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Les Phéochromocytomes
Afin de bien cerner ce que sont les phéochromocytomes (PCC), nous aborderons dans un premier temps les caractéristiques des cellules chromaffines dont ils sont issus. Puis dans une deuxième partie, nous parlerons de la physiopathologie de ce type de tumeur.
La cellule chromaffine
Généralités
Il est communément admis qu’au cours de l’embryogénèse, des cellules de la crête neurale migrent vers l’aorte dorsale où elles se regroupent et se différencient en progéniteurs sympatho-surrénaliens (Dupin and Le Douarin, 2014). Elles acquièrent à ce stade des propriétés neuronales et catécholaminergiques sous l’influence du milieu environnant et notamment par l’action des Bone Morphogenetic Proteins ainsi que de facteurs de transcription tels que Phox2B et MASH-1. Ces progéniteurs poursuivent ensuite leur migration vers leur emplacement définitif dans les ganglions sympathiques et l’ébauche surrénalienne où ils se différencient en neurones sympathiques ou en cellules chromaffines intra- et extrasurrénaliennes, ces dernières formeront in fine la glande médullosurrénale et les paraganglions (Huber et al., 2009). Cependant, une étude très récente a revisité ce concept et proposé que les cellules chromaffines seraient majoritairement générées à partir de précurseurs des cellules de Schwann. Ces précurseurs arriveraient au niveau de la médullosurrénale en longeant les fibres nerveuses pré-ganglionnaires. Cette nouvelle compréhension permettra sûrement de mieux appréhender les mécanismes de différenciation des cellules des lignées sympathiques et adrénergiques (Furlan et al., 2017).
Les cellules chromaffines se reconnaissent morphologiquement de par l’excentration de leur noyau, du réticulum endoplasmique et de l’appareil de Golgi vers les terminaisons nerveuses situées à proximité . Ces cellules sont également caractérisées par la présence de larges vésicules de sécrétion à cœur dense (aussi appelées granules ou grains de sécrétion) qui peuvent être libérées suite à un stimulus externe. En effet, de par leurs origines, les cellules chromaffines gardent certaines propriétés neuronales comme le fait d’exprimer des canaux voltages dépendants Ca2+, Na+ et K+ leur permettant d’être polarisées lorsqu’un potentiel d’action dépasse leur seuil d’excitabilité (Kidokoro and Ritchie, 1980).
Les cellules chromaffines sont disposées autour des capillaires fenestrés surrénaliens afin d’assurer la sécrétion des catécholamines dans la circulation sanguine. Cette sécrétion est sous le contrôle de neurones cholinergiques et peptidergiques préganglionnaires localisés dans la colonne intermédiolatérale de la moelle épinière (Aunis and Langley, 1999) . Ces neurones composent le nerf splanchnique qui est lui-même contrôlé par le noyau du faisceau solitaire qui intègre des informations en provenance des barorécepteurs ainsi que du système limbique, siège des émotions. Les cellules chromaffines sont ainsi des neurones postsynaptiques sans prolongement qui participent au contrôle de certains aspects importants de notre vie tel que la régulation du rythme cardiaque, de la pression artérielle et de la contraction de différents organes via un effet sur les muscles lisses qui les composent.
Il existe deux populations de cellules chromaffines en fonction du type de catécholamines synthétisées : les cellules adrénergiques et les noradrénergiques. Même si la proportion de ces deux populations varie d’une espèce à l’autre, plus de 75% des cellules chromaffines sécrètent généralement de l’adrénaline (Ad) (Dhara et al., 2017). Ces cellules sécrètent également des peptides neuroactifs qui peuvent agir de façon paracrine localement ou à distance de façon endocrine après être entrés dans la circulation sanguine (Aunis and Langley, 1999). Toutes ces caractéristiques font des cellules chromaffines un bon modèle d’étude pour de nombreux processus cellulaires complexes comme le trafic de vésicules intracellulaires, l’exocytose mais également la régénération cellulaire, la mort cellulaire, la différenciation neuroendocrine et l’effet neuroprotecteur de certains composés (Bornstein et al., 2012; de Los Rios et al., 2017). En effet, ces cellules peuvent également adopter une morphologie de type neuronal en émettant des prolongements ainsi qu’une augmentation d’Ad et de noradrénaline (NAd) sécrétées si elles sont incubées avec un milieu conditionné issu de cellules gliales ou traitées avec le facteur de croissance des nerfs (Nerve Growth Factor, NGF) (Uceda et al., 1995; Unsicker et al., 1980).
Les catécholamines médullo-surrénaliennes
La médullo-surrénale est l’organe principal de production des catécholamines. Celles-ci sont synthétisées à partir de la L-tyrosine qui est captée par les cellules chromaffines à partir du milieu extracellulaire grâce à un système de transport actif. Ceci est la première étape de la chaine de biosynthèse des catécholamines . La dopamine est la première des catécholamines à être produite suite à l’action des enzymes tyrosine 3-hydroxylase (TH) et de la dihydroxyphénylalanine décarboxylase (DDC). Celle-ci est alors stockée dans des vésicules de sécrétion et peut être hydroxylée par la dopamine-β-hydroxylase (DBH) pour former la NAd. Comme énoncé précédemment, les cellules chromaffines ont la particularité, pour la majorité d’entre elles, de pouvoir méthyler la NAd en Ad grâce à l’expression cytoplasmique de la phénylethanolamine N-méthyltransferase (PNMT). L’adrénaline est également stockée dans des grains de sécrétion à cœur dense en attendant sa libération (Kuhar et al., 1999). La translocation des catécholamines dans les granules de sécrétion se fait via un transport actif médié par les VMAT1 (Vesicular monoamine transporter 1) et 2. Au final, les catécholamines cohabitent dans l’environnement acide (pH≈5.5±0.4) des granules de sécrétion avec de l’adénosine triphosphate (ATP), des ions calcium et magnésium, des peptides et des protéines. Cette acidification des vésicules par les v-ATPases est essentielle pour l’activation des prohormones convertases, l’activation des peptides sécrétés ainsi que la stabilisation des catécholamines (Paroutis et al., 2004).
Les catécholamines peuvent être recyclées par les terminaisons nerveuses après avoir été recaptées au niveau synaptique ou, dans la majorité des cas, suite à leur sécrétion notamment dans le sang, être catabolisées en dérivés inactifs grâce à deux enzymes : la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Les catécholamines dont la demivie n’excède pas quelques minutes, sont successivement dégradées par l’une et l’autre des deux enzymes pour former l’acide homovanillique et l’acide vanillyl-mandélique (VMA). Les produits intermédiaires de la dégradation de la NAd et de l’Ad par la COMT seule sont respectivement la normétanéphrine (NMN) et la métanéphrine (MN), qui sont retrouvées en grande quantité dans les urines ou sont excrétées sous forme conjuguée à l’acide glucuronique et au VMA.
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Table des matières
Introduction
I. Les Phéochromocytomes
A. La cellule chromaffine
1. Généralités
2. Les catécholamines médullo-surrénaliennes
B. La voie de la sécrétion régulée
1. La biogenèse
a) Le budding
b) La maturation
2. L’adressage à la membrane
3. L’exocytose des granules de sécrétion à cœur dense
4. Les molécules sécrétées
C. La physiopathologie de la glande médullo-surrénale
1. Les phéochromocytomes symptomatiques
2. Les phéochromocytomes incidentaux
3. La malignité
4. Les gènes impliqués dans les formes familiales et sporadiques
5. Les voies de signalisations impliquées
a) Le cluster 1: pseudo-hypoxique
b) Le cluster 2: la voie des kinases
c) Le cluster 3: WNT
d) Le cluster à caractères cortico-surrénaliens
6. La prise en charge clinique
a) Le diagnostic biochimique
b) Imagerie
c) Tests génétiques
d) Traitements
7. Les conséquences du dérèglement de la sécrétion hormonale dans les cancers
II. Les microARNs
A. La biogenèse des microARNs
1. La transcription des miRNAs
2. La maturation nucléaire
3. Les maturations cytosoliques
4. Les voies non-canoniques
B. Les mécanismes d’action des microARNs
1. La formation du complexe d’inhibition des ARNs
2. Les mécanismes d’action de miRISC
a) La dégradation des ARNm
b) La répression de la traduction
3. Des régulateurs nucléaires de la transcription
C. Les miRNAs en cancérologie
1. Les miRNAs comme biomarqueurs pronostiques et diagnostiques des cancers
2. Les miRNAs suppresseurs de tumeurs et oncomiRs
3. L’implication des miRNAs dans la physiopathologie des PPGL
4. Des thérapies basées sur les miRNAs
III. Prédictions bio-informatiques de l’effet régulateur des miRNAs
A. Les éléments de séquence analysables
B. Les méthodes de prédiction
C. L’évaluation des performances
Objectifs de thèse
Résultats
Conclusion
