Les réactions multicomposant avec les isonitriles

 Introduction et historique des réactions multicomposant

La préparation efficace et rapide d’importantes collections de molécules présentant un maximum de diversité structurale est un challenge important pour la chimie académique et industrielle d’aujourd’hui. C’est ainsi que s’est développée la recherche en synthèse combinatoire, qui permet d’accéder à un grand nombre de molécules avec un minimum d’étapes. Les réactions multicomposant, visant à synthétiser des produits hautement fonctionnalisés en un seul pot, s’inscrivent précisément dans ce contexte.

Les réactions multicomposant (MCR) sont définies comme étant des processus permettant d’assembler one-pot au moins trois réactifs qui vont participer à la structure du produit final . Ces réactions sont des procédés très efficaces qui réunissent rapidité, diversité et complexité moléculaire. Lorsque de telles réactions permettent de combiner des produits de départ majoritairement commerciaux ou aisément accessibles, elles deviennent de bons outils pour les industries pharmaceutiques, afin de créer des chimiothèques destinées au criblage à haut débit.

La première MCR est attribuée à Strecker qui, en 1850, a réalisé la synthèse d’αamino-acides via un α-aminonitrile, issu de la condensation du chlorure d’ammonium et du cyanure de potassium sur un aldéhyde. En 1882, la synthèse effectuée par Hantzsch de 1,4- dihydropyridines lors d’une réaction entre deux molécules de β-cétoester et un aldéhyde dans l’ammoniaque, est considérée comme la première synthèse multicomposant d’hétérocycles, et a fait l’objet de nombreuses études.

Quelques années plus tard, en 1891, Biginelli a réalisé la synthèse de dihydropyridin2-(1H)-ones par une réaction entre un aldéhyde, l’urée et un β cétoester. La synthèse de βaminocétones par Mannich en 1912 constitue une des MCR les plus importantes. Cette réaction qui consiste en la condensation du formaldéhyde, d’une amine secondaire et d’un composé carbonylé énolisable, s’est révélée être un bon outil pour la synthèse de produits naturels comme la tropinone, réalisée par Robinson en 1917. On peut également mentionner la réaction de Bucherer-Bergs en 1934 qui est la première synthèse à quatre composants permettant l’accès aux hydantoïnes.

Suite à ces premiers travaux, l’intérêt pour les réactions multicomposant n’a cessé d’augmenter. Il suffit de regarder dans la littérature pour s’apercevoir que les MCR deviennent de plus en plus populaires. A ce jour, les plus employées sont sans doute celles qui utilisent un isonitrile comme composant (IMCR). Pour mieux comprendre les raisons pour lesquelles les isonitriles sont si répandus dans la chimie des réactions multicomposant, nous allons nous intéresser de plus près à la nature et la réactivité unique de ces composés.

Les isonitriles

Historique et synthèse des isonitriles

La chimie des isonitriles débuta en 1859 lorsque Lieke synthétisa le premier isonitrile par une addition de cyanure d’argent sur un iodure d’allyle. Cette voie fut très vite supplantée par d’autres méthodes en raison du faible nombre de composés pouvant être obtenus .

En 1867, une nouvelle approche de synthèse, appelée méthode carbylamine, fut développée par Hofmann à partir d’amines primaires, de chloroforme et d’hydroxyde de potassium. C’est seulement en 1897 que le mécanisme de cette synthèse fut interprété par Nef comme une réaction entre une amine primaire et le dichlorocarbène, généré in situ à partir du chloroforme en présence d’hydroxyde de potassium . Toutefois, cette méthode était souvent peu reproductible et conduisait à des isonitriles pollués.

Durant le siècle qui suivit leur découverte, seuls une dizaine d’isonitriles furent utilisés occasionnellement dans des réactions. De plus, leur odeur forte et caractéristique fut un obstacle important pour leur développement.

C’est à partir de 1958 que s’est développée la chimie des isonitriles quand ces derniers devinrent plus facilement disponibles par déshydratation de N-formylamides en présence de phosgène ou de ses dérivés. Cette voie, particulièrement adaptée à la synthèse d’isonitriles fonctionnalisés, nécessitait cependant des précautions expérimentales du fait de la toxicité du phosgène .

Durant ces 50 dernières années, la synthèse d’isonitriles a connu de nombreux progrès. Tout d’abord, en 1972, Ugi présenta une amélioration de la synthèse d’Hofmann. En proposant de réaliser cette réaction dans un mélange dichlorométhane / eau en présence d’un catalyseur de transfert de phase, il améliora la sélectivité de l’attaque du dichlorocarbène sur l’amine primaire .  C’est cette dernière méthode qui est la plus utilisée pour synthétiser des isonitriles dans notre laboratoire.

Parallèlement, Ugi présenta une variante à la déshydration de N-formylamide, considérée comme une méthode assez toxique, en utilisant un déshydratant inorganique, le trichlororure phosphonique (POCl3) requérant moins de précautions que le phosgène, en présence d’une base comme une amine (la triéthylamine, la pyridine, la diisopropylamine ou le DABCO). A l’heure actuelle, le procédé le plus simple et le moins dangereux utilise le mélange POCl3 / pyridine et permet de conduire à la formation d’isonitriles avec de bons rendements .

Les deux voies de synthèse que nous venons de décrire, représentent les principales méthodes de préparation des isonitriles. Générales et efficaces, elles donnent accès à un nombre important de substrats et permettent ainsi d’explorer amplement la réactivité unique de ces composés.

Réactivité des isonitriles

Les isonitriles représentent la seule classe de composés organiques stables à posséder un carbone divalent. Ce caractère divalent leur permet de réagir avec des électrophiles et avec des nucléophiles ou d’effectuer des réactions de cycloadditions ou, enfin, d’interagir avec des espèces radicalaires. Par ailleurs, une autre propriété importante des isonitriles est liée à la relative acidité des hydrogènes en α, acidité renforcée par la présence de groupements électroattracteurs. Ces réactivités originales ont rendu les isonitriles très populaires, notamment dans le domaine de la synthèse d’hétérocycles.

Table des matières

Introduction générale
Chapitre I – Les réactions multicomposant avec les isonitriles
I.1 Introduction et historique des réactions multicomposant
I.2 Les isonitriles
1. Historique et synthèse des isonitriles
2. Réactivité des isonitriles
I.3 Les réactions multicomposant de Ugi et de Passerini
1. Réaction de Passerini (P-3CR)
2. Réaction de Ugi (U-4CR)
3. Variantes autour de la réaction de Ugi
I.4 Conclusion
Chapitre 2 – Nouvelle réaction multicomposant : le couplage Ugi-Smiles
II.1 Introduction
II.2 Découverte du couplage Ugi-Smiles
II.3 Le réarrangement de Smiles
1. Mécanisme et caractéristiques
2. Exemples de réarrangement de Smiles
II.4 Le couplage Ugi-Smiles avec des nitrophénols
1. Conditions opératoires
2. Variation autour de l’amine
3. Compétition entre les couplages de Ugi et de Ugi-Smiles
4. Variation autour de l’isonitrile
5. Variation autour du composé carbonylé
6. Variation autour du nitrophénol
II.5 Couplage Ugi-Smiles avec d’autres phénols appauvris en électrons
II.6 Conclusion
Chapitre 3 – Couplage Ugi-Smiles avec des phénols hétérocycliques
III.1 Introduction
III.2 Réarrangement de Smiles de systèmes hétérocycliques
1. Généralités
2. Exemples de réarrangement de Smiles
III.3 Résultats du couplage Ugi-Smiles avec des phénols hétérocycliques
1. Utilisation de dérivés de type 2-hydroxypyridine
2. Utilisation de dérivés de type hydroxypyrimidine
3. Utilisation de phénols à 5 chaînons
III.4 Conclusion
Chapitre 4 – Application du couplage Ugi-Smiles à la synthèse hétérocyclique
IV.1 Introduction
IV.2 Post-condensation et couplage de Ugi
1. Couplage U-4CR avec des réactifs bifonctionnels
2. Réactions de post-condensations
IV.3 Post-condensations et couplage Ugi-Smiles
1. Synthèse de 3,4-dihydroquinoxalinones
2. Synthèse de macrocycles
3. Cyclisation radicalaire avec les 2-aminopyridines
4. Tandem Ugi-Smiles./ RCM
IV.4 Conclusion
Chapitre 5 – Phénols et cycloadditions [4+1] avec des isonitriles
V.1 Introduction
V.2 Les ortho-méthylène quinones
1. Généralités
2. Formation et réactivité
3. Nouvelle formation d’ortho-méthylène quinone
V.3 Cycloadditions [4+1] avec des isonitriles
V.4 Synthèse d’aminobenzofuranes
V.5 Conclusion
Conclusion générale

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