Les rayonnements ionisantsย
Type de rayonnements ionisants
En 1896, Henri Becquerel a mis en รฉvidence le principe de radioactivitรฉ et dโirradiation en รฉtudiant la fluorescence avec รฉmission de rayons X de certains composรฉs. Il sera le premier ร observer un rayonnement รฉmis par un atome dโuranium. Les travaux de Pierre et Marie Curie mettent en รฉvidence lโexistence dโautres รฉlรฉments radioactifs, le polonium et le radium. Lโirradiation correspond ร lโaction dโexposer un organisme ou une substance ร un flux de rayonnements ionisants : rayon ฮฑ, ฮฒ, ฮณ, X, protons et neutrons. Lโirradiation se mesure en plusieurs unitรฉs : gray, rad, sievert et becquerel, lโunitรฉ internationale est le gray (Gy). Les rayonnements ionisants ont la capacitรฉ de pรฉnรฉtrer la matiรจre. Le niveau de pรฉnรฉtrance dรฉpend du type de rayonnement (Tonnessen and Pounds, 2011) .
Les rayonnements ionisants (RI) sont classifiรฉs selon leur origine, leur pรฉnรฉtrance, leur charge et lโintensitรฉ de lโรฉnergie mesurรฉe en รฉlectron-volt (eV). Les rayonnements ionisants peuvent รชtre ร effet direct si les particules รฉmises sont chargรฉes (รฉlectrons, protons), et ร effet indirect si les particules sont neutres (photons, neutrons). Plusieurs caractรฉristiques de lโรฉlรฉment radioactif influencent la pรฉnรฉtrance dans un milieu : la charge, la masse et la vรฉlocitรฉ. Lโรฉmission ฮฑ repose sur lโรฉmission de particules ฮฑ. Les particules ฮฑ sont composรฉes de 2 protons et de 2 neutrons et sont chargรฉes positivement (+2). Lโรฉmission ฮฑ est issue de radionuclรฉides lourds tels que lโuranium, le plutonium, le radium, le thorium et le radon. Les particules ฮฑ ont une รฉnergie de 4 ร 8 MeV ont un fort pouvoir ionisant et un faible niveau de pรฉnรฉtrance. Ce type dโรฉmission ne traverse pas la barriรจre cutanรฉe. Lโรฉmission ฮฒ correspond ร une รฉmission dโรฉlectrons ร trรจs haute vitesse. Un รฉlectron chargรฉ positivement induit des รฉmissions positives (ฮฒ+ ) et un รฉlectron nรฉgatif une รฉmission nรฉgative (ฮฒ -). Le rayonnement ฮฒ a une รฉnergie de 0,4 MeV plus faible que le rayonnement ฮฑ. La pรฉnรฉtrance de ce type de rayonnement atteint les tissus en superficie et peut engendrer des lรฉsions sur la peau. Lโรฉmission ฮณ est une onde รฉlectromagnรฉtique provenant du noyau de lโรฉlรฉment radioactif. Le noyau va รฉmettre cette รฉnergie sous forme de photons afin dโatteindre le niveau le plus bas de stabilitรฉ. Lโรฉnergie du rayonnement ฮณ est plus importante que celles des prรฉcรฉdents rayonnements, de lโordre de 10 KeV. Les rayons ฮณ ont le niveau de pรฉnรฉtrance le plus haut. Lโexposition au rayon ฮณ externe et interne peut-รชtre lรฉtale pour un organisme vivant. Lโรฉmission de rayons X รฉmane dโune trop grande รฉnergie accumulรฉe par les รฉlectrons orbitaux. Ceux-ci vont รฉmettre, de la mรชme faรงon que le noyau, des photons ร grande vitesse. Lโรฉnergie de ce rayonnement est de lโordre de 5 keV. De la mรชme faรงon que les rayons ฮณ, les rayons X traversent la barriรจre cutanรฉe. Les rayonnements cosmiques รฉmanent de la dรฉstabilisation dโatomes due aux fortes tempรฉratures. Ce rayonnement est composรฉ de particules relativistes et est composรฉ de 85 % de protons (issus de noyaux dโhydrogรจne), 13 % de particules ฮฑ et 2 % de noyaux lourds (issus dโatomes de fer et nickel) (Gianfaldoni et al., 2017) (Keith et al., 2013).
Sources de rayonnements ionisantsย
Sources naturellesย
Les sources dโirradiation peuvent รชtre naturelles ou induites par lโhomme. Les rayonnements naturels sont dโorigines terrestre et cosmique. Les รฉlรฉments naturellement radioactifs rรฉsident dans les sols et les roches et sont aussi rรฉfรฉrencรฉs comme sources telluriques. Les chaรฎnes de lโuranium-238, du thorium-232 et du potassium-40 reprรฉsentent 1/3 du niveau dโirradiation au sol annuel mesurรฉ. Lโeau et lโatmosphรจre sont aussi des sources naturelles dโirradiation. La source majeure dโirradiation atmosphรฉrique provient de lโรฉmanation de radon des sols (Comitรฉ scientifique des Nations Unies pour lโรฉtude des effets des rayonnements ionisants and Rapport ร lโAssemblรฉe gรฉnรฉrale, avec annexes scientifiques, 2000).
Sources non-naturelles
Les sources non-naturelles sont issues de diverses activitรฉs humaines. Lโexposition mรฉdicale comprend dโune part, lโimagerie mรฉdicale (radiographie, scanner, IRM, produit de contraste) et dโautre part, les procรฉdures thรฉrapeutiques et de recherche, dont la radiothรฉrapie administrรฉe sous forme externe et interne. Les produits de combustion, certains matรฉriaux utilisรฉs pour la production dโobjets consommรฉs au quotidien tel que la tรฉlรฉvision ou les tรฉlรฉphones portables sont des sources de rayonnement. Enfin, lโexposition peut provenir dโaccidents nuclรฉaires issus des centrales nuclรฉaires (Chernobyl 1986, Fukushima 2011) et dโarmements nuclรฉaires (Hiroshima et Nagasaki 1945). Dans ces contextes, les rayonnements contaminent les couches de lโatmosphรจre et se propagent dans lโenvironnement. Les radionuclรฉides issus de cette propagation sont inhalรฉs et dรฉposรฉs sur les plantes et les sols. Enfin, lโindustrie nuclรฉaire emploie des travailleurs qui sont exposรฉs au rayonnement, il sโagit du risque dโexposition professionnel (United Nations Scientific Committee and on the Effects of Atomic Radiation, 1982).
Base de la radiothรฉrapie
Principe de la radiothรฉrapie
Le cancer est la seconde cause de dรฉcรจs en France et est en augmentation dโen moyenne 400 000 cas par an en France. Chaque annรฉe en France, plus dโun million de personnes sont hospitalisรฉes pour des cancers parmi lesquels 60 % de patients sont traitรฉs par radiothรฉrapie (Rapport cancer de France). La radiothรฉrapie est basรฉe sur lโรฉmission de rayonnements ionisants ร forte รฉnergie ou de particules radioactives ciblant les cellules tumorales de maniรจre ร limiter la prolifรฉration tumorale et ร les dรฉtruire. La radiothรฉrapie utilise plusieurs sources de rayonnements X (majoritairement), de rayonnement ฮณ, et de particules : protons, neutrons et รฉlectrons pouvant รชtre administrรฉs dans lโorganisme par voie interne ou externe. Les techniques de radiothรฉrapie modernes diffusent des rayons ร haute รฉnergie (5 et 25 MeV) modelรฉs sous la forme de faisceaux par un accรฉlรฉrateur linรฉaire dโรฉlectron mรฉdical qui transforme des รฉlectrons en ondes รฉlectromagnรฉtiques (Gianfaldoni et al., 2017). Lโavantage des accรฉlรฉrateurs est de produire des rayonnements dโรฉnergie รฉlevรฉe bien dรฉfinie permettant lโadministration de doses dโirradiation ร diffรฉrentes profondeurs. Le choix du type de radiothรฉrapie dรฉpend de la localisation, du type et de la taille de la tumeur. La dosimรฉtrie utilisรฉe est entre 20 et 80 Gy total fractionnรฉe en 10 sรฉances en moyenne. La radiothรฉrapie peut รชtre curative et alors guรฉrir le patient, palliative afin de freiner lโรฉvolution du cancer, ou encore symptomatique lorsquโelle est utilisรฉe pour soulager le patient (Dillensege et al., 2021).
Les diffรฉrentes techniques de radiothรฉrapie
Les techniques de radiothรฉrapie ont รฉvoluรฉ ร travers le temps de faรงon ร optimiser la destruction des cellules tumorales en protรฉgeant au maximum les tissus sains environnants. La radiothรฉrapie conformationnelle 3D est composรฉe de 4 ร 6 faisceaux qui dรฉlivrent une dose uniforme de maniรจre homogรจne au niveau de la tumeur. Les faisceaux diffusent des rayons X de faรงon externe. Avant de dรฉmarrer le traitement, le praticien dรฉtermine par imagerie (IRM, scanner et TEP) : le positionnement du patient, la position de la tumeur, les bords et la taille de la tumeur afin de dรฉterminer le volume ร traiter. Lโimagerie utilisรฉe รฉtant aussi basรฉe sur lโรฉmission de rayons X, cela ajoute des doses (10-20 mGy) ร additionner aux doses de rayonnement du traitement. Le radiothรฉrapeute dรฉcide ensuite de la dose totale du traitement, de lโรฉtalement et du fractionnement du traitement (Nutting et al., 2001). La radiothรฉrapie conformationnelle est utilisรฉe ร visรฉe curative sur un large spectre de tumeurs dont les tumeurs : de la peau, de la prostate, du thorax (poumons et sein), de lโabdomen (foie, pancrรฉas, estomac), du pelvis (utรฉrus et ovaires), les cancers ORL, les tumeurs cรฉrรฉbrales, les lymphomes, les leucรฉmies, les mรฉningiomes, les cancers des os (ostรฉosarcome), les chondrosarcomes et les cancers des tissus mous (โConditions Treated with Radiation Therapy | Stanford Health Care,โ n.d.). Certains types de cancer ne rรฉpondent pas aux thรฉrapies basรฉes sur des rayonnements, dont les tumeurs de Wilms, les rhabdomyosarcomes, le cancer colorectal, les carcinomes des tissus mous et le carcinome embryonnaire du testicule. Aussi, la radiothรฉrapie a un effet limitรฉ sur les cancers mรฉtastatiques (โRadiation Therapy,โ n.d.).
La radiothรฉrapie conformationnelle ร modulation dโintensitรฉ (RMCI) est une technologie plus rรฉcente, elle permet de moduler au cours de la sรฉance lโintensitรฉ des faisceaux, ce qui amรฉliore la protection des tissus sains. Cette technologie permet au cours de la sรฉance dโadapter les faisceaux dโirradiation aux volumes tumoraux de formes complexes, irrรฉguliรจres et concaves. De cette faรงon, les faisceaux dรฉlimitent prรฉcisรฉment les bords de la tumeur, ce qui dโune part limite les effets sur les tissus sains en marge de la tumeur; et dโautre part, rend possible lโutilisation de plus fortes doses dโirradiation. (Lin et al., 2012) (Dillensege et al., 2021). Cette technique est utilisรฉe pour traiter des tumeurs extrรชmement proches dโorganes vitaux, dont les cancers : de la prostate, de la tรชte et du cou, du poumon, du sein, gynรฉcologiques ; mais aussi pour des cancers du systรจme gastro intestinal et pour traiter des tumeurs cรฉrรฉbrales (โCancer Treatments,โ n.d.) (Bortfeld, 2006).
La radiothรฉrapie stรฉrรฉotaxique ou CyberKnife est la technologie qui initialement a รฉtรฉ dรฉveloppรฉe pour cibler des zones intracรฉrรฉbrales. Elle dรฉlivre des doses รฉlevรฉes (5-20 Gy) en fractionnement faible, ce qui permet de dรฉlivrer de fortes doses dโirradiation sur des zones cibles trรจs prรฉcises. Lโobjectif de cette technique est de favoriser la nรฉcrose localisรฉe du tissu. Elle est utilisรฉe pour traiter des cancers atteignant la glande pituitaire et le cerveau tels que le mรฉningiome, le paragangliome, lโhรฉmangioblastome et craniopharyngiome et notamment, dans le cas de microtumeurs cรฉrรฉbrales non opรฉrables et de mรฉtastases (โStereotactic radiosurgery – Mayo Clinic,โ n.d.) (Ricardi et al., 2016). La radiothรฉrapie stรฉrรฉotaxique est utilisรฉe chez des patients prรฉsentant des cancers ร petites cellules au niveau du poumon, du foie et de la moelle รฉpiniรจre (โStereotactic radiotherapy | Cancer treatment | Cancer Research UK,โ n.d.). La radiothรฉrapie stรฉrรฉotaxique nรฉcessite dโavoir un positionnement trรจs prรฉcis effectuรฉ par radiothรฉrapie guidรฉe par lโimage (Hajj and Goodman, 2015). La radiothรฉrapie guidรฉe par lโimage (IGRT) est basรฉe sur lโassociation entre un accรฉlรฉrateur linรฉaire et de lโimagerie rรฉalisรฉe par un scanner, permettant de calculer ร chaque sรฉance la forme, lโรฉnergie et la dose du faisceau dโirradiation. Cela permet un ciblage plus prรฉcis de la zone ร irradier et limite les effets sur les tissus sains (Dillensege et al., 2021).
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Table des matiรจres
INTRODUCTION
I. CHAPITRE 1 : PRINCIPE DE LA RADIOTHERAPIE ET MORTS CELLULAIRES INDUITES PAR LES RAYONNEMENTS IONISANTS
1. Les rayonnements ionisants
a) Type de rayonnements ionisants
b) Sources de rayonnements ionisants
(1) Sources naturelles
(2) Sources non-naturelles
2. Base de la radiothรฉrapie
a) Principe de la radiothรฉrapie
b) Les diffรฉrentes techniques de radiothรฉrapie
c) Nouveaux protocoles de radiothรฉrapie et thรฉrapies combinรฉes
d) Effets secondaires radiotoxiques
(1) Effets dรฉterministes vs stochastiques
(2) Effets aigus (prรฉcoces) induits par la radiothรฉrapie
(3) Effets tardifs (chroniques) induits par la radiothรฉrapie
(4) La lymphopรฉnie
3. Dรฉrรฉgulations du cycle cellulaire, sรฉnescence et morts cellulaires induites par les rayonnements ionisants
a) Dรฉrรฉgulations du cycle cellulaire induites par les rayonnements ionisants
b) Sรฉnescence induite par les rayonnements ionisants
c) Catastrophe mitotique induite par les rayonnements ionisants
d) Apoptose induite par les rayonnements ionisants
(1) Signalisation intrinsรจque (mitochondriale)
(2) Signalisation extrinsรจque
(3) Signalisation des cรฉramides
(4) Signalisation des caspases exรฉcutives et รฉlimination des cellules apoptotiques
(5) Externalisation des phosphatidylsรฉrines et รฉlimination par phagocytose
e) Nรฉcrose induite par les rayonnements ionisants
f) Autophagie induite par les rayonnements ionisants
II. CHAPITRE 2 : RADIOSENSIBILITE INDIVIDUELLE : TESTS CELLULAIRES ET GENETIQUES PERMETTANT DE LA MESURER
1. Dรฉfinir et รฉvaluer la radiosensibilitรฉ individuelle par des tests cellulaires
a) Historique et dรฉfinition de la notion de radiosensibilitรฉ individuelle
b) Test clonogรฉnique sur des fibroblastes
c) Quantification dโaberrations cytogรฉnรฉtiques dans les fibroblastes
d) Cassures ADN double-brin dans les fibroblastes
e) Quantification de la translocation d’ATM phosphorylรฉe dans les fibroblastes
2. Caractรฉristiques biologiques radio-induite discriminant les diffรฉrences individuelle et tests cellulaires รฉvaluant la radiosensibilitรฉ individuelle, impliquant les lymphocytes-T- CD4 et les lymphocytes CD8+
a) Apoptose tardive des lymphocytes-T-CD8 : le test RILA
b) Quantification de lโapoptose radio-induite des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mรฉmoires pour discriminer les diffรฉrences individuelles
c) Autres tests de radiosensibilitรฉ individuelle effectuรฉs sur les cellules mononuclรฉes du sang pรฉriphรฉrique ou les lymphocytes-T
3. Polymorphismes gรฉnรฉtiques de type SNV prรฉdictifs de la radiosensibilitรฉ individuelle
a) Syndromes gรฉnรฉtiques associรฉs ร la radiosensibilitรฉ individuelle
b) Association de polymorphismes gรฉnรฉtiques de type SNV sur un ou plusieurs gรจnes candidats
(1) Association de polymorphismes gรฉnรฉtiques SNV aux effets secondaires de la radiothรฉrapie
(2) Association de polymorphismes gรฉnรฉtiques SNV ร des caractรฉristiques cellulaire radio-induite aprรจs irradiation in vitro
c) Analyse dโassociation pangรฉnomique (GWAS)
(1) Analyse dโassociation pangรฉnomique (GWAS) aux effets secondaires de la radiothรฉrapie
(2) Analyse dโassociation pangรฉnomique (GWAS) ร une caractรฉristique cellulaire observรฉe aprรจs irradiation in vitro
III. CHAPITRE 3 : PHYSIOLOGIE DES LYMPHOCYTES-T-CD4 ET EFFETS DES RAYONNEMENTS IONISANTS SUR LES LYMPHOCYTES-TCD4
1. Physiologie et identification des lymphocytes-T-CD4 circulants
a) Gรฉnรฉralitรฉs sur le systรจme immunitaire
b) Lymphopoรฏรจse aboutissant ร la diffรฉrenciation des lymphocytes-T-CD4
c) Maturation des lymphocytes-T-CD4 dans les organes lymphoรฏdes primaires
d) Activation et diffรฉrenciation des lymphocytes-T-CD4 naรฏfs en effecteur T-helper diffรฉrenciรฉ (Th)
(1) Activation des lymphocytes-T-CD4 naรฏfs
(2) Diffรฉrenciation, fonctions et identification des Th1
(3) Diffรฉrenciation, fonctions et identification des Th2
(4) Diffรฉrenciation, fonctions et identification des Th17
(5) Diffรฉrenciation, fonctions et identification des Th9
(6) Diffรฉrenciation, fonctions et identification des Th22
(7) Diffรฉrenciation, fonctions et identification des Treg
(8) Diffรฉrenciation, fonctions et identification des lymphocytes-T-CD4 ร activitรฉ cytotoxique (CTL)
(9) Diffรฉrenciation, fonction et identification des Tfh
e) Fonctions des effecteurs diffรฉrenciรฉs T-helper de lymphocytes-T-CD4 dans le microenvironnement tumoral
f) Ontogรฉnie et caractรฉristiques des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mรฉmoires
(1) Caractรฉristiques et fonctions des lymphocytes-T-CD4 mรฉmoires
(2) Ontogรฉnie des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mรฉmoires et centrales mรฉmoires
(3) Caractรฉrisation des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mรฉmoires et centrales mรฉmoires
g) Mรฉtabolisme et รฉpigรฉnรฉtique associรฉs ร la quiescence des lymphocytes-T-CD4
h) Maintien et survie des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mรฉmoires
i) La fonction et la rรฉgulation des molรฉcules de surface CD62L, CD127 et CCR6 exprimรฉes ร la surface des lymphocytes-T-CD4
CONCLUSION