LES RYTHMES BIOLOGIQUES
La chronobiologie
Lโenvironnement dans lequel nous vivons prรฉsente de multiples rythmicitรฉs : alternance nuit/jour ou froid/chaud au cours dโune journรฉe, la chute des feuilles en automne ou la floraison des vรฉgรฉtaux au printemps ร lโรฉchelle dโune annรฉeโฆ Cโest ร partir de constatations รฉlรฉmentaires comme celles-ci que la chronobiologie est nรฉe. Cette discipline scientifique rรฉcente nโest apparue que dans les annรฉes 1950 bien que des notions de rythmes biologiques aient dรฉjร รฉtรฉ mises en รฉvidences dรจs lโantiquitรฉ. La chronobiologie est lโรฉtude de lโorganisation dans le temps des รชtres vivants, de leurs altรฉrations et des mรฉcanismes qui les contrรดlent (2) (3). La chronobiologie sโintรฉresse donc aux rythmes du vivant en gรฉnรฉral. Pour notre part, nous nous intรฉresserons ร la partie mรฉdicale de la chronobiologie, ร savoir lโorganisation temporelle de lโHomme au niveau physiologique, pathologique mais รฉgalement en termes de prise mรฉdicamenteuse.
Les rythmes biologiques
Le corps humain dispose dโune homรฉostasie de son milieu intรฉrieur, cependant il existe des variations prรฉdictibles et reproductibles de paramรจtres biochimiques et physiologiques prรฉsentes de faรงon cyclique. La sรฉcrรฉtion de cortisol est, par exemple, maximale aux alentours de 8 heures, celle des acides gastriques vers 22 heures. Au niveau physiologique, les menstruations reprรฉsentent un cycle de 28 jours, le sommeil paradoxal un cycle compris entre 60 et 90 minutes (2) (4). Toutes ces variations cycliques de lโorganisme sont appelรฉes rythmes biologiques.
Les caractรฉristiques dโun rythme biologique Les rythmes biologiques correspondent ร des fluctuations temporelles dโallure sinusoรฏdale, et sont dรฉterminรฉs par 4 notions (2) (5) (6):
– La pรฉriode (ฯ) est la durรฉe correspondant ร la rรฉpรฉtition de 2 รฉvรจnements ร lโidentique, comme par exemple 2 pics. La pรฉriode la plus frรฉquemment retrouvรฉe est de 24 heures (+/- 4 heures), cโest le cas par exemple pour la tempรฉrature corporelle, le cortisol plasmatique, la mรฉlatonine mais aussi pour le taux de lymphocytes dans le sang. On parle alors dโun rythme circadien (ฯ = 24 heures). Il existe dโautres cycles, ultradiens pour ฯ < 20 heures et infradiens pour ฯ > 28 heures. Parmi les rythmes infradiens, on retrouve des cycles sur de longues pรฉriodes : en terme de semaine, mois ou annรฉe.
Les rejets de greffes surviennent essentiellement 7, 14, 21 ou 28 jours aprรจs lโintervention chirurgicale. Il sโagit donc dโun rythme septรฉnaire (ฯ โ 7jours) (2). Les rythmes circamensuels (ฯ โ 1 mois) correspondent par exemple aux menstruations. Enfin, les rythmes circannuels (ฯ โ 1 an) peuvent รชtre illustrรฉs par les exemples de la rhinite saisonniรจre ou de la dรฉpression saisonniรจre (3).
– Le pic ou acrophase, il sโagit de la valeur maximale mesurรฉe ร un instant t. Dans le domaine circadien, lโemplacement du pic est exprimรฉ en heure, par exemple le pic plasmatique du cortisol est ร 8 heures. Au contraire, le creux (bathyphase ou nadir) est la valeur minimale retrouvรฉe ร un instant t. (3)
– Lโamplitude est la moitiรฉ de la diffรฉrence entre la valeur du pic et celle du creux (7).
– La phase dโun rythme est le moment de rรฉfรฉrence permettant de situer un rythme par rapport ร un autre moment de rรฉfรฉrence โ par exemple, une certaine heure dโun jour ou encore le pic dโune variable utilisรฉe comme indice de rรฉfรฉrence (la tempรฉrature corporelle). Frรฉquemment, la phase dโun rythme est dรฉfinie comme le moment dโapparition de la valeur maximale ou minimale de la variable quโon รฉtudie (3).
Mรฉcanismes de contrรดle des rythmes biologiques
Les rythmes circadiens sont sous le contrรดle dโhorloges biologiques. Lโhorloge centrale est situรฉe au niveau des noyaux suprachiasmatiques (NSC) de lโhypothalamus (2) (5). Il sโagit de lโoscillateur circadien principal. Cโest en quelque sorte le mรฉtronome de lโorganisme. Cependant la rรฉgulation est plus complexe. Ainsi dans les cellules, tissus et organes, les rythmes circadiens sont gรฉnรฉrรฉs par des mรฉcanismes molรฉculaires dโoscillateurs secondaires, eux-mรชmes sous le contrรดle des NSC. Parmi ces oscillateurs secondaires, on trouve les ยซ gรจnes horloges ยป (gรจnes Per, Tim ou Clock). Ils induisent la synthรจse de protรฉines responsables de boucles de rรฉgulation (5). Les oscillateurs sont influencรฉs par lโenvironnement (3) (6).
Les horloges biologiques utilisent des synchroniseurs qui sont des รฉlรฉments environnementaux leur permettant de se calibrer sur 24 heures. Ils ne crรฉent pas un rythme mais ils le modulent selon les contraintes extรฉrieures afin de permettre ร lโindividu de sโadapter au mieux ร son environnement (5). Chez lโHomme, ce sont principalement les รฉlรฉments socio-รฉcologiques qui jouent le rรดle de synchroniseur. Pour la partie sociale, on relรจvera les horaires de travail et le cycle activitรฉ/repos et pour le critรจre รฉcologique lโalternance lumiรจre/obscuritรฉ (synchroniseur principal), bruit/silence, chaud/froid (2) (5) (7) (9).
Les rythmes marqueurs Selon le mode de vie des sujets et leurs caractรฉristiques endogรจnes des variations interindividuelles des rythmes circadiens sont retrouvรฉes. Pour les cliniciens, il paraรฎt donc intรฉressant de connaitre la synchronisation des patients. Pour cela, il est nรฉcessaire dโรฉtudier les rythmes marqueurs de son patient. Le premier ร sโimposer est lโheure dโactivitรฉ (diurne) et de repos (nocturne) du patient. Le patient nโa quโร relever ses heures de lever et coucher. Il est alors possible dโestimer lโheure interne (ou phase) de lโhorloge biologique du patient en mesurant un rythme circadien connu qui sera qualifiรฉ de marqueur.
On peut, par exemple, utiliser le pic de la tempรฉrature corporelle comme marqueur de la synchronisation du patient. En effet, habituellement, le pic et le nadir de la tempรฉrature corporelle sont respectivement retrouvรฉs 2 heures avant lโheure du lever et 2 heures avant celle du coucher. Cependant cette mesure peut sโavรฉrer erronรฉe par des facteurs extรฉrieurs comme la prise dโalcool ou encore un รฉtat infectieux. Les rythmes marqueurs peuvent donc รชtre ร la fois une aide pour dรฉterminer le rythme du sujet mais ils peuvent รฉgalement รชtre un marqueur de pathologie. En effet, certaines maladies peuvent modifier des rythmes biologiques, on parle dans ce cas de chronopathologie (2) (3).
|
Table des matiรจres
TABLE DES FIGURES
TABLE DES TABLEAUX
TABLE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
I.LA CHRONOBIOLOGIE
1.LES RYTHMES BIOLOGIQUES
1.1. Les caractรฉristiques dโun rythme biologique
1.2. Mรฉcanismes de contrรดle des rythmes biologiques
1.3. Les rythmes marqueurs
1.4. La chronopathologie
2.LA CHRONOPHARMACOLOGIE
2.1. Pharmacocinรฉtique et pharmacodynamie
2.1.1. Chronocinรฉtique
2.1.2. Chronesthรฉsie
2.1.3. Chronergie
2.2. Thรฉrapeutique et toxicologie
2.2.1. Chronotoxicitรฉ et chronotolรฉrance
2.2.2. Chronoefficacitรฉ
2.2.3. Chronothรฉrapeutique
3.OBJECTIFS ET METHODOLOGIE DE LA THESE
3.1. Niveau de preuves
3.2. Recherches bibliographique et synthรจse des rรฉsultats
II.DE LA CELLULE AU CANCER
1.LA CELLULE NORMALE
1.1. Le cycle cellulaire
1.1.1. Phase Gap 1 (G1)
1.1.2. Transition de la phase G1 ร la phase S
1.1.3. Phase S
1.1.4. Phase G2
1.1.5. Phase M ou Mitose
1.1.6. Phase G0
1.2. La rรฉgulation du cycle cellulaire
1.2.1. Les kinases dรฉpendantes des phosphatidyl-inosositols
1.2.2. La protรฉine p53
1.2.3. Les inhibiteurs KIP/CIP(CDK inhibitor protein)
1.2.4. Les inhibitor for CDK4 (INK4)
1.3. Le processus dโapoptose
2.LA CELLULE CANCEREUSE
2.1. Le processus cancรฉreux
2.1.1. Oncogรจnes et proto-oncogรจnes
2.1.2. Gรจnes suppresseur de tumeur
2.1.3. Angiogenรจse
2.1.4. Invasion et mรฉtastases
2.1.5. Propriรฉtรฉs des cellules cancรฉreuses
2.2. Donnรฉes de chronopathologie et de chronobiologie du cancer
2.2.1. Travail postรฉ et cancer
2.3. Intรฉrรชt de la connaissance du cycle cellulaire et du fonctionnement de la cellule cancรฉreuse en thรฉrapeutique
III. MEDICAMENTS ANTICANCEREUX DISPONIBLES A LโOFFICINE
1.LES ANTINEOPLASIQUES
1.1. Les agents alkylants
1.1.1. Moutarde ร lโazote
a) Cyclophosphamide (Endoxanยฎ)
b) Chlorambucil (Chloraminophรจneยฎ)
c) Melphalan (Alkeranยฎ)
d) Chlormethine (Caryolysine)ยฎ
e) Ifosfamide (Haloxanยฎ, Ifosfamide EGยฎ) et bendamustine (Levactยฎ)
1.1.2. Autres agents alkylants disponibles en officine
a) Busulfan (Myleranยฎ)
b) Fotรฉmustine (Muphoranยฎ)
c) Pipobroman, Vercyteยฎ
1.2. Les antimรฉtabolites
1.2.1. Antifolates
a) Mรฉthotrexate
1.2.2. Analogues de la purine
a) Mercaptopurine (Purinetholยฎ)
b) Cladribine (Litakยฎ)
c) Fludarabine (Fludara
1.2.3. Analogues de la pyrimidine
a) Cytarabine (Aracytineยฎ, Cytarabine EGยฎ)
b) Fluorouracile, la molรฉcule exemple en chronothรฉrapeutique
c) Capรฉcitabine (Xรฉlodaยฎ)
1.3. Les alcaloรฏdes vรฉgรฉtaux et autres mรฉdicaments dโorigine naturelle
1.3.1. Les poisons du fuseau
a) Vinblastine (Velbeยฎ)
b) Vincristine (Oncovinยฎ)
c) Vinorelbine (Navelbineยฎ)
1.3.2. Dรฉrivรฉs de podophyllotoxine
a) Etoposide (Celltopยฎ)
1.4. Les antibiotiques cytotoxiques et apparentรฉs
1.4.1. Anthracyclines et apparentรฉes
a) Idarubicine (Zavedosยฎ)
1.4.2. Autres antibiotiques cytotoxiques
a) Blรฉomycine (Blรฉomycine Bellonยฎ)
b) Mitomycine (Amรฉtycineยฎ)
1.5. Autres antinรฉoplasiques
1.5.1. Les sensibilisants utilisรฉs en thรฉrapie photodynamique et radiothรฉrapeutique
a) Methyle aminolรฉvulinate (Metvixiaยฎ)
b) Acide lรฉvulinique (Effalaยฎ)
1.5.2. Les inhibiteurs des protรฉines kinases
1.5.3. Autres antinรฉoplasiques
a) Procarbazine (Natulanยฎ)
b) L-asparaginase (Kidrolaseยฎ)
c) Altrรฉtamine (Hexastatยฎ)
d) Estramustine (Estracytยฎ)
e) Topotรฉcan (Hycamtinยฎ)
f) Bexarotรจne (Targretinยฎ)
g) Anagrรฉlide (Xagridยฎ)
2.LES THERAPEUTIQUES ENDOCRINES
2.1. Hormones et apparentรฉes
2.1.1. Progestatifs
a) Mรฉgestrol (Mรฉgaceยฎ)
b) Mรฉdroxyprogestรฉrone (Dรฉpo-prodasoneยฎ)
2.1.2. Analogues dโhormones entrainant la libรฉration de gonadotrophines
2.2. Antihormones et apparentรฉs
2.2.1. Antioestrogรจnes
a) SERM : tamoxifรจne (Nolvadexยฎ), torรฉmifรจne (Farestronยฎ)
b) Fulvestrant (Falsodex
2.2.2. Anti-androgรจnes
2.2.3. Inhibiteurs dโaromatase
2.2.4. Autres inhibiteurs hormonaux et apparentรฉs
a) Dรฉgarรฉlix (Firmagonยฎ)
b) Abiratรฉrone (Zytigaยฎ)
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
Tรฉlรฉcharger le rapport complet