Les réactions de désaromatisation d’arènes électro-appauvris avec des hétérodipolarophiles

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Tétrahydrofurane

Au regard des résultats très encourageants de l’essai préliminaire, nous avons choisi de commencer l’évaluation du système catalytique dans le tétrahydrofurane. De plus, nous avons conservé l’imine cyclique 95 et le dicyano vinylcyclopropane 3 comme partenaires de référence pour cette étude d’optimisation des conditions expérimentales.
En gardant à l’esprit la volonté de développer un outil de synthèse facile à mettre en oeuvre, nous avons d’abord testé les performances de sources de palladium suffisamment stables, par rapport au complexe Ni(cod)2, pour que la pesée se fasse sous atmosphère aérobie (Tableau 1, Entrées 1-3). En dépit de rendements similaires à celui obtenu avec le couple Pd2(dba)3•CHCl3 / dppe, l’utilisation du complexe Pd(PPh3)4 ou du système Pd(OAc)2 / dppe a conduit à une baisse significative de la diastéréosélectivité. De 19.5:1, les rapports diastéréoisomériques ont chuté à 10:1 et 9:1 respectivement.

Imines cycliques dérivées de sulfamates

Après avoir déterminé les conditions optimisées que nous allions employer pour la suite de ce projet, nous nous sommes intéressés au champ d’application et aux limitations de ce nouveau processus de cycloaddition (3+2) catalysé au palladium(0).
En premier lieu, nous avons évalué l’influence de la substitution des imines cycliques dérivées de sulfamate sur les performances de la réaction.

Synthèse des substrats de départ

L’imine standard 95 a été synthétisée selon un protocole inspiré de celui décrit par Zhou et al. (Schéma 41).49 Premièrement, le chlorosulfonamide a été fraîchement préparé par réaction entre l’isocyanate de chlorosulfonyle et l’acide formique. Le salicylaldéhyde a ensuite été engagé avec deux équivalents de chlorosulfonamide pour former l’imine cyclique attendue. Le substrat 95 a été synthétisé avec un rendement de 43%.
Par la suite, cette procédure a été appliquée avec succès à d’autres salicylaldéhydes. Elle a permis de préparer les imines cycliques dérivées de sulfamate 101-116 substituées en diverses positions. Des groupements électroattracteurs, électrodonneurs et halogénés se sont révélés compatibles et les rendements non-optimisés sont compris entre 13% à 93% (Schéma 42).
Pour une position donnée, cette méthode de synthèse des substrats a démontré une efficacité notablement supérieure pour accéder aux dérivés méthoxy. Les imines correspondantes 103, 110 et 114, substituées en positions 6, 7 et 8, ont été isolées avec respectivement 93%, 53% et 46% de rendement. D’autre part, le composé dérivé de naphtalène 112 a également été préparé avec un très bon rendement de 86%.

Synthèse des substrats de départ

Par la suite, nous avons examiné l’effet du partenaire vinylcyclopropane sur cette nouvelle méthodologie de cycloaddition palladocatalysée. Pour ce faire, nous avons synthétisé des vinylcyclopropanes électro-appauvris par réaction entre le trans-1,4- dibromobut-2-ène et diverses espèces possédant un fragment méthylène activé, en conditions basiques (Schéma 46).
Employer le protocole décrit par Plietker et al. (Méthode A) nous a permis d’accéder aux substrats dérivés de malononitrile 3, d’esters maloniques 4, 5 et 10, et le 1,1-dibenzoyl- 2-vinylcyclopropane 12.9 Les rendements associés sont compris entre 39% et 90%. Les vinylcyclopropanes dérivés de l’acide diméthyl barbiturique 15 et de l’acide de Meldrum 16 ont été isolés avec des rendements respectifs de 41% et 32%, selon la procédure élaborée par le groupe de Trost (Méthode B).14a Des conditions expérimentales similaires ont été utilisées pour préparer le composé 17 dérivé de l’indane-1,3-dione. Selon le protocole de Liu et ses collaborateurs (Méthode C),13 le milieu réactionnel contenant du carbonate de potassium dans le diméthylformamide a été chauffé à 60°C, fournissant le vinylcyclopropane 17 avec 71% de rendement.

Proposition de mécanisme

Sur la base du mécanisme avancé par Tsuji, nous avons envisagé le cycle catalytique général suivant, selon lequel pourrait procéder cette réaction (Schéma 57).
Initialement, le complexe π-allylique A serait généré par l’addition oxydante du vinylcyclopropane sur le catalyseur au palladium(0). Ce dipôle 1,3 réagirait ensuite avec la sulfonylimine selon une addition 1,2 : le résidu méthylène activé attaquerait le carbone électrophile de l’insaturation C=N pour former l’intermédiaire B. Finalement, l’étape de fermeture de cycle se produirait par alkylation allylique intramoléculaire. Piéger le complexe π-allylpalladium(II) avec le doublet non liant porté par l’azote fournirait la pyrrolidine désirée et régénèrerait l’espèce catalytiquement active pour permettre à la réaction de se poursuivre. Cette proposition de mécanisme serait valable pour l’ensemble des substrats que nous avons testés. En complément de ce cycle catalytique, nous avons essayé d’expliquer les disparités de diastéréosélectivité observées avec les divers composés testés. A la lumière des éléments recueillis au cours de notre étude, nous pouvons affirmer que les bons niveaux de diastéréosélectivité ont été atteints grâce à la possibilité de réouverture de l’hétérocycle azoté nouvellement formé, dans les conditions que nous avons développées. Dans ce cas, au cours de la réaction de cycloaddition (3+2) diastéréosélective entre une imine activée et un vinylcyclopropane électro-appauvri se dérouleraient deux processus distincts :
• D’une part, sous contrôle cinétique, la formation de l’hétérocycle azoté s’effectuerait rapidement et fournirait le cycloadduit sous forme d’un mélange de deux isomères. Leur ratio initial dépendrait des vitesses d’alkylation intramoléculaire et des niveaux d’énergie respectifs des états de transition de l’intermédiaire B.
• D’autre part, grâce à un temps de réaction prolongé, la composition de ce mélange évoluerait vers un enrichissement en diastéréoisomère le plus stable, à la faveur de la réversibilité de cette dernière étape dans les conditions de la réaction. En conséquence, la diastéréosélectivité résulterait d’un contrôle thermodynamique.
L’expérience d’évaluation de la dépendance de la diastéréosélectivité au temps de réaction (Schéma 56), a notamment montré que la formation de la pyrrolidine est significativement plus rapide que le second processus, dans le cas des imines acycliques. En effet, après deux heures de réaction, la N-tosyl-imine 92 a été totalement convertie en pyrrolidine 94 mais sans stéréocontrôle. Cette absence de diastéréosélectivité signifierait que la différenciation entre les états de transitions B-1 et B-2 correspondants serait insuffisante, entrainant la formation équiprobable de 94-a et 94-b. C’est seulement à l’issue de 24 heures, sous contrôle thermodynamique, que le mélange de diastéréoisomères s’est enrichi en composé cis pour atteindre un rapport diastéréoisomérique supérieur à 1:30.

Etude bibliographique

Les réactions de désaromatisation constituent des outils de synthèses puissants puisqu’elles donnent accès à des motifs de haute complexité structurelle à partir de substrats facilement accessibles, tels que des espèces aromatiques ou hétéroaromatiques. De plus, les réactions de cycloaddition désaromatisantes offrent une approche efficace et économe en atome de préparation de composés polycycliques possédant plusieurs centres stéréogènes, en un seul pot. Néanmoins, envisager un système aromatique comme partenaire de cycloaddition qui n’engagerait que deux électrons π représente un défi ambitieux compte tenu de la haute barrière énergique à franchir pour réaliser la rupture de l’aromaticité de ces substrats de départ. Le développement de ce type de méthodes, et plus particulièrement de transformations catalytiques, a suscité et continue de susciter un fort intérêt.
De manière intéressante, la plupart des processus catalytiques permettant l’introduction d’un cyclopentane par cycloaddition (3+2) formelle, repose sur le caractère nucléophile de noyaux aromatiques riches en électrons. La classe des indoles a notamment été utilisée dans les travaux pionnier de Kerr et al. pour accéder efficacement au motif cyclopenta[b]indoline.65
En comparaison de ces nombreuses études,66 le pan complémentaire portant sur des composés aromatiques électro-déficients s’est développé plus tardivement et en moindre envergure. Les réactions de cycloaddition désaromatisantes de systèmes électro-appauvris demeurent pourtant fortement attrayantes d’un point de vue synthétique.

Les réactions de désaromatisation d’arènes électro-appauvris avec des hétérodipolarophiles

Dès la fin des année 1990, Gribble et ses collaborateurs se sont intéressés à la réactivité particulière des nitroindoles, notamment pour synthétiser des molécules polycycliques par cycloaddition (3+2).67 En 2007, les auteurs ont décrit un processus de cycloaddition dipolaire 1,3 entre des 3-nitroindoles protégés et des dérivés de leucines, en présence de paraformaldéhyde, au reflux du toluène, sans observer de phénomène de réaromatisation ultérieur (Schéma 61).68 Ces conditions réactionnelles ont permis de générer in situ un ylure d’azométhine jouant le rôle de dipôle 1,3 azoté, par décarboxylation de l’acide aminé. Bien que les auteurs aient compté sur l’élimination consécutive d’une molécule d’acide nitreux pour accéder au motif pyrrolo[3,4-b]indole, les trois exemples reportés font état de la formation exclusive des cycloadduits 164 avec des rendements compris entre 61% et 96%.
Plus récemment, le groupe de Chataigner et de Piettre est parvenu à étendre cette approche à une gamme bien plus large de substrats nitroaromatiques tout en développant des conditions réactionnelles douces (Schéma 62).69 Les auteurs ont ainsi prouvé que ces composés électro déficients présentent un caractère électrophile suffisamment marqué pour réagir avec des ylures d’azométhines générés in situ à partir de la N-benzylamine silylée 166 et d’une quantité catalytique d’acide trifluoroacétique (TFA).

Les réactions de désaromatisation d’arènes électro-appauvris par catalyse métallique avec un dipôle 1,3 totalement carboné

Malgré ces travaux employant avec succès les nitroarènes comme des partenaires de cycloaddition (3+2) avec des hétérodipôles azotés, un seul exemple d’application de cette stratégie de désaromatisation impliquant des intermédiaires dipolaires totalement carbonés avait été décrit lorsque nous avons amorcé notre étude. En 2014, Trost et al. ont développé une méthode de cycloaddition désaromatisante impliquant des composés nitroaromatiques et des dérivés de triméthylèneméthane (TMM) générés par catalyse au palladium(0) (Schéma 63).72 A partir d’acétate de 2-((triméthylsilyl)méthyl)allyle 168, le système catalytique Pd(dba)2 / rac-L* a permis la désaromatisation d’une grande variété de nitroarènes. Ce processus de cycloaddition (3+2) formelle s’est montré particulièrement performant sur les dérivés N-sulfonyl et N-tert-butoxycarbonyl du 3-nitroindole, les cycloadduits correspondants ayant été obtenus quantitativement.

Champ d’application de la réaction

Grâce à ces conditions optimisées, nous avons exploré le champ d’application de cette réaction de cycloaddition (3+2) désaromatisante catalysée au palladium(0). Dans un premier temps, nous avons choisi de nous intéresser à l’influence de la substitution du 3-nitroindole. Plus précisément, nous avons commencé par évaluer l’effet du groupement protecteur porté par l’azote sur les performances de la transformation que nous avons développée.

Montée en échelle et valorisation

En explorant le champ d’application de cette nouvelle méthode de cycloaddition palladocatalysée, nous avons constaté sa tolérance vis-à-vis du substrat iodé 221. Nous avons souhaité tirer profit de cette caractéristique pour illustrer l’intérêt de ce processus comme outil original de synthèse. Après avoir prouvé la possibilité de préparer le cycloadduit iodé 236 à une échelle dix fois supérieure à la quantité standard, nous savons engagé ce dernier dans des réactions de couplage croisé palladocatalysées de type Sonogashira et Suzuki-Miyaura (Schéma 84).
À partir de 2.0 mmol de substrat de départ, nous sommes parvenus à isoler le dérivé 5- iodo 236 avec un rendement de 54% et une pureté diastéréoisomérique quasi-parfaite, grâce à une étape de purification par colonne chromatographique particulièrement minutieuse. Par la suite, le produit 236 a efficacement réagi avec l’acide phénylboronique d’une part,82 et le phénylacétylène d’autre part.83 Les produits de couplage 253 et 254 substitués en position 5 ont été obtenus avec des rendements identiques de 92%. Ces exemples de valorisation démontrent l’intérêt de ce type de composés en synthèse, en tant que plateforme de fonctionnalisation.

Nitrobenzofuranes

Dans la droite ligne de ce projet, nous avons cherché à étendre cette stratégie de désaromatisation aux analogues oxygénés des nitroindoles, les nitrobenzofuranes. En cas de succès, cette transformation offrirait une approche économe en atomes pour accéder au motif cyclopenta[b]benzofurane. Ce dernier constitue un élément structurel central de nombreux composés bioactifs, notamment le Beraprost qui est un vasodilatateur et le Rocaglamide qui appartient à la famille des flavaglines aux propriétés anti-cancéreuses (Schéma 85).

Table des matières

Liste des abréviations
Introduction Générale
Chapitre I – Utilisation de vinylcyclopropanes électro-appauvris en cycloaddition (3+2) catalysée au palladium(0)
I.1. Synthèse de vinylcyclopropanes électro-appauvris
I.2. Premier exemple de cycloaddition (3+2) palladocatalysée
I.3. Autres dipolarophiles C=C
I.3.1. Acrylates
I.3.2. Azalactones
I.3.3. Alkylidènes d’acides de Meldrum
I.3.4. Nitrostyrènes
I.3.5. α-cétoesters β,γ-insaturés
I.3.6. Enals
I.3.7. Azadiènes
I.3.8. para-Quinone méthides
I.3.9. Fulvènes
I.3.10. 2-Pyrones
I.4. Hétérodipolarophiles
I.4.1. Insaturations C=O
I.4.1.1. Aldéhydes
I.4.1.2. Isatines
I.4.1.3. Cétones
I.4.1.4. Cétènes
I.4.2. Insaturation N=N : Diazoindolinones
I.4.3. Insaturation C=N : Isocyanates
I.5. Conclusion
Chapitre II – Réactions de cycloadditions (3+2) diastéréosélectives de vinylcyclopropanes et d’imines activées, catalysées au palladium(0)
II.1. Etude bibliographique
II.1.1. Travaux antérieurs sur l’utilisation de vinylcyclopropanes en cycloadditions (3+2) avec des imines
II.1.2. Précédents d’utilisation d’imines cycliques dérivées de sulfamates en cycloaddition
II.2. Résultats et Discussion
II.2.1. Objectif du projet
II.2.2. Résultats préliminaires
II.2.3. Optimisation des conditions expérimentales
II.2.3.1. Tétrahydrofurane
II.2.3.2. Autres solvants
II.2.3.3. Toluène
II.2.4. Champ d’application de la réaction
II.2.4.1. Imines cycliques dérivées de sulfamates
II.2.4.1.1. Synthèse des substrats de départ
II.2.4.1.2. Résultats en cycloaddition
II.2.4.2. Partenaires vinylcyclopropanes
II.2.4.2.1. Synthèse des substrats de départ
II.2.4.2.2. Résultats en cycloaddition
II.2.4.3. Autre imine cyclique
II.2.4.4. Imines acycliques
II.2.4.4.1. Synthèse des substrats de départ
II.2.4.4.2. Résultats en cycloaddition
II.2.5. Essais asymétriques
II.2.6. Aspect mécanistique
II.2.6.1. Expériences complémentaires
II.2.6.2. Proposition de mécanisme
II.2.7. Tentatives de post-fonctionnalisation
II.3. Conclusion
Chapitre III – Réactions de cycloadditions (3+2) désaromatisantes de vinylcyclopropanes et de nitroarènes catalysées au palladium(0)
III.1. Etude bibliographique
III.1.1. Les réactions de désaromatisation d’arènes électro-appauvris avec des hétérodipolarophiles
III.1.2. Les réactions de désaromatisation d’arènes électro-appauvris par catalyse métallique avec un dipôle 1,3 totalement carboné
III.2. Résultats et Discussion
III.2.1. Objectif du projet
III.2.2. Nitroindoles
III.2.2.1. Résultats préliminaires
III.2.2.2. Optimisation des conditions expérimentales
III.2.2.2.1. Solvants et concentration
III.2.2.2.2. Système catalytique
III.2.2.3. Champ d’application de la réaction
III.2.2.3.1. 3-Nitroindoles
III.2.2.3.1.1. Groupement protecteur sur l’azote de l’indole
III.2.2.3.1.1.1. Synthèse des substrats de départ
III.2.2.3.1.1.2. Résultats en cycloaddition
III.2.2.3.1.2. Substitution de l’indole
III.2.2.3.1.2.1. Synthèse des substrats de départ
III.2.2.3.1.2.3. Résultats en cycloaddition
III.2.2.3.2. Partenaires vinylcyclopropanes
III.2.2.3.3. Autres indoles électro-appauvris
III.2.2.4. Mécanisme
III.2.2.5. Montée en échelle et valorisation
III.2.3. Nitrobenzofuranes
III.2.3.1. Résultats préliminaires
III.2.3.2. Optimisation des conditions expérimentales
III.2.3.2.1. Solvants
III.2.3.2.2. Ligands
III.2.3.3. Champ d’application de la réaction
III.2.3.3.1. 2-Nitrobenzofuranes
III.2.3.3.1.1. Synthèse des substrats de départ
III.2.3.3.1.2. Résultats en cycloaddition
III.2.3.3.2. Partenaires vinylcyclopropanes
III.2.3.3.3. 3-Nitrobenzofurane
III.2.3.4. Considérations mécanistiques
III.3. Conclusion
Chapitre IV – Réactions de cycloadditions (3+2) désaromatisantes de 3-nitroindoles avec des nucléophiles propargyliques, catalysées au cuivre(I)
IV.1. Étude bibliographique
IV.2. Résultats et Discussion
IV.2.1. Objectif du projet
IV.2.2. Résultats préliminaires
IV.2.3. Optimisation des conditions expérimentales
IV.2.3.1. Acides de Lewis π
IV.2.3.2. Température
IV.2.3.3. Solvants et bases
IV.2.4. Champ d’application de la réaction
IV.2.4.1. 3-Nitroindoles
IV.2.4.1.1. Groupement protecteur sur l’azote de l’indole
IV.2.4.1.2. Substitution de l’indole
IV.2.4.1.2.1. Synthèse des substrats de départ
IV.2.4.1.2.2. Résultats en cycloaddition
IV.2.4.1.3. Autres nitroarènes
IV.2.4.2. Dérivés propargyliques
IV.2.4.2.1. Synthèse des substrats de départ
IV.2.4.2.1.1. Dérivés propargyliques carbonés
IV.2.4.2.1.2. Propargylamines
IV.2.4.2.2. Résultats en cycloaddition
IV.2.5. Essais en version asymétrique
IV.2.6. Aspect mécanistique
IV.2.6.1. Cycles catalytiques envisagés
IV.2.6.2. Études cinétiques
IV.2.6.2.1. Méthode VTNA
IV.2.6.2.2. Détermination de l’ordre partiel en catalyseur
IV.2.7. Tentatives de valorisation
IV.3. Conclusion
Chapitre V – Réaction multi-composantes électrochimique d’-carbamoylation de liaison C(sp3)-H d’amines secondaires cycliques par catalyse au TEMPO
V.1. Etude bibliographique
V.1.1. Réactions multi-composantes en conditions oxydantes
V.1.2. Oxydation et α-fonctionnalisation d’amines par voie électrochimique
V.2. Résultats et Discussion
V.2.1. Objectif du projet
V.2.2. Résultats préliminaires : Expériences de voltamétrie cyclique
V.2.3. Optimisation des conditions expérimentales
V.2.4. Scope de la réaction
V.2.4.1. Acides carboxyliques
V.2.4.2. Isonitriles
V.2.4.3. Amines
V.2.5. Aspect mécanistique
V.3. Conclusion
Conclusion Générale

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