Soutenance mémoire
Les rayonnements ionisants
Type de rayonnements ionisants
En 1896, Henri Becquerel a mis en évidence le principe de radioactivité et d’irradiation en étudiant la fluorescence avec émission de rayons X de certains composés. Il sera le premier à observer un rayonnement émis par un atome d’uranium. Les travaux de Pierre et Marie Curie mettent en évidence l’existence d’autres éléments radioactifs, le polonium et le radium. L’irradiation correspond à l’action d’exposer un organisme ou une substance à un flux de rayonnements ionisants : rayon α, β, γ, X, protons et neutrons. L’irradiation se mesure en plusieurs unités : gray, rad, sievert et becquerel, l’unité internationale est le gray (Gy). Les rayonnements ionisants ont la capacité de pénétrer la matière. Le niveau de pénétrance dépend du type de rayonnement (Tonnessen and Pounds, 2011) .
Les rayonnements ionisants (RI) sont classifiés selon leur origine, leur pénétrance, leur charge et l’intensité de l’énergie mesurée en électron-volt (eV). Les rayonnements ionisants peuvent être à effet direct si les particules émises sont chargées (électrons, protons), et à effet indirect si les particules sont neutres (photons, neutrons). Plusieurs caractéristiques de l’élément radioactif influencent la pénétrance dans un milieu : la charge, la masse et la vélocité. L’émission α repose sur l’émission de particules α. Les particules α sont composées de 2 protons et de 2 neutrons et sont chargées positivement (+2). L’émission α est issue de radionucléides lourds tels que l’uranium, le plutonium, le radium, le thorium et le radon. Les particules α ont une énergie de 4 à 8 MeV ont un fort pouvoir ionisant et un faible niveau de pénétrance. Ce type d’émission ne traverse pas la barrière cutanée. L’émission β correspond à une émission d’électrons à très haute vitesse. Un électron chargé positivement induit des émissions positives (β+ ) et un électron négatif une émission négative (β -). Le rayonnement β a une énergie de 0,4 MeV plus faible que le rayonnement α. La pénétrance de ce type de rayonnement atteint les tissus en superficie et peut engendrer des lésions sur la peau. L’émission γ est une onde électromagnétique provenant du noyau de l’élément radioactif. Le noyau va émettre cette énergie sous forme de photons afin d’atteindre le niveau le plus bas de stabilité. L’énergie du rayonnement γ est plus importante que celles des précédents rayonnements, de l’ordre de 10 KeV. Les rayons γ ont le niveau de pénétrance le plus haut. L’exposition au rayon γ externe et interne peut-être létale pour un organisme vivant. L’émission de rayons X émane d’une trop grande énergie accumulée par les électrons orbitaux. Ceux-ci vont émettre, de la même façon que le noyau, des photons à grande vitesse. L’énergie de ce rayonnement est de l’ordre de 5 keV. De la même façon que les rayons γ, les rayons X traversent la barrière cutanée. Les rayonnements cosmiques émanent de la déstabilisation d’atomes due aux fortes températures. Ce rayonnement est composé de particules relativistes et est composé de 85 % de protons (issus de noyaux d’hydrogène), 13 % de particules α et 2 % de noyaux lourds (issus d’atomes de fer et nickel) (Gianfaldoni et al., 2017) (Keith et al., 2013).
Sources de rayonnements ionisants
Sources naturelles
Les sources d’irradiation peuvent être naturelles ou induites par l’homme. Les rayonnements naturels sont d’origines terrestre et cosmique. Les éléments naturellement radioactifs résident dans les sols et les roches et sont aussi référencés comme sources telluriques. Les chaînes de l’uranium-238, du thorium-232 et du potassium-40 représentent 1/3 du niveau d’irradiation au sol annuel mesuré. L’eau et l’atmosphère sont aussi des sources naturelles d’irradiation. La source majeure d’irradiation atmosphérique provient de l’émanation de radon des sols (Comité scientifique des Nations Unies pour l’étude des effets des rayonnements ionisants and Rapport à l’Assemblée générale, avec annexes scientifiques, 2000).
Sources non-naturelles
Les sources non-naturelles sont issues de diverses activités humaines. L’exposition médicale comprend d’une part, l’imagerie médicale (radiographie, scanner, IRM, produit de contraste) et d’autre part, les procédures thérapeutiques et de recherche, dont la radiothérapie administrée sous forme externe et interne. Les produits de combustion, certains matériaux utilisés pour la production d’objets consommés au quotidien tel que la télévision ou les téléphones portables sont des sources de rayonnement. Enfin, l’exposition peut provenir d’accidents nucléaires issus des centrales nucléaires (Chernobyl 1986, Fukushima 2011) et d’armements nucléaires (Hiroshima et Nagasaki 1945). Dans ces contextes, les rayonnements contaminent les couches de l’atmosphère et se propagent dans l’environnement. Les radionucléides issus de cette propagation sont inhalés et déposés sur les plantes et les sols. Enfin, l’industrie nucléaire emploie des travailleurs qui sont exposés au rayonnement, il s’agit du risque d’exposition professionnel (United Nations Scientific Committee and on the Effects of Atomic Radiation, 1982).
Base de la radiothérapie
Principe de la radiothérapie
Le cancer est la seconde cause de décès en France et est en augmentation d’en moyenne 400 000 cas par an en France. Chaque année en France, plus d’un million de personnes sont hospitalisées pour des cancers parmi lesquels 60 % de patients sont traités par radiothérapie (Rapport cancer de France). La radiothérapie est basée sur l’émission de rayonnements ionisants à forte énergie ou de particules radioactives ciblant les cellules tumorales de manière à limiter la prolifération tumorale et à les détruire. La radiothérapie utilise plusieurs sources de rayonnements X (majoritairement), de rayonnement γ, et de particules : protons, neutrons et électrons pouvant être administrés dans l’organisme par voie interne ou externe. Les techniques de radiothérapie modernes diffusent des rayons à haute énergie (5 et 25 MeV) modelés sous la forme de faisceaux par un accélérateur linéaire d’électron médical qui transforme des électrons en ondes électromagnétiques (Gianfaldoni et al., 2017). L’avantage des accélérateurs est de produire des rayonnements d’énergie élevée bien définie permettant l’administration de doses d’irradiation à différentes profondeurs. Le choix du type de radiothérapie dépend de la localisation, du type et de la taille de la tumeur. La dosimétrie utilisée est entre 20 et 80 Gy total fractionnée en 10 séances en moyenne. La radiothérapie peut être curative et alors guérir le patient, palliative afin de freiner l’évolution du cancer, ou encore symptomatique lorsqu’elle est utilisée pour soulager le patient (Dillensege et al., 2021).
Les différentes techniques de radiothérapie
Les techniques de radiothérapie ont évolué à travers le temps de façon à optimiser la destruction des cellules tumorales en protégeant au maximum les tissus sains environnants. La radiothérapie conformationnelle 3D est composée de 4 à 6 faisceaux qui délivrent une dose uniforme de manière homogène au niveau de la tumeur. Les faisceaux diffusent des rayons X de façon externe. Avant de démarrer le traitement, le praticien détermine par imagerie (IRM, scanner et TEP) : le positionnement du patient, la position de la tumeur, les bords et la taille de la tumeur afin de déterminer le volume à traiter. L’imagerie utilisée étant aussi basée sur l’émission de rayons X, cela ajoute des doses (10-20 mGy) à additionner aux doses de rayonnement du traitement. Le radiothérapeute décide ensuite de la dose totale du traitement, de l’étalement et du fractionnement du traitement (Nutting et al., 2001). La radiothérapie conformationnelle est utilisée à visée curative sur un large spectre de tumeurs dont les tumeurs : de la peau, de la prostate, du thorax (poumons et sein), de l’abdomen (foie, pancréas, estomac), du pelvis (utérus et ovaires), les cancers ORL, les tumeurs cérébrales, les lymphomes, les leucémies, les méningiomes, les cancers des os (ostéosarcome), les chondrosarcomes et les cancers des tissus mous (“Conditions Treated with Radiation Therapy | Stanford Health Care,” n.d.). Certains types de cancer ne répondent pas aux thérapies basées sur des rayonnements, dont les tumeurs de Wilms, les rhabdomyosarcomes, le cancer colorectal, les carcinomes des tissus mous et le carcinome embryonnaire du testicule. Aussi, la radiothérapie a un effet limité sur les cancers métastatiques (“Radiation Therapy,” n.d.).
La radiothérapie conformationnelle à modulation d’intensité (RMCI) est une technologie plus récente, elle permet de moduler au cours de la séance l’intensité des faisceaux, ce qui améliore la protection des tissus sains. Cette technologie permet au cours de la séance d’adapter les faisceaux d’irradiation aux volumes tumoraux de formes complexes, irrégulières et concaves. De cette façon, les faisceaux délimitent précisément les bords de la tumeur, ce qui d’une part limite les effets sur les tissus sains en marge de la tumeur; et d’autre part, rend possible l’utilisation de plus fortes doses d’irradiation. (Lin et al., 2012) (Dillensege et al., 2021). Cette technique est utilisée pour traiter des tumeurs extrêmement proches d’organes vitaux, dont les cancers : de la prostate, de la tête et du cou, du poumon, du sein, gynécologiques ; mais aussi pour des cancers du système gastro intestinal et pour traiter des tumeurs cérébrales (“Cancer Treatments,” n.d.) (Bortfeld, 2006).
La radiothérapie stéréotaxique ou CyberKnife est la technologie qui initialement a été développée pour cibler des zones intracérébrales. Elle délivre des doses élevées (5-20 Gy) en fractionnement faible, ce qui permet de délivrer de fortes doses d’irradiation sur des zones cibles très précises. L’objectif de cette technique est de favoriser la nécrose localisée du tissu. Elle est utilisée pour traiter des cancers atteignant la glande pituitaire et le cerveau tels que le méningiome, le paragangliome, l’hémangioblastome et craniopharyngiome et notamment, dans le cas de microtumeurs cérébrales non opérables et de métastases (“Stereotactic radiosurgery – Mayo Clinic,” n.d.) (Ricardi et al., 2016). La radiothérapie stéréotaxique est utilisée chez des patients présentant des cancers à petites cellules au niveau du poumon, du foie et de la moelle épinière (“Stereotactic radiotherapy | Cancer treatment | Cancer Research UK,” n.d.). La radiothérapie stéréotaxique nécessite d’avoir un positionnement très précis effectué par radiothérapie guidée par l’image (Hajj and Goodman, 2015). La radiothérapie guidée par l’image (IGRT) est basée sur l’association entre un accélérateur linéaire et de l’imagerie réalisée par un scanner, permettant de calculer à chaque séance la forme, l’énergie et la dose du faisceau d’irradiation. Cela permet un ciblage plus précis de la zone à irradier et limite les effets sur les tissus sains (Dillensege et al., 2021).
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Table des matières
INTRODUCTION
I. CHAPITRE 1 : PRINCIPE DE LA RADIOTHERAPIE ET MORTS CELLULAIRES INDUITES PAR LES RAYONNEMENTS IONISANTS
1. Les rayonnements ionisants
a) Type de rayonnements ionisants
b) Sources de rayonnements ionisants
(1) Sources naturelles
(2) Sources non-naturelles
2. Base de la radiothérapie
a) Principe de la radiothérapie
b) Les différentes techniques de radiothérapie
c) Nouveaux protocoles de radiothérapie et thérapies combinées
d) Effets secondaires radiotoxiques
(1) Effets déterministes vs stochastiques
(2) Effets aigus (précoces) induits par la radiothérapie
(3) Effets tardifs (chroniques) induits par la radiothérapie
(4) La lymphopénie
3. Dérégulations du cycle cellulaire, sénescence et morts cellulaires induites par les rayonnements ionisants
a) Dérégulations du cycle cellulaire induites par les rayonnements ionisants
b) Sénescence induite par les rayonnements ionisants
c) Catastrophe mitotique induite par les rayonnements ionisants
d) Apoptose induite par les rayonnements ionisants
(1) Signalisation intrinsèque (mitochondriale)
(2) Signalisation extrinsèque
(3) Signalisation des céramides
(4) Signalisation des caspases exécutives et élimination des cellules apoptotiques
(5) Externalisation des phosphatidylsérines et élimination par phagocytose
e) Nécrose induite par les rayonnements ionisants
f) Autophagie induite par les rayonnements ionisants
II. CHAPITRE 2 : RADIOSENSIBILITE INDIVIDUELLE : TESTS CELLULAIRES ET GENETIQUES PERMETTANT DE LA MESURER
1. Définir et évaluer la radiosensibilité individuelle par des tests cellulaires
a) Historique et définition de la notion de radiosensibilité individuelle
b) Test clonogénique sur des fibroblastes
c) Quantification d’aberrations cytogénétiques dans les fibroblastes
d) Cassures ADN double-brin dans les fibroblastes
e) Quantification de la translocation d’ATM phosphorylée dans les fibroblastes
2. Caractéristiques biologiques radio-induite discriminant les différences individuelle et tests cellulaires évaluant la radiosensibilité individuelle, impliquant les lymphocytes-T- CD4 et les lymphocytes CD8+
a) Apoptose tardive des lymphocytes-T-CD8 : le test RILA
b) Quantification de l’apoptose radio-induite des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mémoires pour discriminer les différences individuelles
c) Autres tests de radiosensibilité individuelle effectués sur les cellules mononuclées du sang périphérique ou les lymphocytes-T
3. Polymorphismes génétiques de type SNV prédictifs de la radiosensibilité individuelle
a) Syndromes génétiques associés à la radiosensibilité individuelle
b) Association de polymorphismes génétiques de type SNV sur un ou plusieurs gènes candidats
(1) Association de polymorphismes génétiques SNV aux effets secondaires de la radiothérapie
(2) Association de polymorphismes génétiques SNV à des caractéristiques cellulaire radio-induite après irradiation in vitro
c) Analyse d’association pangénomique (GWAS)
(1) Analyse d’association pangénomique (GWAS) aux effets secondaires de la radiothérapie
(2) Analyse d’association pangénomique (GWAS) à une caractéristique cellulaire observée après irradiation in vitro
III. CHAPITRE 3 : PHYSIOLOGIE DES LYMPHOCYTES-T-CD4 ET EFFETS DES RAYONNEMENTS IONISANTS SUR LES LYMPHOCYTES-TCD4
1. Physiologie et identification des lymphocytes-T-CD4 circulants
a) Généralités sur le système immunitaire
b) Lymphopoïèse aboutissant à la différenciation des lymphocytes-T-CD4
c) Maturation des lymphocytes-T-CD4 dans les organes lymphoïdes primaires
d) Activation et différenciation des lymphocytes-T-CD4 naïfs en effecteur T-helper différencié (Th)
(1) Activation des lymphocytes-T-CD4 naïfs
(2) Différenciation, fonctions et identification des Th1
(3) Différenciation, fonctions et identification des Th2
(4) Différenciation, fonctions et identification des Th17
(5) Différenciation, fonctions et identification des Th9
(6) Différenciation, fonctions et identification des Th22
(7) Différenciation, fonctions et identification des Treg
(8) Différenciation, fonctions et identification des lymphocytes-T-CD4 à activité cytotoxique (CTL)
(9) Différenciation, fonction et identification des Tfh
e) Fonctions des effecteurs différenciés T-helper de lymphocytes-T-CD4 dans le microenvironnement tumoral
f) Ontogénie et caractéristiques des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mémoires
(1) Caractéristiques et fonctions des lymphocytes-T-CD4 mémoires
(2) Ontogénie des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mémoires et centrales mémoires
(3) Caractérisation des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mémoires et centrales mémoires
g) Métabolisme et épigénétique associés à la quiescence des lymphocytes-T-CD4
h) Maintien et survie des lymphocytes-T-CD4 effecteurs mémoires
i) La fonction et la régulation des molécules de surface CD62L, CD127 et CCR6 exprimées à la surface des lymphocytes-T-CD4
CONCLUSION
