Les syndromes de chevauchements

Généralités

Les syndromes de chevauchements

Les connectivites (Connective Tissue Diseases, CTDs) sont des pathologies systémiques auto-immunes caractérisées par un large spectre de manifestations cliniques impliquant une atteinte multisystémique. Les CTDs incluent la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux systémique (LES), le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS), la sclérodermie systémique (SSc), la dermatomyosite (DM) et la polymyosite (PM). Des classifications des connectivites ont été établies et sont basées sur l’association de critères cliniques et sur la présence de marqueurs sérologiques quand ils sont disponibles [1–3]. Les patients présentant des manifestations évocatrices de connectivite ne répondent pas toujours aux systèmes de classification établis ; ils sont alors classés comme présentant une connectivite indifférenciée. En revanche, un patient peut parfois présenter des manifestations répondant aux critères de classification de deux connectivites distinctes, voire plus ; on parle alors de syndrome de chevauchement. Ainsi, la PR peut être associée à la SSc, au SGS, ou au LES. L’identification des syndromes de chevauchement est utile pour estimer le pronostic de la maladie, et établir une stratégie thérapeutique appropriée. Deux catégories de syndromes de chevauchement peuvent être individualisées :

1. Une première catégorie où il existe une association d’un profil clinique avec un autoanticorps spécifique. Par exemple, le syndrome des anti-synthétases associe des manifestations cliniques de la polyarthrite rhumatoïde, de la dermatomyosite, et de la sclérodermie systémique à la présence d’anticorps anti-tARN-synthétases.

2. Une seconde catégorie où l’association des manifestations cliniques de plusieurs connectivites distinctes n’est pas liée à un profil sérologique spécifique.

Définition du Rhupus

La coexistence d’un LES et d’une PR chez certains patients a initialement été rapportée en 1969 par Kantor, puis le terme « Rhupus » a été introduit en 1971 par Peter Shur pour décrire cette association [5]. Le « Rhupus » peut être défini par la présence chez un même patient d’une polyarthrite symétrique, déformante et érosive, c’est-à-dire comportant les caractéristiques de la PR, accompagnant des symptômes et des signes cliniques de LES avec présence d’auto-anticorps hautement spécifiques de ce dernier (anti-ADBdb ou anti-Sm) [6]. Le rhupus peut également être défini comme l’association des manifestations de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux systémique, répondant aux critères de classification respectifs de ces deux pathologies. Il n’existe cependant pas de définition consensuelle, et certains auteurs s’interrogent sur la nature de ce tableau clinique : s’agit-il d’une réelle association, d’une entité distincte ou d’une évolution particulière de l’arthropathie lupique ?

L’hypothèse selon laquelle le Rhupus serait l’association des deux pathologies distinctes semble confortées par la présence concomitante de marqueurs sérologiques spécifiques de la PR (anti-CCP) et du LES (anticorps anti-ADNdb et anti-Sm) [8]. Ainsi, une majorité des auteurs considèrent le Rhupus comme un syndrome de chevauchement PR/Lupus .

Polyarthrite Rhumatoïde

Généralités sur la PR

La PR est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, dont la prévalence est estimée entre 0,3 et 0,8% avec un gradient de l’hémisphère nord au sud [10]. En France, en 2001, la prévalence était estimée à 0,3% avec une prédominance féminine (sex-ratio de 4/1) [11]. La PR est caractérisée par une inflammation et une hyperplasie du tissu synovial aboutissant à une destruction ostéo-cartilagineuse avec déformations, responsables d’un handicap fonctionnel, d’une altération de la qualité de vie, avec des conséquences socioprofessionnelles importantes. C’est également un facteur de risque cardiovasculaire indépendant et à ce titre, la maladie est responsable d’une diminution de l’espérance de vie .

Physiopathologie

La PR est une maladie auto-immune complexe, d’origine multifactorielle faisant intervenir des facteurs génétiques, environnementaux, endocriniens, psychologiques et immunologiques [13,14]. La composante dysimmunitaire de la maladie a été établie initialement par la découverte d’anticorps anti-IgG, le facteur rhumatoïde (FR), par Erik Waaler puis par H.M Rose dans les années 1940 [14]. Depuis 50 ans, la connaissance des mécanismes physiopathologiques de la maladie a nettement progressé. Ainsi, il a été montré que plusieurs acteurs sont impliqués dans la genèse et la progression de la maladie [14] :
1. L’immunité innée, via une réponse des macrophages et des cellules dendritiques
2. La réponse de l’immunité adaptative dirigée principalement contre des protéines du soi modifiées (processus de citrullination, de carbamylation)
3. Une dérégulation de la réponse cytokinique
4. Une activation des ostéoclastes et des chondrocytes .

Le concept actuel repose sur l’identification de marqueurs immunologiques, comme la positivité des ACPA (anti-citrullinated protein antibodies), baptisés également anti-CCP (test commercial), anticorps dirigés contre des protéines du soi modifiées par citrullination, pouvant précéder de plusieurs années l’apparition de la symptomatologie clinique ; il s’agit alors de la pré-PR. La PR se développe chez des patients présentant un fond génétique à haut risque associé à un état épigénétique particulier, qui contribuent à l’héritabilité de la maladie. Des facteurs environnementaux à l’origine de la création de néo-épitopes vont induire chez ces patients une cascade d’évènements immunologiques, pour aboutir à l’inflammation synoviale et finalement à l’atteinte articulaire destructrice caractéristique de la PR (Figure 1). Devant la diversité des réponses cliniques aux thérapies ciblées utilisées, certains auteurs postulent désormais que la PR ne constitue pas une seule pathologie homogène, mais plutôt un syndrome dont le phénotype pourrait être l’aboutissement de différents mécanismes physiopathologiques possibles, pouvant eux-mêmes se chevaucher chez un même patient .

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Table des matières

1. Introduction
1.1 Généralités
1.1.1 Les syndromes de chevauchements
1.1.2 Définition du Rhupus
1.2 Polyarthrite Rhumatoïde
1.2.1 Généralités sur la PR
1.2.2 Physiopathologie
1.2.3 Facteurs de risque
1.2.4 Auto-immunité de la polyarthrite rhumatoïde
1.2.5 Clinique
1.3 Lupus érythémateux systémique
1.3.1 Généralités
1.3.2 Physiopathologie
1.3.3 Terrain génétique
1.3.4 Auto-Anticorps
1.3.5 Clinique
1.3.6 Critères de classification
1.4 PR et Lupus
1.4.1 Un fond génétique commun
1.4.2 Physiopathologie partagée
1.4.3 Caractéristiques cliniques et biologiques des rhupus
1.4.4 Profil clinique des patients Rhupus
1.4.5 Profil immunologique des Rhupus
1.4.6 Traitement du Rhupus
1.5 Problématique/ Objectif de l’Etude
2. Matériel et méthodes
2.1 Identification des patients
2.1.1 Codage informatique
2.1.2 Recherche via la base de données biologiques
2.2 Inclusion des patients
2.3 Données relevées
2.4 Tests statistiques
3. Résultats
3.1 Patients inclus
3.1.1 Codage informatique
3.1.2 Extraction des données biologiques
3.2 Données démographiques
3.3 Présentation clinique
3.3.1 Phase diagnostique
3.3.2 Phase d’état
3.4 Profil immunologique
3.5 Traitement
3.5.1 Traitements de fond conventionnels
3.5.2 Traitement de fond biologique (dDMARDs)
4. Discussion
4.1 Principaux résultats
4.2 Forces et limites de l’étude
4.3 Identification des patients
4.4 Classification et diagnostic du rhupus
4.5 Manifestations cliniques
4.6 Manifestations immunologiques
4.7 Prise en charge thérapeutique
5. Conclusion
6. Bibliographie