Les potentiels ventriculaires tardifs

Les potentiels ventriculaires tardifs

ETUDE PRELIMINAIRE : MISE AU POINT DE LA TECHNIQUE ET CHOIX DE LA DOSE DE TERFENADINE

Cette étude préliminaire a été réalisée dans le but de définir la dose de terfénadine à administrer dans l’étude principale. Un premier lot de quatre animaux a été utilisé (annexe 1).
Au cours de cette étude, notre méthode a été mise au point : pour remédier aux difficultés techniques rencontrées, les conditions d’examens variaient souvent d’un animal à l’autre. Par conséquent, aucune analyse statistique n’a été réalisée à cause de ces différences dans la réalisation des examens, et du trop faible nombre d’animaux disponibles.
Objectifs de l’étude:
Dans les études de toxicologie générale, l’étude de l’intervalle QT sur l’ECG est utilisée pour évaluer le risque pro-arythmique d’une molécule en développement, mais représente un marqueur assez peu fiable chez l’animal, et particulièrement chez le chien, qui peut présenter des variations spontanées pouvant aller jusqu’à 20% (données non publiées, Unité de
Diagnostic Clinique – Sanofi-Aventis R&D). Dans cette optique, nous avons testé la capacité de l’examen ECG HR à mettre en évidence ce risque pro-arythmique d’une molécule, et nous avons aussi cherché à savoir si cet examen, également non invasif, apportait des informations supplémentaires par rapport à celles obtenues par l’appréciation de l’intervalle QT, et si les effets mis en évidence par l’ECG HR survenaient plus précocement que l’allongement de l’intervalle QT.
Dans cette étude préliminaire, nous avons testé plusieurs doses décroissantes de terfénadine, afin de trouver une dose pour laquelle la terfénadine provoquait des effets ECG HR, avec un effet minimum sur l’ECG (plus particulièrement sur la durée de l’intervalle QT).

Protocole expérimental

L’effet de la dose et celui de la durée d’administration de la terfénadine sur les différentes variables électrocardiographiques (ECG et ECG HR) ont été évalués.Le premier effet a été appréhendé en administrant des doses décroissantes de terfénadine, sans faire varier la durée d’injection.Une première dose de 7 mg/kg a été administrée sur une période de 30 minutes (choix basé sur une étude interne non publiée) aux quatre animaux. Nous avons comparé l’évolution des variables ECG nous semblant pertinentes (FC, QRS, QT, QTcF) entre un temps T0 (dernière valeur enregistrée avant le début de l’administration) et le temps 30 minutes (T 30), c’est- à- dire après administration totale de la dose. Par ailleurs, des recueils ECG HR ont été réalisés sur deux des quatre animaux pendant l’administration afin de vérifier que la terfénadine provoquait bien des effets. Comme la dose de départ était très élevée, elle a été diminuée par la suite afin d’atténuer les effets ECG.
Une dose de 5 mg/kg de terfénadine a été administrée sur une période de 30 minutes, en réalisant un suivi ECG en continu ainsi que des recueils d’ECG HR pendant toute la durée de l’administration sur les quatre animaux (des problèmes électriques nous ont empéché d’obtenir un enregistrement ECG sur l’animal n° 95815). Un suivi de l’évolution des variables électrocardiographiques (ECG et ECG HR) en fonction du temps d’administration, donc de la dose de produit effectivement administrée, a été réalisé.
L’effet de la durée d’administration a enfin été évalué en administrant une dose de 4 mg/kg de terfénadine, tout d’abord sur une période de 20 minutes, puis sur une période de 30 minutes, avec un suivi des variables ECG et ECG HR. Ce dernier essai a été réalisé sur deux animaux.
Chaque série de manipulations (essai 7 mg/kg en 30 minutes, 5 mg /kg en 30 minutes, 4 mg/kg en 20 minutes et 4 mg/kg en 30 minutes) était espacée de deux semaines.

Résultats et choix de dose:
– Administration de 7 mg/kg de terfénadine sur une période de 30 minutes
Cette dose, très élevée par rapport à la dose thérapeutique (qui est d’environ 2 mg/kg, per os), a effectivement provoqué des perturbations électrocardiographiques (ECG et ECG HR).

Modifications ECG :
Des altérations morphologiques du tracé ECG ont été observées au cours de l’administration de la terfénadine (figures 11a à 11d). Un décalage du segment ST a été noté : il s’agissait aussi bien de sur-décalage que de sous-décalage (figures 12a à 12c).Les valeurs des variables ECG (FC, QRS, QT et QTcF) ont présenté des modifications au cours de l’administration : la fréquence cardiaque a diminué de 34 % en moyenne (- 35 battements par minute, bpm), la durée du QRS a augmenté de 55 % en moyenne (+ 35 ms), le QT a augmenté de 35% en moyenne (+ 140 ms) et le QTcF a augmenté de 20 % en moyenne (+ 92 ms).La bradycardie, les altérations du QRS, du QT (et du QTc) ainsi que des altérations morphologiques de l’onde T sont observées lors de dyskaliémies (Collet et Le Bobinnec, 1990). Cela concorde avec les observations de Woosley et coll., montrant le mécanisme de blocage des canaux potassiques Ikr de la terfénadine (Woosley et coll., 1993).

Table des matières

LISTE DES ABREVIATIONS
TABLE DES ILLUSTRATIONS
INTRODUCTION
PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE
I- Définition, historique, premières observations et premiers enregistrements 
II- Principe de fonctionnement
II.1- Acquisition et traitement des données
II.1.1- Recueil des signaux électriques : le système de dérivations orthogonales
II.1.2- Amplification et pré-filtrage
II.1.3- Numérisation du signal
II.1.4- Sommation et moyennage
II.1.4.1- Intérêt
II.1.4.2- Principe
II.2- Analyse du signal moyenné et amplifié
II.2.1- Analyse temporelle
II.2.1.1- Filtrage bidirectionnel
II.2.1.2- Analyse du vecteur amplitude
II.2.2- Autres méthodes d’analyse
II.2.3- Critères de présence des potentiels ventriculaires tardifs
III- Les potentiels ventriculaires tardifs : utilisation pratique
III.1- Signification électrophysiologique des potentiels ventriculaires tardifs
III.1.1- Relations entre potentiels ventriculaires tardifs et arythmie ventriculaire par ré-entrée
III.1.2- Corrélations histopathologiques
III.2- Applications cliniques
III.2.1- Suivi des patients après un infarctus du myocarde
III.2.1.1- Incidence des potentiels ventriculaires tardifs après un infarctus du myocarde
III.2.1.2- Valeur pronostique
III.2.1.3- Prédiction des résultats de la stimulation ventriculaire programmée
III.2.1.4- Evaluation de la reperméabilisation artérielle par mise en place d’un traitement thrombolytique
III.2.2- Potentiels ventriculaires tardifs et thérapeutique cardiaque
III.2.2.1- Potentiels ventriculaires tardifs et traitements médicaux
III.2.2.2- Potentiels ventriculaires tardifs et traitements chirurgicaux
IV- Pharmacologie et cardiotoxicité de la terfénadine
IV.1- Données pharmacologiques
IV.2- Cardiotoxicité de la terfénadine
PARTIE EXPERIMENTALE
I- Matériels et méthodes
I.1- Animaux 
I.1.1- Intérêt de l’utilisation du miniporc
I.1.2- Origine, caractéristiques et conditions d’entretien
I.1.3- Préparation de l’animal
I.1.3.1- Contention mécanique
I.1.3.2- Contention chimique
I.1.3.3- Mise en place des électrodes
I.1.3.4- Mise en place du cathéter intraveineux
I.2- Terfénadine
I.2.1- Mise en solution de la terfénadine
I.2.2- Administration de la terfénadine
I.3- Appareils et méthode de recueil des signaux électrocardiographiques
I.3.1- Recueils d’électrocardiographie standard
I.3.2- Recueils d’électrocardiographie haute-résolution
I.3.2.1- L’appareil
I.3.2.2- Obtention d’un signal moyenné et filtré
I.3.2.3- Analyse et impression du rapport
I.4- Analyses statistiques des données
I.4.1- Variabilité du modèle évaluée sur les pré-tests
I.4.2- Détermination des limites de valeurs normales pour chaque animal
I.4.3- Tests avec administration de terfénadine
I.4.3.1- Evaluation de l’effet de la dose de terfénadin
I.4.3.2- Effet de la terfénadine sur les variables d’électrocardiographie haute-résolution de chaque animal et sur chacun de ses tests
I.4.4- Evaluation de l’effet de la durée de l’anesthésie dans l’étude complémentaire
II- Etude préliminaire : mise au point de la technique et choix de la dose de terfénadine
II.1- Objectifs de l’étude 
II.2- Protocole expérimental
II.3- Résultats et choix de dose
III- Etude principale
III.1- Recueils d’électrocardiographie haute-résolution pendant l’administration intraveineuse de 3 mg/kg de terfénadine sur 20 minutes
III.1.1- Calendrier et protocole d’étude
III.1.2- Résultats
III.1.2.1- Pré-test
III.1.2.2- Recueils d’électrocardiographie haute-résolution pendant et après administration de la terfénadine
Evaluation de l’effet dose de la terfénadine
Evolution dynamique individuelle
III.1.2.3- Evaluation de l’effet de l’administration de terfénadine sur les variables d’électrocardiographie standard
III.2- Evaluation des effets de la durée de l’anesthésie à l’isoflurane sur les variables d’électrocardiographie haute-resolution et d’électrocardiographie standard
III.2.1- But de l’expérience
III.2.2- Protocole expérimental
III.2.3- Evaluation de l’effet de la durée de l’anesthésie sur les variables d’électrocardiographie haute-résolution
III.2.4- Evolution des variables d’electrocardiographie lors de l’anesthésie à l’isoflurane
IV- Discussion
IV.1- Pré-tests : étude de la variabilité des différentes variables et définition des potentiels ventriculaires tardifs
IV.2- Sensibilité et spécificité
IV.3- Signification de l’apparition des potentiels ventriculaires tardifs pendant l’administration de la terfénadine
IV.4- Intérêt de l’utilisation de l’élctrocardiographie haute-résolution par rapport à l’utilisation de l’électrocardiographie standard dans l’évaluation du potentiel pro-arythmique des molécules en développement
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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