Soutenance mémoire
Les rayonnements ionisants et leurs effets sur le vivant
Caractéristiques des rayonnements ionisants
Les différents types de rayonnements ionisants
Les radioéléments sont des éléments chimiques instables qui se transforment spontanément en émettant des rayonnements ionisants (RI) et en donnant un ou plusieurs éléments fils qui peuvent être stables ou radioactifs. Ces éléments, aussi appelés radioisotopes, se caractérisent par la nature et l’énergie des rayonnements qu’ils émettent. Il existe plusieurs types de rayonnements : alpha (α), bêta (β), neutrons, photons X et/ou gamma (γ). Ils sont dits ionisants car leur énergie est suffisante pour arracher un électron à un des atomes d’une structure moléculaire qu’ils rencontrent.
– Le rayonnement α est émis par des éléments contenant un excès de nucléons. Une particule alpha chargée positivement est éjectée, qui correspond à un noyau d’Hélium ( ⁴₂He ) constitué de 2 protons et de 2 neutrons.
– Le rayonnement β est émis par des éléments présentant un excès de neutrons ou de protons. Des particules bêta à charge négative (β- ou électrons) ou à charge positive (β+ ou positrons) sont éjectées respectivement.
– Les rayonnements neutres peuvent être corpusculaires comme les neutrons ou électromagnétiques comme les photons X et gamma.
L’activité d’une quantité donnée de radioélément est définie par le nombre de désintégrations nucléaires spontanées observées par unité de temps à un instant donné. L’unité de mesure est le becquerel (Bq) qui correspond à une désintégration par seconde, quelque soit la nature du rayonnement. Chaque rayonnement se caractérise par son Transfert d’Energie Linéique (TEL), exprimé en keV/µm, et définissant la quantité moyenne d’énergie déposée par unité de longueur. Les rayons X et gamma, délivrés à l’homme lors d’irradiations à visée médicale, diagnostique (radiographie) ou thérapeutique (radiothérapie) sont dits à faible TEL. Ils ne perdent que peu d’énergie au contact de la matière et peuvent ainsi traverser d’importantes épaisseurs, ce qui les rend potentiellement dangereux par irradiation interne et externe. En revanche, les particules α ont un TEL élevé et leur parcours dans la matière est court. Ces rayonnements sont peu pénétrants et n’induisent que peu de dégats par irradiation externe. Par contre, après une contamination interne par inhalation ou ingestion, leur fort pouvoir ionisant sur les cellules les rend particulièrement délétères.
Les doses
a) Dose absorbée
La dose reçue par un corps exposé à un rayonnement correspond à la dose absorbée (D) qui se définit comme l’énergie reçue par unité de masse. L’unité de mesure est le Gray (1 Gy = 1 Joule/kg).
b) Dose équivalente
La dose absorbée, par un organe ou un tissu, peut être pondérée par un facteur de pondération (WR) en fonction de la qualité du rayonnement, on parle alors de la dose équivalente (H) exprimée en sievert (Sv) .
H (Sv) = D (Gy) x WR
WR exprime l’efficacité d’un rayonnement donné à entraîner une complication tardive (cancer, anomalies génétiques) chez l’homme. Par exemple, les rayonnements α sont 20 fois plus « efficaces » à produire ces effets que les rayons X ou γ, le facteur de pondération est alors de 20 pour les alpha. Les valeurs de WR suivantes ont été attribuées par la CIPR :
– particules α : 20
– électrons β : 1
– neutrons : 5 à 20 (selon l’énergie)
– photons X ou γ (toutes énergies) : 1 .
c) Dose efficace
La dose efficace (E), également exprimée en sievert, est la somme des doses équivalentes délivrées à chaque organe ou tissu pondérées par le facteur de pondération tissulaire WT.
E (Sv) = ∑ H (Sv) x WT
A l’inverse de WR, WT est indépendant du type de rayonnement, mais spécifique du tissu cible . Il prend en compte la mortalité par cancer en fonction de la localisation tissulaire.
Effet des radiations au niveau cellulaire
Interactions des rayonnements ionisants avec la cellule
Les effets des RI sur la cellule peuvent être produits par interaction directe ou par l’intermédiaire des espèces réactives de l’oxygène. L’effet direct des RI résulte d’un dépôt d’énergie sur le substrat qui peut conduire à une ionisation ou à une excitation de la matière. L’effet indirect résulte de l’interaction du rayonnement avec les molécules d’eau ce qui, après radiolyse, conduit à la production de radicaux libres. Ces molécules à forte réactivité peuvent léser les constituants cellulaires tels que les protéines, les phospholipides membranaires ou l’ADN. La radiolyse de l’eau est la réaction prédominante observée avec les rayonnements à faible TEL. Pour les rayonnements de TEL élevé, comme les particules α, ce sont les effets directs liés au dépôt d’énergie qui sont majoritaires. Au niveau de la molécule d’ADN, les dommages peuvent être de différents types : dommages de bases et de sucres, pontages ADN / protéines, pontages inter-brins ADN-ADN, cassures simple ou double brin par rupture des liaisons phosphate-sucre. Ces différents types de dommages de l’ADN vont avoir des conséquences variables pour la cellule. La cassure double brin (CDB) est considérée comme la lésion radio-induite la plus délétère pour la cellule. Parmi les dommages oxydatifs de bases, certains entraînent une distorsion de l’ADN qui bloque les polymérases lors de la réplication et sont par conséquent potentiellement létaux. Les différents dommages oxydatifs ne sont pas tous mutagènes ; pour certaines altérations de bases, les polymérases ne vont pas reconnaître que la base est endommagée et vont introduire le « bon » nucléotide lors de la réplication.
Réparation des dommages de l’ADN
Les systèmes de réparation de l’ADN ont pour but de maintenir l’intégrité du génome et d’assurer la survie cellulaire. Ils sont multiples et possèdent une spécificité de reconnaissance des différents types de dommages [1]. Il est maintenant admis que des déficiences acquises ou héritées dans ces systèmes de réparation contribuent significativement au déclenchement de cancers.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. LES RAYONNEMENTS IONISANTS ET LEURS EFFETS SUR LE VIVANT
1. CARACTERISTIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS
A/ Les différents types de rayonnements ionisants
B/ Les doses
a) Dose absorbée
b) Dose équivalente
c) Dose efficace
2. EFFET DES RADIATIONS AU NIVEAU CELLULAIRE
A/ Interactions des rayonnements ionisants avec la cellule
B/ Réparation des dommages de l’ADN
a) Réparation par excision de base
b) Réparation par excision de nucléotide
c) Réparation des cassures double brin
i. Jonction des extrémités non homologues
ii. La recombinaison homologue
iii. Réparation fautive par « Single Strand Annealing »
C/ Arrêt du cycle cellulaire
a) Les gènes majeurs du cycle cellulaire
i. Le gène RB1
ii. Le gène TP53
iii. Les gènes p16INK4a et p14ARF
b) Arrêt du cycle radio-induit en phase G1
c) Arrêt du cycle radio-induit en phase S et G2/M
D/ Apoptose radio-induite par p53
a) Voie mitochondriale
b) Voie des récepteurs de mort
c) Inhibition des inhibiteurs de caspases
E/ Instabilité génomique radio-induite
a) Mutations radio-induites
b) Instabilité chromosomique
3. EFFETS DES RADIATIONS AU NIVEAU DE L’ORGANISME
A/ Les effets déterministes
B/ Les effets stochastiques
4. LES CANCERS RADIO-INDUITS CHEZ L’HOMME : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
A/ Les expositions militaires ou accidentelles
a) Les survivants d’Hiroshima et de Nagasaki
b) L’accident de Tchernobyl
B/ L’exposition industrielle
C/ L’exposition professionnelle et domestique au radon
a) Données sur le radon
b) Etudes de cohortes de mineurs
c) Etudes cas-témoins dans la population générale
D/ Limites des études épidémiologiques
5. APPORT DE L’EXPERIMENTATION ANIMALE POUR L’EVALUATION DU RISQUE DE CANCER DU POUMON APRES INHALATION DE PARTICULES α
II. NATURE HISTOLOGIQUE DES CANCERS PULMONAIRES
1. CANCERS DU POUMON CHEZ L’HOMME
A/ Les carcinomes bronchiques à petites cellules
B/ Les cancers bronchiques non à petites cellules
a) Le carcinome épidermoïde (Sq)
b) L’adénocarcinome (AC)
c) Le carcinome à grandes cellules (CPGC)
d) Le carcinome adénosquameux (ASq)
2. TUMEURS PULMONAIRES CHEZ LE RAT
III. EVOLUTION HISTOLOGIQUE ET GENETIQUE DES PRINCIPAUX TYPES DE CBNPC
1. DEVELOPPEMENT DES CARCINOMES EPIDERMOÏDES
2. DEVELOPPEMENT DES ADENOCARCINOMES
3. CAS PARTICULIER DES CARCINOMES ADENOSQUAMEUX
IV. LES GENES MAJEURS DE LA CARCINOGENESE PULMONAIRE
1. LE GENE TP53
A/ Dérégulation de TP53 dans les tumeurs pulmonaires humaines
B/ Dérégulation de Tp53 dans les cancers pulmonaires chez le rat
C/ Dérégulation de la protéine p53 par MDM2
2. LE LOCUS CDKN2A
A/ Dérégulation de p16INK4a dans les cancers pulmonaires humains
B/ Dérégulation de p16Ink4a dans les cancers pulmonaires chez le rat
C/ Dérégulation du transcrit alternatif p14ARF/p19Arf
3. AUTRES GENES DE LA CARCINOGENESE PULMONAIRE
A/ Le gène p15INK4b
B/ Le gène RB1
C/ Les gènes RAS
D/ Les gènes MYC
4. AUTRES REGIONS CHROMOSOMIQUES FREQUEMMENT ALTEREES ET GENES CANDIDATS
A/ Délétion du 3p
B/ Délétion du 4q
C/ Délétion du 5q
D/ Délétion du 13q
E/ Délétion du 10q
F/ Gains récurrents
V. APPORT DE LA TRANSCRIPTOMIQUE POUR L’ETUDE DE LA CARCINOGENESE PULMONAIRE
1. LES PUCES A ADN DANS L’ETUDE DES TUMEURS PULMONAIRES
A/ Profil transcriptomique des carcinomes à petites cellules
B/ Profil transcriptomique des carcinomes épidermoïdes
C/ Profil transcriptomique des adénocarcinomes
D/ Profil transcriptomique des carcinomes à grandes cellules
E/ Conclusion
2. TRANSCRIPTOME ET DIFFERENCIATION TUMORALE
CONCLUSION
