LES PRINCIPAUX AGENTS DÉPIGMENTANTS ET LEURS USAGES

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Cellules de Langerhans

Les cellules de Langerhans, troisième population cellulaire de l’épiderme, représentent 3 à 8 % des cellules épidermiques. Elles appartiennent au groupe des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T, transépithéliales. En effet, les cellules de Langerhans sont d’abord produites au niveau des organes hématopo étiques. Elles vont ensuite migrer vers l’épiderme ou elles capturent les exo-antigènes par la voie des endosomes, de les apprêter et de les réexprimer en surface avec les molécules de classe II du complément majeur d’histocompatibilité. Les cellules de Langerhans migrent ensuite à travers l’épiderme et le derme vers les ganglions lymphatiques o elles présentent l’antigène aux lymphocytes T CD4+ qui jouent un rôle essentiel dans l’initiation et l’amplification d’une réponse immune et adaptative [6,7].

Cellules de Merkel

Les cellules de Merkel constituent la quatrième population cellulaire de l’épiderme. Ce sont des cellules neuro-épithéliales, dérivant des cellules souches de l’épiderme fœtal, qui ont des fonctions de mécanorécepteurs et des fonctions inductives et trophiques sur les terminaisons nerveuses périphériques et les annexes cutanées. Elles se localisent dans la couche basale de l’épiderme o elles se trouvent dispersées ou regroupées en amas appelés corpuscules de Merkel [6, 7;10].

Jonction dermo-épidermique

La jonction dermo-épidermique comme son nom l’indique sépare l’épiderme du derme. La complexité de sa structure et son importance fonctionnelle en font une zone à part entière [6]. Quatre zones sont classiquement distinguées, de l’épiderme vers le derme :
– la membrane plasmique
– la lamina lucida
– la lamina densa
– la zone fibrillaire
La jonction dermo-épidermique assure dans la peau plusieurs fonctions fondamentales :
– support mécanique pour l’adhésion de l’épiderme au derme ;
– déterminer la polarité des kératinocytes basaux, l’organisation spatiale des kératinocytes et donc la structure de l’épiderme ;
– barrière sélective permettant le contrôle des échanges moléculaires et cellulaires entre les deux compartiments.
Cette zone dermo-épidermique joue également un rôle fondamental au cours de la ré-épidermisation, lors de la cicatrisation cutanée, en servant, au travers des glycoprotéines qui la constituent (principalement les laminines) de support pour l’adhésion et la migration des kératinocytes [13].

Derme

Le derme est un tissu conjonctif fibro-élastique composé de cellules et d’une matrice intercellulaire (figure5). Cette dernière est formée de protéines fibreuses (collagène, élastine, réticuline) et d’un gel interfibrillaire composé de protéoglycanes, de glycoprotéines, de sels et d’eau. Le derme comprend aussi d’importantes ramifications vasculaires, un vaste réseau nerveux et des annexes cutanées. Il est arbitrairement divisé en deux régions anatomiques : la zone papillaire et la zone réticulaire [7;14].

Hypoderme

L’hypoderme, appelé encore tissu sous-cutané, est situé sous le derme. Il est composé d’un tissu conjonctif lâche contenant des adipocytes et des fibres de collagène. Il comprend deux parties : une partie superficielle, le pannicule adipeux formé de lobules d’adipocytes, et une partie profonde ou couche fibreuse qui est reliée au derme par du tissu conjonctif dense, les ligaments cutanés. L’hypoderme est richement vascularisé. Cette propriété permet la capture rapide de médicaments injectés à son niveau. Il contient également des récepteurs sensitifs encapsulés, les corpuscules de Vater-Pacini [16]. L’hypoderme permet grâce à ses cellules, les adipocytes, le stockage et le relargage des graisses en fonction des besoins de l’organisme. Elle permet d’amortir les chocs et de constituer un tissu isolant [11].

Film hydrolipidique

La fonction de barrière de la peau réside principalement dans la couche cornée de l’épiderme. Elle repose sur la présence de kératinocytes (ou cornéocytes) intégrés dans une matrice riche en lipides. Une autre classe de lipides est également sécrétée à la surface de l’épiderme. Au contact de l’environnement, ces lipides interagissent avec l’eau, formant le film hydrolipidique. Le film hydrolipidique, une émulsion d’eau et de graisse, a un pH acide qui diffère selon les parties du corps : il est de 4 pour le cuir chevelu, 5 pour le visage et de 6,5 au niveau des plis. Il est composé à partir du mélange de sébum, produit par les glandes sébacées, de sueur, produite par les glandes sudoripares, de produits issus de la kératinisation épidermique, de substances bactériennes et des substances exogènes (cosmétiques, saletés) [17-20].
La quantité et la composition du film hydrolipidique varient selon les parties du corps, mais également en fonction de facteurs exogènes (humidité de l’air, saison) et endogènes (stress, maladie). Ce film permet de former une première barrière protectrice avant l’épiderme. Il crée un environnement parfait pour permettre l’action des enzymes intervenant dans la desquamation de l’épiderme, ou encore la réparation de la couche cornée de l’épiderme lorsqu’elle est abîmée. Il participe également à la souplesse de la peau [19,20].

Annexes cutanées

Les annexes regroupent les glandes cutanées et les phanères. Les glandes cutanées comprennent les glandes sudoripares eccrines, les glandes sudoripares apocrines et les glandes sébacées. Les phanères cutanés comportent les poils et les ongles. En règle générale, les glandes sébacées sont annexées aux poils, l’ensemble constituant les follicules pilo-sébacés. Les glandes sudoripares apocrines sont annexées à certains de ces follicules pilo-sébacés alors que les glandes sudoripares eccrines sont toujours indépendantes des poils. Ainsi, la face superficielle de l’épiderme est criblée d’une multitude de petits orifices correspondants aux ostiums pilaires et aux pores sudoraux. Les annexes cutanées sont d’origine ectoblastique [7;16].

Follicule Pilo-Sébacé

Le follicule pilo-sébacé comporte le poil et ses gaines, la glande sébacée et un muscle arrecteur [16].

Follicule pileux

Le follicule pileux est une cavité bulbeuse dans laquelle s’insère toute la racine du poil. Chaque poil est un filament composé de cellules épidermiques kératinisées mortes fusionnées comportant une tige et une racine [21]. Selon l’importance relative des poils et des glandes sébacées, on distingue trois types de follicules : les follicules duveteux, les follicules pileux terminaux et les follicules velus (leurs glandes sébacées sont bien développées et sont les principaux producteurs de sébum de la peau) [13;22].

Glandes sébacées

Elles ont une origine ectodermique et sont localisées dans le derme moyen. Leur distribution suit celle des follicules pileux auxquels elles sont associées, sauf au niveau de régions spécialisées (aréole du sein, gland pénien, gland clitoridien, lèvres…), où elles s’abouchent directement à la surface cutanée. Elles sont responsables de la production du sébum. Les glandes sébacées sont formées d’un ou plusieurs acini sécrétoires et d’un court canal s’abouchant dans l’infundibulum pilaire. L’acinus sébacé comporte en périphérie une assise de cellules germinatives se divisant activement. Les cellules de la portion sécrétrice des glandes sébacées, dénommées sébocytes, subissent une différenciation de la périphérie de la glande vers son centre [23].

Glandes sudoripares

Le corps possède trois à quatre millions de glandes sudoripares. Les cellules de ces glandes sécrètent la sueur, dans les follicules pileux ou directement sur la surface de la peau via des pores. Les glandes sudoripares sont divisées en deux types principaux en fonction de leur structure et de leur type de sécrétions, les glandes sudoripares eccrines et apocrines [10].

Glandes eccrines

Les glandes sudoripares eccrines sont également des glandes simples, tubulaires et torsadées. Elles sont distribuées dans la plupart des régions du corps, et spécialement au niveau du front, des paumes et des plantes des pieds. La partie sécrétrice de ces glandes est principalement localisée au niveau du derme profond. Les glandes sudoripares eccrines produisent la sueur qui est libérée à la surface de la peau, provoquant un rafraîchissement de celle-ci, ce qui régule ainsi la température corporelle. La sueur est composée d’eau, de chlorure de sodium, de potassium, d’acide urique et d’ammoniaque [7;16;23].

Glandes apocrines

Les glandes sudoripares apocrines sont des glandes simples, tubulaires et torsadées mais elles possèdent des canaux et une lumière plus larges que les glandes eccrines. Les glandes sudoripares apocrines sont moins nombreuses et sont situées dans des zones spécialisées. L’activité fonctionnelle de ces glandes est liée aux étapes de la vie sexuelle et leur développement dépend étroitement des hormones sexuelles. La portion sécrétrice de ces glandes sudoripares est située au niveau du derme profond ou de la couche supérieure du tissu sous-cutané et leur canal de sécrétion s’ouvre dans un follicule pileux.
Les glandes sudoripares apocrines produisent une substance grasse alcaline et laiteuse. Leur produit de sécrétion, initialement inodore, acquiert une odeur par l’action d’agents bactériens [7;16;23].

Ongles

La face cutanée dorsale de chaque doigt et de chaque orteil, forme une annexe très spécialisée, l’ongle qui a des fonctions multiples : protection, plan fixe de contrepression dans la sensibilité pulpaire tactile, prise fine, rôle agressif ou esthétique.
Les différentes parties de l’ongle sont : la racine, cachée, qui est recouverte par le repli unguéal proximal, et la tablette unguéale, visible, reposant sur le lit de l’ongle qui est une zone épidermique ne comportant que les couches germinative et épineuse [7;16].

Physiologie de la peau

Fonction protectrice

Barrière chimique

La barrière chimique est formée par les sécrétions de la peau et la mélanine. Bien que la surface de la peau (sa couche cornée) foisonne de bactéries (plus de 200 genres différents), le faible pH des sécrétions cutanées retarde leur multiplication. De plus, le dermicide contenu dans la sueur et les substances bactéricides du sébum éliminent bon nombre de bactéries. Les cellules de l’épiderme sécrètent aussi un antibiotique naturel appelé défensine humaine (ou peptide hBD-2), qui perfore la paroi bactérienne et la transforme en passoire. Lorsque la peau est blessée, les kératinocytes libèrent de grandes quantités de peptides protecteurs appelés cathélicidines, qui empêchent l’infection de la plaie par les streptocoques du groupe A avec une remarquable efficacité [7;11;24,25].

Protection mécanique

La peau oppose une résistance souple aux traumatismes directes ou par tractions. Ces fonctions mécaniques dépendent principalement du derme dont l’armature collagène est extensible jusqu’à un certain point tandis que les fibres élastiques permettent le retour à la position antérieure. Les cellules adipeuses de l’hypoderme constituent une protection qui absorbe les chocs, protégeant les tissus musculaires et les fascias (les tissus fibreux qui entourent les muscles) situés en dessous [7;25].

Protection microbiologique

La couche cornée de l’épiderme et son manteau acide protecteur forment une barrière contre les bactéries et les champignons. Deux types de cellules ont des fonctions protectives du point de vue immunologique :
– les macrophages intra-épithéliaux alertent le système immunitaire de la présence des microbes dangereux et potentiellement envahissant en les reconnaissants et en les modifiants ;
– les macrophages du derme phagocytent les bactéries et les virus qui arrivent à traverser l’épiderme [7;11;16;24].

Maintien de la température corporelle

L’organisme doit maintenir une température interne constante à 37°C. C’est à cette température que les réactions enzymatiques au sein des cellules s’effectuent de façon optimale. De façon physiologique, la température interne est un peu plus élevée le soir que le matin ; elle varie autour de 37°C ±0,5°C. Des mécanismes régulateurs interviennent pour maintenir cette homéostasie [7].

Thermolyse

Lorsque la température du corps s’élève en réponse à un milieu où la température est élevée ou à la chaleur dégagée par l’exercice, les glandes sudoripares eccrines produisent plus de sueur. En s’évaporant à la surface de la peau, la sueur contribue à abaisser la température corporelle, car étant principalement composée d’eau, elle permet d’évacuer de grandes quantités de chaleur. De plus, les vaisseaux sanguins du derme se dilatent. Par conséquent, une plus grande quantité de sang circule dans le derme, et comme le sang transporte la chaleur produite par les cellules, il s’ensuit une plus grande déperdition de chaleur par l’organisme [7;21].

Thermogénèse

Lorsque la température du milieu environnant est basse, on observe les phénomènes contraires. En effet, la production de sueur par les glandes sudoripares eccrines diminue et le corps conserve ainsi sa chaleur. De plus, les vaisseaux sanguins du derme de la peau se contractent (leur diamètre devient plus petit), ce qui diminue l’irrigation sanguine dans la peau et réduit la déperdition de chaleur par l’organisme [7;21].

Fonction sensorielle

La peau est un organe sensoriel majeur. Les trois compartiments de la peau, l’hypoderme, le derme et l’épiderme (sauf la couche cornée), sont innervés. Des fibres motrices innervent les vaisseaux, le muscle arrecteur du poil et les glandes sudoripares dans le derme. De plus, du fait de sa position, la peau se comporte comme un récepteur majeur de l organisme qui répond à des stimulus mécaniques ou thermiques. Cette propriété est due à la présence d un grand nombre de récepteurs sensitifs. Ils se présentent sous forme de terminaisons nerveuses libres (récepteurs non encapsulés) ou de structures plus complexes incluant des capsules conjonctives (récepteurs encapsulés) [16;26].

Protection contre les UV

La peau protège contre les effets nocifs du soleil, dus aux rayons ultra-violets (UV). Cette protection est assurée par la couche cornée dont le pigment mélanique, élaboré par les mélanocytes et transfèré aux kératinocytes, absorbe une partie de l’énergie photonique UV. En effet, le nombre très élevé de liaisons présentes dans ce polymère d’indole (eumélanine) et dans des produits intermédiaires dérivés de l’oxydation de la tyrosine confère à la mélanine son pouvoir absorbant des rayonnements. Par ailleurs, il existe d’autres molécules épidermiques endogènes, à part la mélanine, qui assurent la photoprotection, telles que l’acide urocanique qui a une faible activité filtrante anti-UVB [7;27;28].

Fonction métabolique

La peau participe à la synthèse de la vitamine D qui est essentielle à la croissance et à la santé osseuse. La synthèse de la vitamine D requiert l’activation dans la peau d’une molécule précurseur par les UV du soleil. Des enzymes du foi et des reins modifient ensuite la molécule activée, pour finalement produire le calcitriol, la forme la plus active de la vitamine D. Le calcitriol est une hormone qui favorise l’absorption du calcium à partir des aliments du système digestif, lequel diffuse ensuite vers le sang. En favorisant l’absorption intestinale du calcium et du phosphore et en stimulant la minéralisation osseuse, la vitamine D joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie phosphocalcique. Un déficit en vitamine D a pour conséquence des troubles de croissance chez l’enfant (rachitisme) et une augmentation du risque de fractures chez l’adulte (ostéomalacie) [7;10;29].

La mélanogenèse

Pigmentation constitutive : le pigment mélanique

La pigmentation constitutive de la peau, des poils et des yeux résulte des variations quantitatives et qualitatives du pigment mélanique. La pigmentation constitutive est principalement fonction du nombre, de la forme et du mode de distribution des granules pigmentaires et du type chimique de mélanines produites. Les mélanines produites sont de deux types : les eumélanines (de couleur brune ou noire) et les phéomélanines (de couleur jaune-orangé).
L’acquisition d’une pigmentation est un processus complexe, qui n’est possible que si le développement embryonnaire du système pigmentaire s’est déroulé correctement et que tous les éléments impliqués dans le processus de pigmentation (mélanogenèse, biogenèse et transport des mélanosomes, et finalement transfert des mélanosomes aux kératinocytes) sont fonctionnels.
La pigmentation mélanique est génétiquement prédéterminée. Cependant elle peut être régulée par UV, ainsi que par de nombreux agents (hormones, peptides, médiateurs chimiques) qui sont capables de stimuler ou d’inhiber la pigmentation cutanée [30].

Définition et différentes étapes de la mélanogenèse

La mélanogenèse est l’ensemble des processus biochimiques, moléculaires et cellulaires, permettant la synthèse de la mélanine dans les cellules pigmentaires. Ces processus se déroulent en plusieurs étapes :
– embryogénèse des mélanocytes, leurs survies et leurs différenciations ;
– biogénèse des mélanosomes ;
– synthèse des différents types de mélanine, la tyrosinase étant l’enzyme clé ;
– transport et le transfert des mélanosomes aux kératinocytes adjacents par les dendrites kératinocytaires ;
– turn-over, élimination des mélanosomes et dispersion de la mélanine dans l’épiderme.

Embryogenèse des mélanocytes

Les précurseurs des mélanocytes dénommés mélanoblastes sont originaires de la crête neurale [31]. Pour devenir des mélanocytes fonctionnels durant l’embryogenèse, les cellules de la crête neurale sont soumises à une cascade de stimulations sous l’effet de différents facteurs dont le Microphthalmia-Associated Transcription Factor (MITF) qui active la transcription d’enzymes-clés de la mélanogenèse (tyrosinase) et le gène Paired Box 3 (PAX3) (rôle dans la différenciation mélanocytaire). Plus en aval dans cette cascade, le récepteur à la tyrosine kinase situé à la surface des mélanocytes, appelé c-kit, et son ligand, le Stem Cell Factor (SCF) produit par les kératinocytes, sont également impliqués dans la prolifération et la survie des mélanoblastes. Enfin, le produit du gène SLUG, le récepteur de l’endothéline B et son ligand, l’endothéline 3, semblent également intervenir dans la différenciation et la survie mélanocytaire. En pathologie, les mutations des gènes codant pour ces protéines sont responsables du piébaldisme (mutations du gène c-kit) et du syndrome de Waardenburg [30].
La différenciation des mélanoblastes en mélanocytes se produit chez l’Homme entre la 8e et la 14e semaine de la vie intra-utérine et se traduit par l’acquisition du caractère dendritique [32].

Biogenèse des mélanosomes

Les mélanosomes font partie de la famille des lysosomes sécrétoires. Ils résultent de l’association de protéines de structure membranaires et des différentes enzymes mélanogéniques. Schématiquement, les protéines de structure sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique et assemblées pour former des pré-mélanosomes ». Les enzymes, contenues dans des vésicules en provenance du trans-Golgi, viennent ensuite fusionner avec ces pré-mélanosomes et sont activées, conduisant à la synthèse des mélanines [33].

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I : LA PEAU : HISTOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET MÉCANISME DE PIGMENTATION
I.1. LA PEAU
I.1.1. Histologie de la peau
I.1.1.1. Épiderme
I.1.1.1.1. Kératinocytes
I.1.1.1.2. Mélanocytes
I.1.1.1.3. Cellules de Langerhans
I.1.1.1.4. Cellules de Merkel
I.1.1.2. Jonction dermo-épidermique
I.1.1.3. Derme
I.1.1.4. Hypoderme
I.1.1.5. Film hydrolipidique
I.1.1.6. Annexes cutanées
I.1.1.6.1. Follicule Pilo-Sébacé
I.1.1.6.1.1. Follicule pileux
I.1.1.6.1.2. Glandes sébacées
I.1.1.6.2. Glandes sudoripares
I.1.1.6.2.1. Glandes eccrines
I.1.1.6.2.2. Glandes apocrines
I.1.1.6.3. Ongles
I.1.2. Physiologie de la peau
I.1.2.1. Fonction protectrice
I.1.2.1.1. Barrière chimique
I.1.2.1.2. Protection mécanique
I.1.2.1.3. Protection microbiologique
I.1.2.2. Maintien de la température corporelle
I.1.2.2.1. Thermolyse
I.1.2.2.2. Thermogénèse
I.1.2.3. Fonction sensorielle
I.1.2.4. Protection contre les UV
I.1.2.5. Fonction métabolique
I.2. LA MÉLANOGENÈSE
I.2.1. Pigmentation constitutive : le pigment mélanique
I.2.1.1. Définition et différentes étapes de la mélanogenèse
I.2.1.1.1. Embryogenèse des mélanocytes
I.2.1.1.2. Biogenèse des mélanosomes
I.2.1.1.3. Biosynthèse de la mélanine
I.2.1.1.3.1. Eumélanogenèse
I.2.1.1.3.2. Phéomélanogenèse
I.2.1.1.4. Turn-over ou élimination des mélanosomes dans l’épiderme
I.2.1.1.5. Enzymes clés de la mélanogenèse
I.2.1.1.5.1. Tyrosinase
I.2.1.1.5.2. Tyrosinases related proteins ou TRP
I.2.1.1.5.3. Peroxydases
I.2.1.1.5.4. Régulation de la synthèse de la tyrosinase et des TRP
I.2.1.2. Transport des mélanosomes
I.2.1.3. Particularité de la peau noire
I.2.2. Pigmentation induite
I.2.3. Troubles pigmentaires
I.2.3.1. Hypermélanoses
I.2.3.2. Hypopigmentations cutanées
I.2.3.3. Achromie ou albinisme
CHAPITRE II: LES PRINCIPAUX AGENTS DÉPIGMENTANTS ET LEURS USAGES
II.1. PRINCIPAUX AGENTS DÉPIGMENTANTS
II.1.1. Inhibiteurs de la tyrosinase
II.1.1.1. Quinone et dérivés
II.1.1.1.1. Hydroquinone
II.1.1.1.2. Arbutine
II.1.1.1.3. Déoxyarbutine
II.1.1.2. Substances obtenues par voie fermentaire
II.1.1.2.1. Acide kojique
II.1.1.2.2. Acide azélaïque
II.1.1.3. Flavonoïdes
II.1.2. Acide ascorbique ou la vitamine C
II.1.3. 4-n-butylrésorcinol
II.1.4. Corticoïdes
II.1.5. Dérivés mercuriels
II.1.6. Inhibiteurs du transfert des mélanosomes
II.1.6.1. Récepteur-2 activé à la protéase (PAR-2)
II.1.6.2. Niacinamide
II.1.7. Molécules permettant l’accélération du turn-over épidermique et de sa desquamation
II.1.7.1. Rétinoïdes
II.1.7.2. Acides -hydroxy
II.1.8. Voies à explorer pour développer de nouvelles molécules éclaircissantes
II.2. USAGES DES AGENTS DÉPIGMENTANTS
II.2.1. En pratique médicale
II.2.1.1. Hyperpigmentation post-inflammatoire
II.2.1.2. Mélasma
II.2.2. En pratique extra-médicale (Dermo-cosmétique)
CHAPITRE III : LES COMPLICATIONS DE LA DÉPIGMENTATION VOLONTAIRE DE LA PEAU
III.1. DÉPIGMENTATION VOLONTAIRE
III.1.1. Historique de la dépigmentation volontaire
III.1.2. Définition de la dépigmentation volontaire
III.1.3. Modalités pratiques
III.1.4. Produits utilisés
III.2. COMPLICATIONS LIÉES À L’UTILISATION DE PRODUITS DÉPIGMENTANTS
III.2.1. Complications dermatologiques
III.2.1.1. Complications dues aux dérivés mercuriels
III.2.1.2. Complications dues aux dermocorticoïdes
III.2.1.2.1. Dermatophytoses et mycoses
III.2.1.2.2. Acné
III.2.1.2.3. Gale
III.2.1.2.4. Pyodermites superficielles
III.2.1.2.5. Dermohypodermites bactériennes
III.2.1.2.6. Vergetures
III.2.1.2.7. Atrophie cutanée
III.2.1.2.8. Aspect poïkilodermique
III.2.1.2.9. Hypertrichose du visage
III.2.1.3. Complications dues à l’hydroquinone
III.2.1.3.1. Ochronose exogène
III.2.1.3.2. Leucomélanodermie
III.2.1.3.3. Hyperchromie périorbitaire
III.2.1.3.4. Dermatites de contact irritatives ou allergiques
III.2.2. Complications systémiques
III.2.2.1. Complications dues aux dérivés mercuriels
III.2.2.1.1. Complications rénales
III.2.2.1.2. Complications obstétricales
III.2.2.2. Complications dues aux dermocorticoïdes
III.2.2.2.1. Complications endocriniennes
III. . . . . Hypertension artérielle et diab te
III. . . . . Complications obstétricales
III. . . . C omplications dues à l’hydroquinone
CONCLUSION
REFERENCES

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