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GENETIQUE et MALADIES
Pourquoi s’intéresser à la génétique ? Depuis bien longtemps, l’être humain a cherché à comprendre le fonctionnement de la nature et de son corps. C’est donc naturellement que cette science, assez récente, est devenue indispensable pour comprendre les propriétés des êtres vivants. Depuis Mendel au 19e siècle, le pionnier de la génétique, jusqu’au séquençage complet des 3 milliards de bases du génome humain en 2003, la génétique a acquis une place importante dans la résolution des problèmes de société d’aujourd’hui. La compréhension de certaines maladies génétiques comme le diabète, ou encore l’amélioration génétique dans le domaine agricole (soja, maïs), bien que controversée, en sont de parfait exemples.
La génétique peut être définie comme étant la science qui étudie l’hérédité et les gènes. En biologie, l’hérédité est l’ensemble des propriétés que les êtres vivants transmettent à leurs descendances par le biais de la reproduction. Ces propriétés se manifestent par l’intermédiaire des caractères héréditaires qui ont la particularité de s’exprimer avec régularité au cours des générations. L’étude de l’hérédité passe par la compréhension des propriétés du matériel génétique. Il faut donc étudier les propriétés des acides nucléiques (l’acide désoxyribonucléique, ADN, et l’acide ribonucléique, ARN) à différents niveaux.
La génétique progresse d’une manière qui lui est propre, fondée sur l’analyse de variations, naturelles ou induites, des gènes dans une population d’organismes. Cette variation constitue la matière première de la génétique et en son absence aucune analyse génétique n’est possible. La génétique étudie tous les aspects du gène. L’étude de la transmission des gènes de génération en génération est dite génétique de la transmission (ou encore génétique formelle). L’étude de la structure et des fonctions des gènes est dite génétique moléculaire. L’étude du comportement des gènes dans des populations est dite génétique des populations. Toutefois, cette subdivision de la génétique en plusieurs disciplines est arbitraire et on observe souvent des recouvrements entre ces différentes disciplines.
Les polymorphismes génétiques
Un polymorphisme génétique est une différence observée sur un même locus chromosomique chez des individus d’une même espèce. Chacune des versions de ce locus est appelée un allèle. Généralement, les polymorphismes apparaissent dans les cellules germinales en raison notamment d’erreurs dans la réplication de l’ADN et sont donc transmissibles d’une génération à l’autre. Ces modifications peuvent se produire à l’échelle d’un chromosome entier ou d’un nucléotide uniquement. Les différents allèles d’un gène peuvent soit n’avoir aucune conséquence sur la fonction de ce gène, soit en affecter la fonction selon trois modalités : perte de fonction, maintien partiel de la fonction avec interférences ou gain de fonction. Chez les espèces diploïdes, c’est-à-dire possédant des paires de chromosomes, la combinaison des deux allèles observés à un locus particulier est appelée le génotype. Un individu diploïde dont les deux allèles d’un locus sont différents est dit hétérozygote. S’ils sont identiques, l’individu est dit homozygote pour l’allèle observé.
Les polymorphismes chromosomiques
Les polymorphismes chromosomiques sont des variations structurales résultant d’événements de translocation (échange réciproque de segment d’ADN entre des chromosomes non homologues), d’inversion (renversement bout à bout d’un segment du chromosome), de fusion ou de fission de fragments chromosomiques . Des anomalies dans le nombre de chromosomes peuvent également être observées . Ces variations ne sont pas nécessairement liées à des anomalies phénotypiques.
Les séquences répétées en tandem
Les séquences répétées représentent 50% du génome humain. Elles peuvent être hautement ou moyennement répétitives ou encore sous forme de séquences uniques. Au sein des séquences hautement répétées, trois classes se distinguent : 1- les séquences microsatellites sont des motifs de 1 à 5 paires de bases (pb) répétés de 2 à 50 fois consécutivement. 2- les séquences minisatellites sont des motifs entre 15 et 100 pb répétés entre 15 et 50 fois. 3- les séquences ‘grand bloc’ satellites sont constituées de motifs plus grands (α : 171, β : 168, et γ : 220 pb respectivement) répétés un grand nombre de fois, localisés très majoritairement au niveau des centromères et des télomères.
Les indels
Le terme indel désigne une insertion ou une délétion d’un ou plusieurs nucléotides dans une séquence d’ADN relatif à une séquence de référence . La taille de l’insertion ou de la délétion est variable.
Les polymorphismes mono-nucléotidique
Le ‘Single Nucleotide Polymorphism’ (SNP) est la plus petite forme de polymorphisme correspondant au changement d’un seul nucléotide à un locus particulier. Ainsi les SNPs constituent la variation la plus commune des génomes et explique près de 90% de la diversité génétique observée entre des individus. D’après le projet 1000 Genomes (4), environ 40 millions de SNPs ont déjà été identifiés sur l’ensemble du génome. Leur caractérisation étant simple, les SNPs sont devenus des marqueurs génétiques privilégiés. Ainsi, des cartographies denses et précises de ces polymorphismes ont été développées ces dernières années, avec comme exemple la base de données dbSNP .
Les Copy Number Variations
Les Copy Number Variations (CNVs) sont des polymorphismes découverts récemment et représentent près de 12% du génome humain. Ils sont définis comme étant des séquences d’ADN d’une longueur supérieure à 1 kilobase (kb), soit 1000 nucléotides, répétées un nombre de fois variable d’un individu à l’autre. Les CNVs sont le résultat d’événements d’insertion, délétion et duplication. Ce nouveau type de polymorphisme suscite un grand intérêt au sein de la communauté scientifique et ouvre de nouvelles perspectives en génétique épidémiologique puisqu’il peut modifier le niveau d’expression d’un gène et être à l’origine de pathologies .
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Table des matières
INTRODUCTION
1. GENETIQUE et MALADIES
1.1 L’Acide Désoxyribonucléique
1.2 Rôle dans le vivant
1.3 Les polymorphismes génétiques
1.3.1 Les polymorphismes chromosomiques
1.3.2 Les séquences répétées en tandem
1.3.3 Les indels
1.3.4 Les polymorphismes mono-nucléotidique
1.3.5 Les Copy Number Variations
1.4 Notions de génétique des populations
1.4.1 Modèle de Hardy-Weinberg
1.4.2 Déséquilibre gamétique et déséquilibre de liaison
1.4.3 Haplotypes
1.4.4 Structure des populations
1.5 Epidémiologie génétique
1.5.1 Polymorphismes génétiques et pathologies
1.5.2 Types d’études génétiques et génomique
2 LE SYNDROME D’IMMUNO-DEFICIENCE ACQUISE
2.1 La maladie
2.1.1 Epidémiologie du SIDA et modes de transmission du VIH-1
2.1.2 Evolution clinique et biologique
2.2 Le virus de l’immunodéficience humaine
2.2.1 Organisation génomique et structurale du VIH-1
2.2.2 Le cycle de réplication virale
2.2.3 Tropisme cellulaire
2.3 Mécanismes de pathogenèse du SIDA
2.3.1 Effets directs
2.3.2 Effets indirects
2.4 Les traitements actuels
2.5 Facteurs génétiques de l’hôte et SIDA
3 L’HEPATITE C
3.1 La maladie
3.1.1 Epidémiologie et modes de transmission du VHC
3.2 Le virus de l’hépatite C
3.2.1 Organisation structurale et génomique du VHC
3.2.2 Cycle réplicatif du VHC
3.2.3 Variabilité génétique du VHC
3.2.4 Tropisme cellulaire
3.3 Histoire naturelle de l’infection par le VHC
3.4 Mécanismes de pathogenèse liés au VHC
3.4.1 Réponses immunitaires innées et adaptatives au VHC
3.4.2 Mécanismes pathogéniques associés à l’hépatite C chronique
3.4.3 Mécanisme de fibrose lié à l’hépatite C
3.4.4 Cirrhose et hépatocarcinome cellulaire (HCC)
3.5 Les traitements de l’hépatite C
3.6 Facteurs génétiques de l’hôte et l’hépatite C
3.6.1 Guérison sous traitement ou spontanée
3.6.2 Progression de la maladie
3.6.3 Hépatocarcinogenèse
4 COINFECTION PAR LES VIRUS DU VIH ET VHC
4.1 Epidémiologie
4.2 Histoire naturelle de la coinfection
4.2.1 Effet de la coinfection VIH/VHC sur l’histoire naturelle du VHC
4.2.2 Effet de la coinfection par le VHC sur les maladies associées au SIDA
4.2.3 Les mécanismes d’interaction VIH/VHC
4.3 Traitement des individus coinfectés VIH/VHC
4.4 Hépatotoxicité des thérapies par HAART
5 OBJECTIFS DE MA THESE
CONCLUSION
