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La mucoviscidose
Historique
Avec une fréquence d’un porteur sain sur 25 adultes, la mucoviscidose (MV), ou fibrose kystique du pancréas, est la maladie génétique autosomale récessive la plus répandue dans les populations Caucasiennes (Girodon-Boulandet & Costa, 2005). A l’échelle mondiale, la MV touche en moyenne un enfant sur 2.500 naissances (Welsh et al., 2001) . En France, l’incidence moyenne est de 1/4200, avec cependant une différence entre le nord-ouest (1/2.500) et le sud-est (1/10.000) (Girodon-Boulandet & Costa, 2005).
C’est en 1936 que le Dr. Guido Fanconi, un pédiatre suisse, décrit la mucoviscidose chez des enfants supposés atteints de maladie cœliaque et la nomme fibrose kystique du pancréas (Fanconi et al., 1936). Deux ans plus tard, une pédiatre américaine, le Dr. Dorothy Hansine Andersen considère la maladie comme une entité à part entière (Andersen, 1938). Le Dr. Sydney Farber, trouvant la dénomination « cystic fibrosis » trop liée à un seul organe, sous-entendu le pancréas, fit référence à la maladie sous le nom de « mucoviscidosis » en 1943 pour rendre compte de l’état visqueux du mucus des patients (Farber, 1943). Le mode de transmission est mis en évidence en 1946 par Andersen et Hodges qui avancent une transmission génétique autosomale récessive (Andersen & Hodges, 1946). C’est en 1953 que le Dr. Paul di Sant’ Agnese montre un déséquilibre électrolytique dans la sueur des malades mucoviscidosiques avec une teneur fortement augmentée en ions chlorures (Cl- ) et sodium (Na+ ) (Darling et al., 1953; di Sant’Agnese et al., 1953). C’est grâce à cette découverte que le test de la sueur fera son apparition quelques années plus tard pour diagnostiquer les malades (Gibson & Cooke, 1959). Le Dr. Paul Quinton, atteint de la mucoviscidose, sera le premier à montrer que l’augmentation des électrolytes dans la sueur est due à l’imperméabilité aux ions Cl- dans les glandes sudoripares (Quinton, 1982, 1983).
Données cliniques
La MV est une maladie à atteinte polyviscérale touchant la plupart des organes possédant un épithélium, à savoir la peau, le système digestif, l’appareil reproducteur et les voies respiratoires . L’atteinte des voies respiratoires constitue la principale cause de morbidité et de mortalité chez les malades. Le degré de sévérité de la maladie varie en fonction des mutations et des facteurs environnementaux (De Braekeleer et al., 1997; Goss et al., 2004).
Atteintes pulmonaires
Les atteintes pulmonaires sont la cause de mortalité et de morbidité la plus importante dans la MV (Cystic_Fibrosis_Foundation, 2008). La déshydratation de la surface des voies aériennes mène à une perturbation de la clairance mucocilliaire et par conséquent à une accumulation et à un épaississement du mucus à la surface des voies aériennes (Knowles & Boucher, 2002). Cet épaississement du mucus combiné à l’infection bactérienne, principalement Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa, va avoir pour conséquence une obstruction des voies respiratoires et l’installation d’une inflammation chronique exacerbée (Khair et al., 1996; Moskowitz et al., 2008). Ces facteurs seront la cause principale de la destruction des tissus pulmonaires qui sera associée à une insuffisance respiratoire, qui dans certains cas peut évoluer vers un cœur pulmonaire (Moskowitz et al., 2008; Sharma, 2010).
Atteintes digestives
Le premier symptôme est l’iléus méconial, qui est une forme d’obstruction intestinale partielle ou complète résultant de sécrétions intestinales visqueuses (Eggermont & De Boeck, 1991). Ceci provoque des douleurs abdominales chroniques pouvant mener les malades à l’anorexie (Rosenstein & Langbaum, 1983). Dans la MV, la perte de la fonction pancréatique survient dans les premières années de vie. Chez l’adulte, le mucus va obstruer les canaux pancréatiques et entrainer une fibrose du pancréas (Oppenheimer & Esterly, 1975). L’absence de sécrétion des enzymes digestives qui en résulte provoque une carence alimentaire en graisses, protéines, et vitamines liposolubles. Une supplémentation alimentaire doit alors être mise en place. On observe aussi des atteintes hépatobiliaires pouvant évoluer en cirrhose biliaire qui constituent la seconde cause de mortalité des malades après les atteintes pulmonaires (Cystic_Fibrosis_Foundation, 2005).
Atteintes génitales
Plus de 95% des hommes atteints de MV sont infertiles. Cette infertilité est le résultat d’une azoospermie causée par une modification du canal déférent, qui peut être absent, atrophié, ou présentant une fibrose (Kaplan et al., 1968; Holsclaw et al., 1971). Les femmes sont en général fertiles, bien que quelques cas avec un mucus cervical anormal contribuant à une réduction de leur fertilité aient été rapportés (Oppenheimer et al., 1970).
De plus, un retard de puberté responsable de la baisse de la fertilité a été observé chez les malades. Ce retard serait le résultat d’un dérèglement du système hormonal sexuel (Weyler et al., 1999). Weyler et ses collaborateurs ont en effet montré que la protéine CFTR régule la sécrétion de gonadolibérine au niveau de l’hypothalamus (Weyler et al., 1999). Cette hormone régule elle-même une voie de signalisation aboutissant au contrôle de la sécrétion des hormones sexuelles.
Atteintes endocrines
Un diabète insulinodépendant est diagnostiqué chez 7% des malades âgés de 11 à 17 ans (Cystic_Fibrosis_Foundation, 2006). Il est dû à la fibrose du pancréas qui provoque sa destruction, incluant les cellules β productrices d’insuline dans les îlots de Langerhans (Lanng, 1996; Hardin et al., 1997). 20% des malades de la MV atteints d’un diabète insulinodépendant présentent des complications microvasculaires, à savoir des rétinopathies, neuropathies et néphropathies (Andersen et al., 2006; Schwarzenberg et al., 2007; van den Berg et al., 2008).
Atteintes musculo-squelettiques
L’hippocratisme digital, une déformation des doigts et des ongles due, entre autres, à des maladies respiratoires chroniques, peut être rencontré chez les malades de la MV (Braude et al., 1984). Jusqu’à 15% des patients peuvent développer une ostéoartropathie hypertrophique impliquant la partie distale du fémur, du tibia, du péroné, du radius, de l’ulna et de l’humérus (Cohen et al., 1986). Environ 23,5% des adultes atteints de MV souffrent d’ostéoporose et 40% d’ostéopénie (Neri et al., 2006; Paccou et al., 2010). Les causes principales de cette perte de densité osseuse liée à la MV sont une carence en vitamine D (89%), un diabète insulinodépendant (53%), un indice de masse corporel faible (39%) et une post transplantation pulmonaire (25%) (Robertson & Macdonald, 2010).
L’ensemble de ces données anatomopathologiques nous montre toute la complexité des atteintes causées par la MV. Traiter un symptôme serait certes une avancée dans le traitement de la maladie mais d’autres symptômes prendraient tout de suite le dessus. La thérapie parfaite consisterait donc à viser tous les organes touchés.
Le gène CF
Le gène impliqué dans la mucoviscidose a été mis en évidence en 1989 par les équipes de Tsui, Collins et Riordan (Kerem et al., 1989; Riordan et al., 1989; Rommens et al., 1989). Il est localisé sur le bras long du chromosome 7, au locus q31 (Tsui et al., 1985; Ellsworth et al., 2000). Ce gène, comportant 27 exons, est appelé Cystic Fibrosis (CF) et code pour un ARN de 6,5 kb, dont 4,4 kb codent pour une glycoprotéine de 1480 acides aminés nommée Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) (Kerem et al., 1989; Riordan et al., 1989; Rommens et al., 1989). Aujourd’hui, plus de 1850 mutations sont recensés pour le gène CF (Cystic_Fibrosis_Mutation_DataBase_Statistics). Toutes ces mutations, en fonction de leur effet sur le comportement de la protéine CFTR, ont été classées en six classes (Welsh & Smith, 1993; Haardt et al., 1999).
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Table des matières
Introduction
I) La mucoviscidose
A) Historique
Figure I1 : Distribution géographique de la mucoviscidose
B) Données cliniques
Figure I2 : La mucoviscidose, une maladie polyviscérale
1) Atteintes pulmonaires
2) Atteintes digestives
3) Atteintes génitales
4) Atteintes endocrines
5) Atteintes musculo-squelettiques
C) Le gène CF
Figure I3 : Les différentes classes de mutations au niveau du gène CF
1) Classe I
2) Classe II
3) Classe III
4) Classe IV
5) Classe V
6) Classe VI
D) La protéine CFTR
1) Biosynthèse et maturation
a) Biosynthèse
b) maturation
Figure I4 : Processus de biosynthèse et de maturation de la protéine CFTR
2) Structure prédite
Figure I5 : Schéma représentatif de la structure prédite de la protéine CFTR
3) Transport intracellulaire
a) RE – appareil de Golgi
b) Appareil de Golgi – membrane plasmique
4) Fonction
a) CFTR, un canal ClFigure I6 : Représentation schématique du transport des ions Cl- dans une cellule épithéliale d’un épithélium sécréteur
b) CFTR, une protéine de régulation
i) ORCC
ii) ENaC
iii) ROMK
iv) Aquaporines
v) Echanges Cl- /HCO3-
c) Autres fonctions
i) Trafic vésiculaire et fusion des endosomes
ii) Régulation du pH intracellulaire
iii) Rôle dans l’infection et l’inflammation
iv) Rôle dans les jonctions cellulaires
5) Interactions avec d’autres protéines
a) Interactions via la partie N-terminale
b) Interactions via la partie C-terminale
Figure I7 : Alignement des séquences de la partie C-terminale de CFTR chez plusieurs espèces
Figure I8 : Interactions régulant l’activité de CFTR à la membrane plasmique
6) Régulation de l’activité canal ClFigure I9 : Modèle de la régulation de l’ouverture et la fermeture ATP-dépendante du canal CFTR phosphorylé
7) Dégradation
a) Au niveau du RE
b) Endocytose et recyclage
c) Rôle des protéines chaperonnes
Figure I10 : Principales chaperonnes impliquées dans l’ERQC
i) HSP70
ii) HSP90
iii) CNX
Figure I11 : Cycle de la calnexine
Figure I12 : Interaction entre CNX et CFTR
E) La protéine CFTR-F508del
1) Modifications de la protéine CFTR mutée
a) Modifications topologiques
b) Modifications fonctionnelles
2) Biosynthèse de la protéine CFTR-F508del
Figure I13 : Processus de biosynthèse et de maturation de la protéine CFTR-F508del
3) Maturation artificielle de la protéine CFTR-F508del
4) Localisation de la protéine CFTR-F508del
Figure I14 : Localisation des protéines CFTR sauvage et CFTR-F508del
5) Dégradation de la protéine CFTR-F508del
a) La réponse UPR et la protéine CFTR-F508del
b) Les chaperonnes de l’ERQC et la protéine CFTR-F508del
c) Voies impliquées dans la dégradation des protéines CFTR
Figure I15 : Modèle des voies de dégradation majeures de CFTR sauvage et mutée F508del
II) Les GTPases, ou protéines G
A) Les petites protéines G
Figure I16 : Cycle des protéines G monomériques
B) Les grosses protéines G
Figure I17 : Transduction du signal par les grosses protéines G
1) Les sous-unités Gβγ
2) Les sous-unités Gα
Figure I18 : Les classes de protéines G hétérotrimériques
Tableau I1 : Classification des sous-unités α des protéines G
a) La classe Gs
b) La classe Gi
c) La classe Gq
d) La classe G12
Figure I19 : Alignement des séquences de Gα12 et Gα13 et motifs consensus
i) Localisation
ii) Activation
iii) Désactivation
iv) Fonctions
III) Les complexes jonctionnels
A) Généralités
Figure I20 : Organisation des structures d’adhérence intercellulaires
B) La jonction serrée (TJ)
1) Présentation
Figure I21 : Organisation et principales molécules des jonctions serrées
2) Principales molécules des jonctions serrées
a) Les claudines
b) L’occludine
c) Les JAM
d) La protéine ZO-1
C) La jonction adhérente (AJ)
1) Présentation
Figure I22 : La superfamille des cadhérines
2) Les cadhérines classiques
a) Organisation et assemblage
Figure I23 : Représentation de cadhérines classiques
b) Partenaires cytoplasmiques : les caténines
i) la β-caténine
ii) la γ-caténine
iii) La caténine p120
c) La E-cadhérine
d) La P-cadhérine
e) La N-cadhérine
Conclusion
