LES REPONSES IMMUNES A LA REPLICATION VIRALE

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EPIDEMIOLOGIE, SITUATION GLOBALE, REPARTITION MONDIALE DE L’INFECTION A VIH

Au début des années quatre-vingt, les premiers cas de SIDA ont été décrits aux ETATS UNIS D’AMERIQUE d’une part dans la communauté homosexuelle et bisexuelle de certaines zones urbaines, d’autres part chez les hommes et les femmes.
Trente ans après, la situation reste préoccupante.
Cependant les nouvelles infections sont en baisse dans bon nombre de pays les plus touchés. Dans trente-trois d’entre eux l’incidence avait diminué de plus de 25% entre 2001 et 2009.Parmi ces pays, vingt-deux se trouvaient en Afrique subsaharienne. Plusieurs pays échappaient cependant à la tendance générale : dans 7 pays dont 5 d’Europe orientale et d’Asie centrale, l’incidence avait augmenté de plus de 25% entre 2001 et 200942.
En fin 2010, on estimait à 34 millions le nombre de personne vivant avec le VIH dans le monde, soit une hausse de 17% par rapport à 2001.
Cela reflète un nombre important et continu de nouvelles infections à VIH et une expansion significative de l’accès au traitement antirétroviral, qui avait contribué à réduire les décès liés au SIDA, notamment au cours des dernières années43.
En 2009, 1,3 millions de personnes avaient bénéficié d’un traitement antirétroviral(ARV) contre le VIH. Ce qui avait entrainé une augmentation de 30% la population de personnes sous ARV en une seule année. Au total 5,2 millions de personnes avaient bénéficiés d’un traitement ARV dans les pays en développement(PED) : 12 fois plus il y’a six ans.
L’élargissement de l’accès au traitement avait permis de faire reculer de 19% le nombre de décès chez les personnes vivant avec le VIH(PVVIH) entre 2004 et 200942.
Cependant les progrès restaient fragiles, le nombre de nouvelles contaminations excède toujours assez largement le nombre de personnes mises sous traitement ARV et la grande majorité des infections dues au VIH intéressait toujours les PED, en particulier de l’Afrique subsaharienne.

AFRIQUE SUBSAHARIENNE

L’Afrique subsaharienne reste la région la plus touchée par le VIH.
En 2010, près de 68% de toutes les personnes vivant avec le VIH résidaient en Afrique subsaharienne, une région qui ne représentait que 12 % de la population mondiale.
L’Afrique subsaharienne était également à l’origine de 70% des nouvelles infections en 2010, bien qu’on ait enregistré une baisse notable de ce taux dans cette partie du monde. Les plus mauvais scores continuaient d’être enregistré en Afrique australe, l’Afrique du sud comptant plus de personnes vivant avec le VIH (environ 5.6 millions) que tout autre pays au monde.
Depuis 1998, le SIDA a fauché un million de vies au moins par an en Afrique subsaharienne. Mais les décès diminuaient toutefois régulièrement depuis cette date car l’accès au traitement anti rétroviraux gratuits s’était généralisé dans la région.
En 2010, près de la moitié des décès liés au SIDA était notée en Afrique australe.
Le nombre de nouvelles infections à VIH en Afrique subsaharienne avait chuté de plus de 26% pour atteindre 1,9 millions contre 2,6 millions lors du pic de l’épidémie en 1997 dans 22 pays d’Afrique subsaharienne, la recherche montrait que l’incidence du VIH avait diminué de plus de 25% entre 2001 et 2009.
Cela comprend certains des pays les plus touchés par l’épidémie au niveau mondial : l’Afrique du sud, l’Ethiopie, le Nigeria, la Zambie et le Zimbabwe. L’incidence annuelle en Afrique du sud, bien qu’encore élevée avait chuté d’un tiers entre 2001 et 2009, passant de 2,4% à 1,5%.
De même l’épidémie au Botswana en Namibie et en Zambie semblait décliner, tandis qu’au Lesotho, au Mozambique et au Swaziland, elle semblait se stabiliser bien qu’étant toujours à des niveaux élevés.

AFRIQUE DU NORD

Les tendances en Afrique du nord varient : l’incidence, la prévalence et les décès liés au sida sont en augmentation dans certains pays tandis que dans d’autres, l’épidémie reste stable. Globalement, la prévalence du VIH dans la région est faible, sauf à Djibouti et au Soudan du sud, ou l’épidémie se généralise43.

AMPLEUR ET EVOLUTION DE L’INFECTION A VIH AU SENEGAL42

Les résultats de l’EDS IV montrent au niveau national une faible prévalence de population générale 0,7% et une épidémie type concentré avec des prévalences augmentées chez les professionnels du sexe à 19,8% et chez les hommes qui ont des rapports sexuels avec d’autres hommes 21,7%. Les résultats de surveillance sentinelle en 2009 donnaient une médiane globale de 0,8% chez les femmes enceintes. Le Sénégal ne dispose pas de données nationales sur les usagers de drogues. En 2009, 2899 nouvelles personnes avaient été mises sous ARV ce qui porte à 12249 le nombre total depuis le début de la prise en charge.
Le pourcentage d’adultes et d’enfants avec infection avancée bénéficiant d’une trithérapie ARV est de 75,6% avec 86,8% chez les adultes et seulement 26,5% chez les enfants. Les femmes deux fois plus infectées ne sont traitées qu’à 48,3%.
Le pourcentage de femmes enceintes infectées par le VIH qui recevaient des ARV pour réduire le risque de transmission mère enfant était passé à 22% en 2009. Cependant par rapport aux femmes dépistées séropositives durant l’année 2009, 51% avaient été mises sous prophylaxie.
Si on considère le nombre de femmes enceintes séropositives à travers le dépistage PTME, la mise sous ARV était passée de 59% en 2008 à 78% en 2009.
Le pourcentage des enfants nés de mères séropositives mises sous ARV était passé de 65% en  2008 à 49% en 2009 42.

RAPPELS SUR L’INFECTION A VIH/SIDA

HISTORIQUE47,48,49

 C’est le 5 juin 1981 que les Centers for Disease Contrôle d’Atlanta rapportait quelques cas d’une forme rare de pneumonie qui touchait spécifiquement des jeunes hommes homosexuels (3 cas avait été relevés en 1980). Cette sortie avait permis de recenser en 15 jours seulement 31cas identiques. On savait très peu de choses de la maladie qu’on dénommait, entre autre, « gay syndrome », Gay Related Immune Deficiency (GRID). À la fin de cette même année, on savait que la maladie provoquait une immunodéficience et qu’elle se transmettait par voie sexuelle et sanguine. On savait également qu’elle ne touchait pas seulement les homosexuels mais également les utilisateurs de drogues injectables(UDI) et les personnes transfusées.
 En mai 1983, dans la revue « Science », l’équipe de Jean-Claude Chermann de l’Institut Pasteur décrivait pour la première fois le virus responsable de la maladie qu’on nomme « Lymphadenopathy Associated Virus » ou LAV (futur VIH-1). Après quelques mois de recherches, les chercheurs démontraient le lien de causalité entre ce virus et la maladie; on travaillait également sur un test de dépistage. Les premiers travaux sur la transmission possible du virus chez des chimpanzés étaient entrepris. Il y avait désormais 1300 cas de sida aux Etats-Unis et 460 personnes étaient décédées de la maladie. Les premières directives quant à des relations sexuelles plus sécuritaires étaient données par divers organismes en santé publique.
 En 1986, la communauté scientifique adoptait le nom de VIH (virus d’immunodéficience humaine). La première thérapie à l’AZT était disponible mais elle demeurait coûteuse et très toxique. Les Nations Unis avaient mis sur pieds un premier programme de lutte contre le sida.
 En 1987, le test de dépistage du VIH-2 était mis au point par « Diagnostics Pasteur ». On retrouvait également la « Déclaration universelle des droits des malades et des séropositifs ». Sept ans après le début de la maladie, le Président américain Ronald Reagan fit sa première déclaration publique sur le sida; le pays décida également de fermer ses frontières aux immigrants et touristes atteints. Au Québec, le Dr Rejean Thomas et le Dr Clément Olivier avaient mis sur pied la clinique « Actuel » spécialisée dans les soins pour les personnes atteintes. Le gouvernement provincial pour sa part avait reconnu la nécessité de tenir compte de la dizaine de groupes communautaires impliqués auprès des personnes atteintes.
 En 1996, on parlait dés lors de la trithérapie, soit de la combinaison de trois médicaments; l’efficacité était démontrée.

AGENTS PATHOGENES

Une des caractéristiques essentielles du VIH est sa très grande diversité génétique. Le VIH appartient à la famille des retroviridae, vaste famille de virus à ARN équipés d’une enzyme structurale appelée transcriptase inverse ou reverse transcriptase (RT). Il est classé dans le genre des lentivirus qui a pour caractéristique d’entraîner des infections virales lentes toujours mortelles.
On distingue deux types viraux majeurs :
le VIH1 : découvert en 1983
le VIH2 : isolé en 1985 en Afrique de l’Ouest
L’organisation génétique des VIH1, VIH2 et du SIV est similaire17. Sur la base des distances génétiques entre les VIH1 retrouvés chez les patients, une classification en trois groupes distincts appelés M, N et O a été établie1. Le groupe M (majoritaire) regroupe jusqu’à présent, au moins 10 sous types VIH-1désignés de A à J. Au niveau mondial ce sont les infections par le sous type C qui sont majoritaires. Des phénomènes de recombinaison génétique chez les sujets co-infectés par des sous types distincts de VIH-1 sont également à l’origine de nouveaux virus recombinants45. Les VIH-1 du groupe O (outlier) identifiés au Cameroun et au Gabon sont plus rares30. Il en est de même des infections au VIH-1 du groupe N, également identifiés au Cameroun. Les liens phylogénétiques récemment établis entre les virus N et des SIV (Simian immunodeficiency virus) de chimpanzés indiquent que des événements d’anthropozoonose pourraient être à l’origine de l’infection VIH-115.
Ces virus sont définis par leur mode de réplication qui passe par une étape de rétro transcription de leur matériel génétique constitué de deux molécules d’ARN identiques, en ADN. Cette étape indispensable à la multiplication du virus est possible grâce à une enzyme présente dans le virus : transcriptase inverse.

LA STRUCTURE DU VIH1,7,9,55

Comme tous les rétrovirus, les VIH 1 et VIH 2 sont libérés par bourgeonnement à la surface des cellules qui les produisent. Le virus possède une membrane, une matrice et une capside.
 La membrane est d’origine cellulaire et en elle sont ancrées les molécules
 de glycoprotéine d’enveloppe externe (SU gp120) et de glycoprotéines transmembranaires (TM gp141).
 L’intérieur de la particule virale est tapissée de molécules correspondant aux protéines de la matrice (p17 MA) et contient également la protéase virale.
 La capside virale est constituée de protéines internes du virus (p24 CA), des protéines de la nucléocapside (p7 MC), deux des trois enzymes virales nécessaires à sa réplication et le matériel génétique du virus constitué de deux molécules ARN identiques.

LA REPLICATION VIRALE7

Tropisme du virus

Les principales étapes du cycle réplicatifs du VIH sont communes à tous les rétrovirus. L’infection à VIH est marquée par l’atteinte des lymphocytes LTCD4 lié au fait que le virus a un tropisme pour la molécule CD4 qui est une protéine membranaire exprimée en quantité à la surface des lymphocytes T. Cette interaction entre le virus et la dite protéine est le facteur déterminant la pénétration de ce dernier dans la cellule hôte. Les macrophages constituent un réservoir de virus et permettent la transmission directe intracellulaire du virus aux lymphocytes28. D’autres cellules de l’organisme expriment aussi cette molécule ; telles que les monocytes et les cellules dendritiques des ganglions. Ce qui explique la diversité des atteintes organiques au cours de l’infection.

Les étapes de la réplication virale1,14,54

La connaissance des étapes de la réplication virale est indispensable pour comprendre les méthodes de diagnostic, et la physiopathologie de l’infection à VIH, et surtout, chacune de celles-ci constitue une cible potentielle pour une thérapeutique antirétrovirale:
la phase de pénétration du virus dans la cellule hôte ;
la phase de transcription et d’intégration génomique ;
la phase de transcription du pro virus,
la phase de libération des virus.
Phase de pénétration du virus dans la cellule hôte.
La pénétration du virus dans l’organisme a lieu grâce à une reconnaissance entre la glycoprotéine (GP) externe du VIH, la GP120 et son récepteur la molécule CD4. Cette interaction induit un changement conformationnel de la GP 120 qui permet la reconnaissance d’une région particulière de cette protéine par des corécepteurs CCR5 et CCR439 . Il en résulte une fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule grâce à la GP 41. Le matériel infectieux du virus est alors injecté dans la cellule.
Phase de transcription et d’intégration génomique.
La transcriptase inverse contenue dans le virion infectieux effectue la transcription inverse de l’ARN viral en ADN double brin pro viral. L’ADN se déplace dans le noyau où il est intégré dans les chromosomes de la cellule hôte par l’action d’une autre enzyme codée par le virus, l’intégrase. Le provirus peut ainsi rester inactif au niveau de la transcription ou produire activement de nouveaux virions.
Phase de transcription du provirus.
L’ADN proviral est transcrit en ARNm par l’ARN polymérase II cellulaire à partir du LTR5 où se trouve le promoteur. Les ARNm précoces transcrits codent pour les gènes régulateurs et en particulier les gènes tat, rev et nef.
La protéine tat, dont l’absence entraînerait un arrêt immédiat de la transcription, active la réplication virale. Les ARNm tardifs transcrits codent pour les protéines gag, pol, env, vif, vpr, vpu (ou vpx). Enfin, la protéine rev favorise le transport, du noyau vers le cytoplasme, des ARNm tardifs codant pour les protéines des structures du virus.
Phase de libération du virus.
Les ARNm sont traduits en protéines virales dans le cytoplasme grâce à la machinerie de la cellule. Les ARNm de petites tailles donnent naissance aux Protéines de régulation ; ceux de taille moyenne et de taille complète donnent les protéines constitutives des VIH issues des gènes gag, pol et env.
Ces dernières synthétisées sous forme de protéines de fusion (polyprotéines) seront clivées soit par la protéase virale pour la polyprotéine gag, pol, soit par les protéases cellulaires pour la polyprotéine env qui subit aussi une glycosylation par les enzymes de la cellule. Ces étapes sont suivies d’un assemblage des protéines virales et de deux molécules d’ARN viral à proximité de la membrane cellulaire. Ce processus d’assemblage qui aboutit à la formation de nouveaux virus bourgeonnant à la surface de la cellule est sous le contrôle de mécanismes encore mal connus mais auxquels participent d’autres protéines de régulation des VIH comme les protéines vu et vif. Sous l’action des protéines virales, ces virus deviennent matures et vont infester d’autres cellules. Ces réplications entrainent des conséquences qui sont de différents ordres :
 d’ordre virologique : élévation de la charge virale mais surtout,
 d’ordres immunologique : destruction massive par action directe des CD4 ou destruction par les cellules tueuses de l’organisme ;
 Phénomène d’apoptose : mort programmée des CD4 par l’intermédiaire des cytokines ;
 Absence de régénération des CD4.
Toutes ces conséquences aboutissent à la survenue d’infections opportunistes.

LES REPONSES IMMUNES A LA REPLICATION VIRALE39

Le VIH induit de puissantes réponses immunitaires spécifiques contrôlant partiellement l’infection lors des phases de primo infection et asymptomatique.
Elles sont de deux ordres : humorale et cellulaire.
 Réponses immunes humorales
Elles sont composées d’anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH (gp120, gp41, p24, p18, RT, nef). Au bout de trois à douze semaines après la contamination, survient la séroconversion caractérisée par la présence d’anticorps spécifiques. Les anticorps neutralisants dirigés contre la GP 120 apparaissent au bout du deuxième ou sixième mois après contamination et jouent un rôle protecteur.
Par contre, certains anticorps anti GP 120 pourraient amplifier l’adhésion des particules virales aux cellules immunocompétentes et faciliter l’infection, ce sont les anticorps dits « facilitant ».
 Réponses immunes cellulaires
Celles-ci sont représentées par les réponses des lymphocytes TCD4+ et surtout des lymphocytes T cytotoxiques.
Lymphocytes TCD4+ auxiliaires spécifiques du VIH.
Leur rôle est déterminant chez les sujets asymptomatiques à long terme (ALT) mais aussi dans la primo infection traitée précocement par les ARV. Le taux d’IFN et d’IL2 produits par ces lymphocytes sont inversement corrélés à la réplication virale et constitue un indicateur d’une réponse immune efficace. Leurs cibles principales sont les protéines de capside, p 24, p 17 et gp 120.
Lymphocytes T cytotoxiques (CTL) au VIH
Ils représentent l’un des principaux mécanismes effecteurs impliqués dans la lutte antivirale. Ces cellules TCD8+ sont retrouvées dans le sang périphérique et au niveau des lymphocytes infiltrant les organes infectés. Ces réponses CTL sont dirigées contre les protéines structurales de l’enveloppe et de la capside, la transcriptase inverse et la protéine non structurale (nef). Les protéines de régulation ref, nev et tat sont des cibles de choix pour les CTL leur permettant ainsi de lyser les cellules initiant la réplication virale. Ces CTL reconnaissent de multiples déterminants antigéniques appelés « épipotes » dans les protéines du VIH. Des mutations ponctuelles fréquentes dans le génome viral peuvent altérer la reconnaissance de ces « épipotes » et être à l’origine de phénomènes d’échappement.

MODE DE TRANSMISSION DU VIH12

Les modes détaillés de la transmission du virus

Le virus est présent dans les liquides biologiques de l’organisme des personnes infectées. On le retrouve donc dans : le sang, le sperme, le liquide séminal, les secrétions anales, les secrétions vaginales et le lait maternel. Les trois principaux modes de transmission sont donc :
la transmission par voie sexuelle;
la transmission par voie sanguine;
la transmission verticale, de la mère à son enfant.

La transmission sexuelle12

C’est le mode de transmission le plus fréquent dans le monde, survenant lors des rapports sexuels non protégés. La contamination se fait par l’intermédiaire des muqueuses buccales, génitales, rectales, lorsqu’elles sont en contact avec des secrétions ou du sang contaminé. La muqueuse rectale est la plus susceptible d’être infectée.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL EPIDEMIOLOGIQUE, PHYSIOPATHOLOGIQUE, CLINIQUE ET THERAPEUTIQUE SUR L’INFECTION A VIH
I. DEFINITION
II. EPIDEMIOLOGIE, SITUATION GLOBALE, REPARTITION MONDIALE DE L’INFECTION A VIH
A. AFRIQUE SUBSAHARIENNE
B. AFRIQUE DU NORD
C. AMPLEUR ET EVOLUTION DE L’INFECTION A VIH AU SENEGAL
III. RAPPELS SUR L’INFECTION A VIH/SIDA
A. HISTORIQUE
B. AGENTS PATHOGENES
C. LA STRUCTURE DU VIH
D. LA REPLICATION VIRALE
E. LES REPONSES IMMUNES A LA REPLICATION VIRALE
F.MODE DE TRANSMISSION DU VIH
G. DEPISTAGE DU VIH
H. HISTOIRE NATURELLE DU VIH
IV. LA CLASSIFICATION DE L’OMS (Adultes et Adolescents) DE L’INFECTION A VIH/SIDA
V. PRISE EN CHARGE DE L’INFECTION A VIH
A. BUTS
B. MOYENS
C. INDICATIONS
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. CADRE D’ETUDE
A. ENVIRONNEMENT EXTERNE DU DISTRICT DE JOAL
B. ENVIRONNEMENT INTERNE DU DISTRICT SANITAIRE DE JOAL
II. TYPE D’ÉTUDE
1. PÉRIODE D’ÉTUDE
2. CRITERES D’INCLUSION
3. CRITÈRES DE NON INCLUSION
4. RECUEIL DE DONNÉES
5. ANALYSE DES DONNEES
6. CONTRAINTES
7. RESULTATS
A. ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES
B. ASPECTS CLINIQUES
C. ASPECTS BIOLOGIQUES
D. ASPECTS THERAPEUTIQUES
E. ASPECTS EVOLUTIFS
8. COMMENTAIRE
A. AU PLAN EPIDEMIOLOGIQUE
B. AU PLAN CLINIQUE
C. AU PLAN PARACLINIQUE
D. AUX PLANS THERAPEUTIQUE ET EVOLUTIF
TROISIEME PARTIE : CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
RESUME
BIBLIOGRAPHIE

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