillips [30] et dans la fabrication d’écrans plats [31]. Des résolutions inférieures à 100 nm ont été atteintes avec de nombreuses molécules [32,33]. De plus le dépôt de grandes surface de motifs nanométriques est réalisable [34].

Mais l’utilisation la plus fréquente du µCP concerne la biologie. Les premiers travaux ont été réalisés par IBM sur des protéines [35], la résolution ultime à même été atteinte en déposant un réseau d’anticorps uniques [32]. La déformation du timbre à été également utilisée pour déposer ces mêmes protéines au fond d’un canal microfluidique ouvert [36]. De même les premiers travaux sur le dépôt d’ADN à l’échelle du micron commencent à apparaître [37,38]. Les travaux les plus marquants concernent l’amélioration de technologies couramment utilisées en biologie, par exemple la croissance in-situ d’oligonucleotides par µCP [39].

La méthodologie simple d’utilisation, sa résolution submicrométrique, la possibilité de l’utiliser sur de grandes surfaces, la possibilité de transférer des molécules biologiques en petites quantités (molécules souvent onéreuses) sans détériorer les fonctionnalités font du contact printing un outil de choix pour tout type d’applications en biologie. Les chapitres 2,3 et 4 seront consacrés essentiellement aux résultats de nos travaux dans ce domaine. Dans la deuxième partie de ce chapitre, nous allons nous pencher sur le domaine des biopuces en essayant de présenter les enjeux et les besoins. Nous nous restreindrons au domaine des puces à ADN sans aborder celui des puces à protéines qui constitue la poursuite logique de ce couplage entre les technologies de miniaturisation et d’intégration de la biologie moléculaire.

Biopuces à ADN

Généralités

Le marché des Biopuces

Au cours de ces dix dernières années, les puces à ADN ont envahi le marché de la recherche, bientôt celui du diagnostic, et s’imposent comme un outil incontournable dans l’ère du « post-génome ». Elles ont changé la vision des chercheurs en leur offrant la possibilité de réaliser des milliers d’analyses génétiques en parallèle, que ce soit dans le domaine du diagnostic, du génotypage, de la pharmaco génomique ou de l’analyse globale de l’expression des gènes. Il y a seulement dix ans, le séquençage des génomes semblait une tâche ambitieuse et démesurée. Aujourd’hui, le déchiffrement de ces codes est simplement une étape préliminaire : il faut désormais identifier les gènes, leur fonction, et comprendre l’organisation spatio-temporelle de l’activité des gènes et de leurs produits au niveau cellulaire. C’est pourquoi l’accès à la technologie des puces à ADN est devenu une priorité scientifique pour les centres de recherche académiques et industriels. Il est également une priorité économique puisque le marché mondial des biopuces en 2000 était de 550 millions de dollars, et avec une croissance de 15 % par an, il a dépassé les 2 milliards de dollars en 2005 [40]. Les principaux acteurs actuellement présents sur le marché sont américains (Agilent, Affymetrix, Illumina…).

Les applications de tels outils sont très variées : de la recherche fondamentale jusqu’à la médecine légale (empreinte ADN) et aux applications militaires (détection de menaces bactériologiques), en passant par la découverte de nouveaux médicaments et de nouvelles cibles thérapeutiques, le diagnostic des mutations et polymorphismes de gènes responsables d’une maladie génétique, le contrôle environnemental et agroalimentaire. Les publications les plus récentes parlent de l’identification et de la détection de mutations dans des gènes impliqués dans certains cancers [41] et proposent que les puces à ADN puissent guider le médecin dans le choix de la thérapie la mieux adaptée à son patient. Dans les applications environnementales [42], l’analyse par puce à ADN vise à détecter rapidement et à quantifier une grande variété de micro-organismes pathogènes.

ADN et hybridation

L’acide désoxyribonucléique (ADN) est une molécule que l’on retrouve dans tous les organismes vivants. L’ADN est présent dans le noyau des cellules eucaryotes, dans le cytoplasme des cellules procaryotes, dans la matrice des mitochondries ainsi que dans les chloroplastes. Certains virus possèdent également de l’ADN encapsulé dans leur capside. On dit que l’ADN est le support de l’hérédité car il constitue le génome des êtres vivants et se transmet en totalité ou en partie lors des processus de reproduction. Il est à la base de la synthèse des protéines.

L’ADN possède une structure en forme de double hélice (découverte en 1953 par James Dewey Watson, Francis Crick et coll.). L’ADN est un polynucléotide ou polymère de nucléotides. Chaque nucléotide est constitué d’un groupement phosphate lié au désoxyribose, un sucre, lui-même lié à une base azotée. Ces bases sont au nombre de quatre : la thymine (T) et la cytosine (C) sont de la famille des pyrimidines, l’adénine (A) et la guanine (G) sont de la famille des purines. Un « brin » d’ADN est formé par la répétition ordonnée de ces nucléotides, le nom d’oligonucléotide lui est fréquemment donné lorsque le nombre de nucléotides le constituant est inférieur à la centaine. Les bases azotées sont complémentaires deux à deux : l’adénine s’associant avec la thymine et la guanine avec la cytosine. Le second brin d’ADN est donc complémentaire au premier et les bases azotées complémentaires sont reliées entre elles grâce à des liaisons hydrogène (figure 15), cette étape de reconnaissance des deux brins d’ADN porte le nom d’hybridation.

Par convention, une chaîne oligonucléotidique s’écrit à partir de l’extrémité 5’, associée à la fonction phosphate du nucléotide, vers l’extrémité 3’, associée à la fonction alcool du nucléotide. Cette succession de nucléotides correspond à une structure primaire simple brin, les deux brins complémentaires étant antiparallèles, ce qui signifie que pour un brin observé dans le sens 3’ vers 5’, le complémentaire est orienté de 5’ vers 3’. La structure ainsi reformée est alors dite double brin hélicoïdale. Sa longueur est donnée fréquemment en nombre de base ou mère (mer en anglais) ou paire de bases.

L’ADN contient l’information génétique, codée par la succession des bases azotées (A, T, C, G), elle est nécessaire à la production de protéines. Les possibilités offertes par l’agencement des quatre bases de l’ADN sont donc immenses et permettent de coder les 20 acides aminés constitutifs des protéines.

Les être vivants disposent ainsi d’un système informatif à une dimension, qui peut être facilement copié ou dupliqué. De cette séquence linéaire découle celle des protéines, qui adoptent spontanément la structure à trois dimensions nécessaire à leur fonction. Ce « gain d’information » est dû au reploiement des protéines au fur et à mesure de leur synthèse, en fonction des contraintes thermodynamiques imposées par leur séquence et par le milieu dans lequel elles sont synthétisées.

La connaissance théorique sur l’ADN associée à un besoin en recherche d’un outil plus performant que ceux déjà existants ont conduit à la naissance du concept des Biopuces au début des années 1990.

Systèmes de détection par fluorescence

La fluorescence est la technique la plus utilisée en biologie pour détecter une cible (qui est marquée par un fluorophore) après hybridation. En effet elle s’est substituée, peu à peu, à la méthode par marquage radioactif. Contrairement à ce dernier, la détection indirecte par marquage fluorescent ne permet pas de déterminer le taux absolu d’hybridation sur une biopuce. Ce n’est donc pas une méthode quantitative mais comparative. Une quantification relative du taux d’hybridation est rendue possible par l’utilisation de deux fluorochromes (double marquage).

Dans le cas de la lecture directe par fluorescence sur le support, l’orientation du fluorophore sur la surface dépend fortement de celui-ci et de son environnement. La conformation des fluorophores change en fonction du milieu, pouvant influencer l’émission de la fluorescence (nous verrons dans le chapitre 4 l’influence de la méthode de dépôt sur la conformation et donc la fluorescence). La concentration de surface n’est en général pas bien maîtrisée, ne facilitant pas la quantification (même remarque que ci-dessus). De plus, la nature du support utilisé influence l’émission de fluorescence ainsi que le bruit de fond. Drexhage a mis en évidence qu’il existe une forte interaction en champ proche entre le fluorophore et le substrat [43]. Cette interaction a notamment pour effet la perte dans le substrat de la majeure partie de l’énergie émise par le fluorophore.

Les fluorophores utilisés classiquement sont de la famille des carbocyanines, nous utiliserons plus particulièrement par la suite Cy3 et Cy5 (figure 16). Ce sont des petites molécules possédant une bonne solubilité aqueuse, insensibles aux changements de pH entre 3 et 10. Ils sont photo-stables avec un coefficient d’excitation molaire élevé et un bon rendement quantique. Le marquage par ces fluorophores s’effectue via des groupements chimiques (amine, thiols…) de façon covalente et spécifique.

Parallèlement au développement des puces à ADN, des systèmes de lecture de l’hybridation ont fait leur apparition. Deux principaux systèmes de détection permettent d’acquérir les signaux :

– Les scanners : utilisent un laser pour exciter les pixels un à un et sont couplés à des détecteurs à tubes photomultiplicateur.

– Les CCD (Charge Coupled Device) : associés à une source lumineuse pour assurer l’excitation. Contrairement aux scanners qui permettent une détection plus sensible, il est plus difficile d’atteindre une séparation effective de la lumière d’excitation et d’émission avec les systèmes CCD.

Après la lecture des puces, reste la phase d’analyse des images obtenues pour en extraire une information sur le différentiel d’hybridation de chaque spot. L’analyse des puces à ADN, produit d’énormes quantités de données, qui tendent à croître exponentiellement. La bioinformatique fournit aux chercheurs les outils informatiques nécessaires pour traiter, organiser, analyser et présenter ces données. Trois étapes sont à distinguer dans l’analyse des images :

– Localisation des spots.

– Segmentations des spots pour permettre la discrimination entre le pixel signal et les pixels bruit de fond.

– Extraction des intensités du signal de fluorescence pour chaque spot.

Microarrays

La problématique et les solutions existantes

Une puce à ADN, aujourd’hui communément appelée « DNA microarray » en anglais (de « array » = réseau ordonné), est constituée de fragments d’ADN immobilisés sur un support solide selon une disposition ordonnée. Son fonctionnement repose sur le même principe que des technologies telles que le Southern blot ou le northern blot, qui sont couramment utilisées pour détecter et quantifier la présence d’une séquence nucléique spécifique au sein d’un échantillon biologique complexe, par hybridation à une sonde de séquence complémentaire portant un marquage radioactif ou fluorescent [44]. La confection des puces à ADN a permis d’étendre ce principe à la détection simultanée de milliers de séquences en parallèle. Une puce comporte quelques centaines à plusieurs dizaines de milliers d’unités d’hybridation appelées « spots » (de l’anglais spot=tache), chacune étant constituée d’un dépôt de fragments d’ADN ou d’oligonucléotides correspondant à des sondes de séquences données. L’hybridation de la puce avec un échantillon biologique, marqué par un radioélément ou par une molécule fluorescente, permet de détecter et de quantifier l’ensemble des cibles qu’il contient en une seule expérience par traitement statistique.

D’abord conçues sur des membranes poreuses de nylon (appelées parfois « macroarrays » par opposition aux « microarrays »), les puces à ADN ont été progressivement mises au point sur lames de verre à la fin des années 90. La miniaturisation, rendue possible par l’utilisation d’un support solide, de marqueurs fluorescents et par les progrès de la robotique, permet aujourd’hui de fabriquer des puces comportant une très haute densité de spots, susceptibles de recouvrir l’intégralité du génome d’un organisme sur une simple lame de microscope. On distingue plusieurs types de puces selon la densité des spots, le mode de fabrication, la nature des fragments fixés à la surface et les méthodes d’hybridation. Les caractéristiques des puces les plus courantes sont résumées dans le Tableau 2.

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Table des matières

Introduction
Chapitre I : Micro et nanotechnologie
1-LES METHODES DE LITHOGRAPHIES :
1-1-LES DIFFERENTES APPROCHES DE LA LITHOGRAPHIE
1-1-1-Approche Top down
1-1-2-Approche Bottom-up
1-2-LES TECHNOLOGIES CLASSIQUES DE LITHOGRAPHIE
1-2-1-Photolithographie par proximité
1-2-2-Lithographie par Balayage de faisceau d’électrons/ions
1-3-LES TECHNOLOGIES DE LITHOGRAPHIE DOUCE
1-3-1-Technologies d’“Embossing” et de Molding
1-3-2-Technologies de « contact printing »
2-BIOPUCES A ADN
2-1-GENERALITES
2-1-1-Le marché des Biopuces
2-1-1-ADN et hybridation
2-1-2-Systèmes de détection par fluorescence
2-2-MICROARRAYS
2-2-1-La problématique et les solutions existantes
2-2-2-« Microarray » obtenus par dépôt robotisé de gouttes
2-2-3-Puce in-situ
2-3- MOLECULES UNIQUES
2-3-1-Peignage moléculaire
2-3-2-Suivi de molécules uniques
3-VERS LA FABRICATION DE BIOPUCES PAR LITHOGRAPHIE DOUCE5 REFERENCES
1-MOULES
1-1-FABRICATION DES MOULES
1-2-TRAITEMENTS DE SURFACE
1-2-1-Les différentes méthodes
1-2-2-Le traitement en phase liquide
2-TIMBRES
2-1-PDMS
2-1-1-Une formulation commerciale: Sylgard
2-1-2-Hard PDMS
2-1-3-Timbre hybride
2-2-POLLUTION OCCASIONNEE LORS DU CONTACT PAR LE TIMBRE DE PDMS
2-2-1- Caractérisation du procédé de contamination
2-2-2-Influence des conditions de réticulation sur le degré de contamination
2-2-3-Influence de la composition du PDMS
2-2-4-Nettoyage des timbres de PDMS
2-3-PROPRIETES MECANIQUES DU TIMBRE EN PDMS
2-3-1-Conformation du timbre sur le substrat
2-3-2-Effondrement du timbre
2-3-3-« Retrait thermochimique » du PDMS
REFERENCES :
Chapitre III : Encrage des timbres
1-PREPARATION DES SURFACES
1-1-PLASMA
1-1-1-Impact du processus de nettoyage sur la persistance du traitement de surface par plasma O2 des timbres de PDMS
1-1-2-Effet du plasma sur le PDMS
1-2-TRAITEMENTS CHIMIQUES
2-ENCRE MOLECULAIRE
2-1-MOLECULES BIOLOGIQUES (SOLVANTS PROTIQUES)
2-1-1-Adsorption de l’ADN sur un timbre de PDMS
2-1-2-Impact du processus de nettoyage du PDMS sur l’encrage des molécules d’ADN
2-1-3-Adsorption des protéines sur un timbre de PDMS
2-2-MOLECULES SYNTHETIQUES (SOLVANTS POLAIRES APROTIQUES)
2-2-1-Molécules inférieures au nm
2-2-2-Molécules synthétiques hydrophiles
2-2-3-Molécules synthétiques hydrophobes
3-SUBSTRATS
3-1-SILANES
3-2-DENDRILAMES
REFERENCES :
CHAPITRE IV : BIOPUCES
1-DENDRIMERES
1-1-PRINCIPE DU DEPOT
1-2-LES DIFFERENTS REGIMES DE DEPOT
1-2-1-Régime d’excès
1-2-2-Régime de déficit
1-3-HAUTE RESOLUTION
2-BIOPUCES A ADN
2-1-ETUDE DU NOMBRE ET DU TEMPS DE CONTACT
2-2-COMPARAISON ENTRE LE SPOTTER ET LE µCP
2-3-FABRICATION DE BIOPUCES POUR LA DETECTION DE MUTATION, MULTIPLEXAGE
3-BIOPUCES A MOLECULES UNIQUES : PERSPECTIVES
3-1-OBJECTIFS ET CONTEXTE
3-2-PEIGNAGE D’ADN
REFERENCES :