Soutenance mémoire
Les récepteurs sérotoninergiques de type 4
Généralités sur le système sérotoninergique
La sérotonine
La sérotonine, aussi appelée 5-hydroxytryptamine, est une mono-amine de la famille des indolamines .
Historique
La sérotonine a été pour la première fois identifiée dans la muqueuse gastrique du lapin et a alors été nommée « entéramine » (Erspamer et Vialli 1937). Par la suite, une autre équipe de chercheurs travaillant sur l’étiologie et le traitement de l’hypertension artérielle, a isolé et purifié une substance présente dans le sang coagulé qu’ils ont dénommé « sérotonine » du fait de sa provenance et de son action vasoconstrictrices (Rapport et al., 1948). Ce n’est que quelques années plus tard que la sérotonine et l’entéramine furent identifiées comme une seule et même substance (Erspamer et Asero 1952). Elle sera identifiée en 1953 dans le système nerveux central (SNC) des mammifères (Twarog et Page 1953), où elle joue un rôle de neuromédiateur.
Localisation et métabolisme
La sérotonine est présente de façon très importante au niveau de la muqueuse gastrointestinale (on y retrouve à peu près 80% de la sérotonine de l’organisme), ainsi que dans les plaquettes sanguines et dans les neurones du SNC.
Au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, la sérotonine est synthétisée et stockée par les cellules entérochromaffines. Ces cellules la libèrent par exocytose dans la lumière où elle intervient dans la motilité intestinale en régulant l’activité des cellules des ganglions entériques et en contractant les muscles lisses intestinaux, gastriques et œsophagiens. Les plaquettes sanguines ne disposent pas des enzymes nécessaires à la synthèse de la sérotonine mais vont puiser la sérotonine circulante dans le plasma sanguin pour la stocker. La sérotonine libérée par les plaquettes, lors de l’agrégation plaquettaire, entraîne une vasoconstriction (via les récepteurs 5-HT1 des muscles lisses vasculaires). Enfin, au niveau du SNC, la sérotonine est produite, stockée et libérée par les neurones sérotoninergiques. L’organisation au niveau centrale de la neurotransmission sérotoninergique sous forme de système diffus sera évoquée dans la suite du manuscrit.
La sérotonine est synthétisée dans les cellules sérotoninergiques (figure 2), exclusivement à partir de l’acide aminé essentiel L-tryptophane, dont le seul apport provient de l’alimentation. Ainsi une carence de cet acide aminé signifie automatiquement une déplétion en sérotonine (Nishizawa et al., 1997). Absorbé dans l’intestin, le L-tryptophane est ensuite véhiculé par la circulation générale jusqu’au SNC où il va pouvoir traverser la barrière hématoencéphalique, au contraire de la sérotonine qui en est incapable. Après entrée du tryptophane dans le neurone par le biais d’un transporteur non spécifique, la synthèse de la sérotonine est réalisée en deux étapes.
Dans un premier temps, le L-tryptophane est hydroxylé en 5-hydroxytryptophane sous l’action enzymatique de la tryptophane hydroxylase. Il est à noter que cette hydroxylation est l’étape limitante de la biosynthèse de la sérotonine. Le 5-hydroxytryptophane est ensuite décarboxylé en 5-hydroxytryptamine (5-HT ou sérotonine) par une autre enzyme, la décarboxylase des acides aminés aromatiques. Après sa synthèse, la sérotonine va subir un sort dépendant de sa localisation. Au sein du SNC, à l’exception de l’épiphyse (ou glande pinéale), où la sérotonine est transformée de manière photo-dépendante en mélatonine (ou hormone du sommeil), elle sera stockée dans des vésicules situées au niveau des terminaisons présynaptiques des neurones. Suite à l’arrivée d’un influx nerveux provoquant une dépolarisation membranaire au niveau de l’élément pré synaptique, elle sera alors libérée par exocytose. A la périphérie, la sérotonine est libérée dans la circulation sanguine et stockée dans les plaquettes.
Une fois libérée, la sérotonine se fixe sur ses récepteurs spécifiques, afin d’exercer ses effets physiologiques. Son activité, dépendante de son temps de présence et de sa concentration dans le milieu extracellulaire, est limitée par deux processus qui assurent son élimination et permettent de réguler sa concentration dans l’espace extracellulaire : un mécanisme de recapture et un mécanisme de dégradation enzymatique. La recapture de la sérotonine met en jeu un système de transport actif assuré par une protéine membranaire spécifique, le transporteur de la sérotonine (SERT) ainsi qu’un transporteur non spécifique, le transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT). Ces transporteurs font passer la sérotonine de l’espace extracellulaire vers le compartiment cytoplasmique où elle pourra être dégradée ou recyclée. La dégradation enzymatique de la sérotonine est effectuée en premier lieu par la monoamine oxydase de type A (MAO-A) qui conduit à la production de 5-hydroxyindole acétaldéhyde, luimême ensuite oxydé par l’aldéhyde déshydrogénase pour former l’acide-5-hydroxyindoleacétique. Ce dernier est le métabolite principal de la sérotonine, il est inactif et éliminé dans les urines.
Voies sérotoninergiques centrales
Au niveau central, le système de neurotransmission sérotoninergique est dit diffus. En effet, regroupés en petits amas, appelés noyaux au niveau du tronc cérébral, les neurones sérotoninergiques vont innerver la quasi-totalité des aires cérébrales. Plus précisément, les voies sérotoninergiques centrales trouvent leur origine au sein des noyaux du raphé dans le tronc cérébral, où les corps cellulaires des neurones sérotoninergiques sont regroupés dans neuf noyaux numérotés de B1 à B9 (Dahlström and Fuxe, 1964). Ces noyaux sont grossièrement séparés en deux groupes selon leur localisation anatomique, supérieur et inférieur, de la manière suivante (Jacobs and Azmitia, 1992):
– groupe supérieur : noyaux caudal linéaire, raphé médian et dorsal, noyau pontique et région supralemniscale
– groupe inférieur : noyaux du raphé obscurus, pallidus, magnus, neurones de la moelle ventrolatérale et de l’area postrema .
On peut distinguer trois principales voies de projections sérotoninergiques. Les neurones sérotoninergiques des noyaux du bulbe rachidien vont envoyer leurs projections vers la moelle épinière et ceux du pont vont se projeter vers le cortex cérébelleux (Steinbusch, 1984). Les neurones sérotoninergiques des noyaux du mésencéphale, quant à eux, vont innerver quasiment le reste du cerveau. Ainsi, les fibres provenant des neurones sérotoninergiques du noyau du raphé médian innervent fortement l’hippocampe, le septum, l’hypothalamus, le cortex cingulaire, le cortex occipital et l’amygdale. Les fibres originaires du noyau du raphé dorsal se projettent vers le locus coeruleus, la substance noire, le striatum, le noyau accumbens, le thalamus, l’hypothalamus, l’amygdale, le cortex entorhinal, le cortex frontal et l’hippocampe. On peut noter que les plus fortes densités de terminaisons sérotoninergiques sont retrouvées dans l’hypothalamus, la substance noire, les noyaux accumbens et la substance grise périaqueducale (Charnay and Leger, 2010).
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Table des matières
INTRODUCTION
LES RECEPTEURS SEROTONINERGIQUES DE TYPE 4
I. GENERALITES SUR LE SYSTEME SEROTONINERGIQUE
1. La sérotonine
2. Les récepteurs à la sérotonine
3. Rôles physiologiques et implications physiopathologiques de la sérotonine
II. CARACTERISTIQUES DU RECEPTEUR 5-HT4
1. Historique
2. Structure et fonctionnement du récepteur 5-HT4
3. Localisation du récepteur 5-HT4
4. Approches expérimentaux de modulation de l’activité du récepteur 5-HT4
5. Rôles physiologiques et implications physiopathologiques du récepteur 5-HT4
III. INTERETS THERAPEUTIQUES DE LA MODULATION DU RECEPTEUR 5-HT4
1. Traitements actuellement commercialisés
2. Perspectives de traitement : données de recherche clinique
LA MEMOIRE
I. GENERALITES
1. Classifications de la mémoire
II. NEURO-ANATOMIE FONCTIONNELLE DE LA MEMOIRE
1. Bases structurelles de la mémoire
2. Neurotransmission de la mémoire
III. ROLE DES RECEPTEURS 5-HT4 DANS L’APPRENTISSAGE ET LA MEMOIRE
1. Rôle des récepteurs 5-HT4 dans la mémoire chez l’animal
2. Rôle des récepteurs 5-HT4 dans la mémoire chez l’homme
LA PLASTICITE SYNAPTIQUE
I. HISTORIQUE
II. LA PLASTICITE SYNAPTIQUE, FORMES ET MECANISMES
1. Plasticité synaptique à court terme
2. Plasticité synaptique à long terme
III. PLASTICITE SYNAPTIQUE ET MEMOIRE
1. Potentialisation à long terme et mémoire
2. Dépression à long terme et mémoire
IV. FACTEURS MODULATEURS DE LA PLASTICITE
1. Les modulations physiologiques de la plasticité synaptique
2. Modulation de la plasticité synaptique par les récepteurs 5-HT4
3. Les modulations pathologiques de la plasticité synaptique
LA MALADIE D’ALZHEIMER
I. GENERALITES
1. Epidémiologie et facteurs de risque
2. Symptomatologie de la maladie d’Alzheimer
3. Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer
II. TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
1. Traitements actuels
2. Approches de traitement en développement
III. INTERET DES RECEPTEURS 5-HT4 DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
1. Devenir des récepteurs 5-HT4 au cours de la MA
2. Effets de l’activation des récepteurs 5-HT4 dans la maladie d’Alzheimer
OBJECTIFS
METHODOLOGIE GENERALE
I. ANIMAUX
II. TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES
III. TESTS COMPORTEMENTAUX
1. Test de l’alternance spontanée
2. Test de l’évitement passif
IV. ELECTROPHYSIOLOGIE EXTRACELLULAIRE
1. Préparation des coupes d’hippocampe
2. Enregistrements des potentiels de champs
3. Protocoles de stimulation
V. PATCH-CLAMP
1. Préparation des coupes d’hippocampe
2. Enregistrements des courants GABAergiques évoqués
VI. ANALYSES STATISTIQUES
RESULTATS
I. ETUDE DE L’INTERET DE L’ASSOCIATION D’UN AGONISTE DES RECEPTEURS 5-HT4 A UN INHIBITEUR DE L’ACETYLCHOLINESTERASE PRESENTANT UNE ACTIVITE MODULATRICE ALLOSTERIQUE DES RECEPTEURS NICOTINIQUES : ETUDE COMPORTEMENTALE CHEZ LA SOURIS NMRI ADULTE EN CONDITION DE DEFICIT MNESIQUE
1. Objectifs
2. Article 1: “Co-modulation of an allosteric modulator of nicotinic receptor-cholinesterase inhibitor (galantamine) and a 5-HT4 receptor agonist (RS-67333): effect on scopolamine-induced memory deficit in the mouse”
II. ETUDE DES EFFETS DE LA MODULATION DE L’ACTIVITE DES RECEPTEURS 5-HT4 SUR LA PLASTICITE SYNAPTIQUE MESUREE SUR TRANCHES D’HIPPOCAMPE CHEZ LA SOURIS JEUNE NMRI: IMPLICATION DU SYSTEME GABAERGIQUE
1. Objectifs
2. Article 2: «Interplay between GABAergic system and 5-HT4 receptors in the synaptic plasticity of hippocampal CA1 region »
3. Données complémentaires à l’article
4. Discussion des données complémentaires
III. ETUDE DES EFFETS DE LA STIMULATION DES RECEPTEURS 5-HT4 SUR LA PLASTICITE SYNAPTIQUE MESUREE SUR TRANCHES D’HIPPOCAMPE DANS UN MODELE MURIN D’HYPER-AMYLOÏDOGENESE, LA SOURIS 5XFAD
1. Objectifs
2. Résultats
3. Discussion
DISCUSSION GENERALE
I. L’ASSOCIATION D’UN AGONISTE DES RECEPTEURS 5-HT4 ET D’UN INHIBITEUR DE L’ACETYLCHOLINESTERASE EXERCE DE FAÇON SYNERGIQUE DES EFFETS ANTI-AMNESIANTS DANS LA MEMOIRE DE TRAVAIL SPATIALE ET LA MEMOIRE AVERSIVE A LONG TERME CHEZ LA SOURIS
I. L’ACTIVATION DES RECEPTEURS 5-HT4 ENTRAINE, PAR UNE ACTION SUR LA TRANSMISSION GABAERGIQUE, UNE DIMINUTION DE LA LTP INDUITE PAR STIMULATION THETA SUR TRANCHE D’HIPPOCAMPE DE SOURIS
II. L’ACTIVATION AIGUË DES RECEPTEURS 5-HT4 NE SUFFIT PAS A RETABLIR DES PARAMETRES D’ACTIVITE SYNAPTIQUE NORMAUX CHEZ LES SOURIS 5XFAD
CONCLUSION
