Soutenance mémoire
Phase ovulatoire
Durant la phase folliculaire, les oestrogènes sont synthétisés en quantité relativement élevée.
Leur action inhibitrice sur la GnRH et la LH à dose modérée, se transforme alors en rétroactivation. Le taux élevée d’oestrogènes stimule l’hypothalamus qui libère une plus grande quantité de GnRH. La GnRH favorise une libération importante et brève de LH .
L’afflux brusque de LH qui en résulte entraîne l’éclosion du follicule mûr, le follicule de De Graaf et la libération de l’ovule : c’est l’ovulation. L’ovulation se produit habituellement au 14 ème jour d’un cycle de 28 jours.
Phase post-ovulatoire ou phase lutéale
La phase lutéale constitue la période entre l’ovulation et le début de la prochaine menstruation. Elle dure 14 jour ; elle commence au jour 15 et se termine au 28 èmejour d’uncycle de 28 jours.
Au cours de cette phase, le follicule de De Graaf s’affaisse. Par ailleurs, sous l’influence de la LH, les cellules folliculaires restantes grossissent et forment le corps jaune. Il sécrète majoritairement de l’œstrogène et de la progestérone mais aussi de la relaxine et de l’inhibine.
S’il n’y a pas de grossesse le corps jaune se maintient dans un premier temps puis s’atrophie.
Avec la dégénérescence du corps jaune en corps blanc, le taux d’œstrogène et de progestérone diminue entraînant une levée de la rétro-inhibition qu’elles exerçaient sur l’axe hypothalamohypophysaire. La libération de GnRH, LH, FSH reprend. La croissance folliculaire peut donc reprendre et un nouveau cycle ovarien commence. S’il y a grossesse, le corps jaune échappe à la dégénérescence au-delà des deux semaines grâce à la HCG ( human chorionic gonadotropin).
Cycle utérin
Phase menstruelle ou menstruation
Le premier jour de la menstruation correspond au premier jour du cycle. Cette phase se déroule les 5 premiers jours d’un cycle de 28 jours.
Le flux menstruel qui s’écoule dans le vagin avant de sortir du corps émane de la dégradation de la muqueuse de l’endomètre contenu dans l’utérus. Il est constitué de sang (50 à 150 ml) et de cellules tissulaires. Cet écoulement est provoqué par la chute d’hormones ovariennes lorsque le corps jaune s’atrophie. Cette chute hormonale provoque la construction des artérioles de l’utérus. Par ailleurs, elle marque le début de la phase de desquamation de l’endomètre car les cellules qui le compose manquent d’oxygène et commencent à se dégrader n’étant plus irriguées par les artérioles.
Phase proliférative
Cette phase se déroule au même moment que la phase pré-ovulatoire du cycle ovarien.
Les menstruations s’arrêtent car l’endomètre se répare et prolifère de nouveau. Cette prolifération est dû à l’augmentation du taux d’œstrogènes dans le sang pendant la phase folliculaire ovarienne. L’endomètre s’épaissit, des glandes utérines courtes et droites s’y enfoncent et les artérioles s’enroulent et s’allongent. L’épaisseur de l’endomètre atteint 4 à 10 mm.
Au 14 ème jour se déroule l’ovulation, le taux élevée d’œstrogènes provoque sur la couche fonctionnelle de l’endomètre une stimulation de sa prolifération. Elle continue de s’épaissir,de se vasculariser et de s’enrichir de glandes utérines.
Phase sécrétoire
Cette phase se déroule du 15 ème jour au 28 ème jour d’un cycle de 28 jours comme la phase lutéale ovarienne.
La progestérone et les œstrogènes produits par le corps jaune permet à la muqueuse utérine de se développer de manière à offrir un lieu de nidation riche et nutritif à l’ovule fécondé. En effet, sous l’influence de ces hormones ovariennes, les glandes utérines présentes au niveau de l’endomètre se multiplient, s’allongent et sécrètent du glycogène. Ils font aussi augmenter la vascularisation de l’endomètre et provoquent son épaississement. Ces changements préparatoire culminent environ une semaine après l’ovulation au moment de l’arrivé de l’œuf dans la cavité utérine.
S’il n’y a pas de fécondation, le corps jaune régresse, le taux hormonal ovarienne chute ce qui entraîne le début de la phase de desquamation de l’endomètre.
S’il y a fécondation, maintien de l’endomètre pour permettre la nidation et débuter la grossesse.
Les troubles / dérèglements de l’appareil reproducteur de la femme
Pathologies de la puberté
La puberté est un processus physiologique complexe
La puberté est caractérisée par des transformations somatiques, endocriniennes et psychologiques. Elle correspond à la dernière étape de la différenciation sexuelle qui confère aux Hommes la faculté de procréer. (9)
Dans la majorité des cas, la puberté débute à 11 ans +/- 2 ans chez la fille par l’apparition du bourgeon mammaire (Figure 6) et se termine à 14 ans +/- 2 ans.
La puberté précoce
La puberté précoce est caractérisée par une avance importante de l’âge de développements des caractères sexuels secondaires. Chez les filles, ils apparaissent avant 8 ans et avant 10 ans chez les garçons. Le sexe ratio est de 6 filles pour 1 garçon.
La chronologie du développement pubertaire a été décrite par Tanner et Marshall en 1969 qui ont établis les 5 stades de développement des caractères sexuels pour une puberté à âge normal.
Pathologies utérines et ovariennes
Endométriose
Définitions
L’endométriose est une pathologie utérine qui se définit par la présence de tissu endométrial hors de la cavité utérine. Ce tissu utérin présente des lésions composées de cellules qui possèdent des caractéristiques identiques que l’endomètre et se comportent de façon identique, sous l’influence des hormones ovariennes. Cette pathologie est courante.
L’endométriose cause fréquemment des douleurs pelviennes qui sont associées à un processus, inflammatoire (libération de prostaglandines et de cytokines) et à des adhérences chez les femmes en âge de procréer . On considère qu’une femme sur dix est atteinte. (15)
Il existe différents types d’endométriose : (16,17)
– Endométriose péritonéale superficielle : présence de cellules endométriales qui se localisent sur les tissus tels que le péritoine et évoluent en surface.
– Endométriose profonde ou nodulaire : atteintes des tissus avoisinants par les cellules endométriales qui pénètrent dans la paroi des organes pelviens et del’espace rétro-péritonéal jusqu’à la musculeuse ou à plus de 5 mm de profondeur.
– Endométriome : kyste endométriosique ovarien.
En général, les localisations sont variées. Les organes le plus souvent touchés sont : les ovaires, les ligaments utéro-sacrés, le rectum, la vessie et le vagin. Une même femme peut présenter une ou plusieurs atteintes.
Physiopathologie
Actuellement la physiopathologie n’est pas clairement définie. De nombreuses théories existent pour tenter d’expliquer l’endométriose, certaines étant plus admises que d’autres par la communauté scientifique.
La principale hypothèse repose sur la théorie du reflux. Elle fut développée par Sampson en 1921. Elle repose sur un reflux physiologique des menstruations au niveau des trompes de Fallope vers la cavité abdominales. Les cellules endométriales présentes dans les menstruations, se dissémineraient et finiraient par s’implanter et former des lésions d’endométriose.
Or, d’après les études, ce reflux est retrouvé chez 76 à 90 % des femmes en âge de procréer et il est retrouvé que chez 54 % des femmes atteintes d’endométriose.
Il y aurait ainsi d’autres facteurs associés pour expliquer la physiopathologie de l’endométriose. Un phénomène inflammatoire chronique et une altération du système immunitaire a donc été évoquée pour permettre aux cellules endométriosiques refoulées dans la cavité pelvienne d’adhérer et de se développer.
D’autres théorie furent avancée tels que la métaplasie coelomique (Meyer en 1919) ou l’induction par Levander et Norman en 1955 mais ne sont pas démontrées.
Signes cliniques
Les symptômes induits par l’endométriose sont le plus souvent des douleurs et une infertilité.
Le symptôme majeur est une dysménorrhée. Les douleurs apparaissent juste avant le début des règles et sont persistent pendant 12 à 72 heures, elles sont intermittentes, spasmodiques et irradient les fesses et les cuisses. On distingue aussi des douleurs pelviennes récurrentes parfois très aiguë, notamment au moment des règles. On le considère comme le marqueur évocateur de la maladie. En effet, les lésions sont sensibles aux hormones, et vont donc proliférer, saigner et laisser des cicatrices fibreuses à chaque cycle menstruel.
Les autres symptômes sont des dyspareunies(douleurs lors des rapports sexuels), dysurie (douleurs au moments d’uriner), dyschésie(douleurs lors de la défécation). Cette pathologie peut être aussi asymptomatique.
Syndrome des ovaires polykystiques
Définition
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une pathologie endocrinienne . Elle est aussi appelé syndrome de Stein-Leventhal. Elle touche environ 5 à 10 % des femmes en âge de procréer, et constitue la principale cause d’anovulation et d’infertilité.
Il est difficile d’établir une définition précise du SOPK au vue de l’hétérogénéité du tableau clinique qui le caractérise. Une définition concise et consensuelle a longtemps manqué et reste encore très discutée aujourd’hui.
En 1990, à la conférence consensuelle du National Institute of Health (NIH) : une majorité de praticiens s’accordaient pour définir le SOPK comme une maladie primitive conjuguant irrégularité menstruelle et hyper-androgénie. (18)
En 2003, un nouveau consensus sur la définition du SOPK est établi. Il s’agit du consensus de Rotterdam. La société européenne pour la reproduction humaine et l’embryologie (ESHRE) et la société américaine reproductive ont pris en compte l’aspect particulier des ovaires , et, ont ajoutés le critère échographique à la définition. Les ovaires polykystiques présentent au minima douze follicules d’un diamètre de 2 à 9 mm par ovaire et/ou un ovaire dont le volume est supérieur à 10ml.
Physiopathologie
Hyperandrogénie ovarienne
Il s’agit d’une augmentation de la synthèse et de la sécrétion des androgènes par les ovaires.
Elle résulteraient d’une production excessive d’androgènes ovariens des cellules de la thèque interne. Cette hypersécrétion serait dû à une activité accrue des promoteurs de gènes de certaines enzymes impliqués dans la biosynthèse des androgènes. L ‘hyperandrogénie pourraient être dans un second temps majorée par des facteurs extraovariens tels que la LH et/ou l’insuline. Le premier rôle de la LH est de stimuler la sécrétion des androgènes ovariens par les cellules thécales. L’hypersécrétion de la LH résulterait de l’action excessive des androgènes sur l’axe hypothalamo – hypophysaire entraînant une altération du rétrocontrôle négatif. Il en est de même pour l’insuline. L’insuline favorise la production d’androgènes en stimulant l’action et/ou l’activité de certaines enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.
Les troubles de la folliculogénèse
Ces troubles sont une conséquence de l’hyperandrogénie. Ils se traduisent par deux éléments physiopathologiques distincts qui sont : un excès de follicules en croissance et un défaut de sélection du follicule dominant (du à une action prématurée de la LH et / ou à un défaut d’action de la FSH). Les études démontrent que les ovaires polykystiques contiennent un nombre de follicules 2 à 3 fois supérieur à celui des ovaires normaux.
Les facteurs génétiques
L’hypothèse d’une origine génétique a été suggérée car il existe une forte incidence de SOPK chez les apparentés aux sujets atteints. Aux Etats Unis des scientifiques ont étudié 80 patientes ayant un probable SOPMK et leurs sœurs. Ils ont retrouvé ce syndrôme chez près de 45 % des sœurs.(20)
De nombreuses études ont été entreprises pour tenter d’isoler une cause génétique, plusieurs gènes candidats ont donc été étudiés. Ces gènes sont impliqués soit dans la stéroïdogénèse soit dans le mécanismes de l’insulinorésistance.
Signes cliniques et échographique
Fausse Couche Précoce
Le diagnostic commence par un interrogatoire pour définir la présence de métrorragies et/ou de douleurs pelviennes. La patiente peut ressentir une disparition des signes de grossesse.
Parfois elle peut-être asymptomatique. L’examen présente des métrorragies avec expulsion de débris d’origine endo-utérine, un col perméable au doigt et un volume utérin discordant.
L’examen échographique permet de visualiser soit un embryon sans activité cardiaque, un sac gestationnel vide ou un utérus vide. Le taux plasmatique de β-HCG décroît , il permet ainsi de faire le diagnostic sur des grossesses très jeunes sans image échographique.
Fausse Couche Tardive
L’Interrogatoire reste un point important dans le diagnostic. La patiente présente des douleurs pelviennes type contractions utérines, des métrorragies, perte de liquide amniotique, et des signes de chorio-amniotie ( hyperthermie, leucorrhées purulentes, utérus contractile et douloureux.)
Les Perturbateurs endocriniens
Le contexte historique
La naissance du concept de perturbateur endocrinien de la nature à l’Homme
En moins de 100 ans la production de produits chimiques de synthèse est passée de 1 à 500 millions de tonnes par ans. Quelques 100 000 nouveaux composés chimiques ont été crées depuis la Seconde Guerre mondiale (32). La toxicité de la majorité d’entre eux n’a pas réellement été évaluée avant leur mise sur le marché. Parmi ceux qu’on détecte dans l’organisme, certains sont des perturbateurs endocriniens avérés, d’autres fortement suspects.
Les observations du monde animal et les expériences tragiques vécues par l’espèce humaine ont conduit la communauté scientifique à réviser ses connaissances sur les influences de l’environnement sur le système reproducteur et les cancers.
L’histoire du concept de perturbateur endocrinien est, tout d’abord l’histoire de découvertes scientifiques dans l’environnement, de travaux de laboratoire sur l’animal et d’observations chez l’homme dont voici quelques exemples.
Les alligators du lac Apopka
Le cas des alligators du Mississippi du lac Apopka en Floride est le plus connu. En 1985, Dr Louis Guillette, zoologue à l’Université de Floride, remarque une diminution importante de leur nombre et un accroissement anormal du nombre de mâles ayant un micro-pénis et diverses anomalies testiculaires. La taille anormalement petite du pénis des alligators a comme conséquence d’empêcher l’éclosion des œufs des femelles.
Suite à un déversement accidentel de pesticides dans les eaux du lac Apopka dans les années 1980, on a observé une contamination des sédiments par des pesticides organochlorés notamment le DDT et le DDE. Les chercheurs ont alors effectués des analyses. Les recherches montrèrent que le DDE se retrouvait à des taux 10 à 20 fois plus élevés dans le sang des alligators que ceux des alligators des lacs voisins et 100 fois plus dans leurs œufs. Or, il a été démontré par la suite que le DDE possède une action oestrogénique et anti androgénique. Ils agissaient en perturbant le système endocrinien des alligators et conduisaient à leurs féminisation (33)
L’aigle américain et Rachel Carson
En 1962, Rachel Carson publie son ouvrage « Silent Spring » dans lequel elle dénonce, les effets ravageurs de l’emploi massif des pesticides sur l’avifaune. Dans les années 1960 , une disparition des oiseaux au printemps aux Etats-Unis est constatée. Dans son ouvrage, elle incriminait les effets du DDT sur la réduction de la population de l’aigle américain. Il aurait un effet amincissant sur la coquille des œufs des oiseaux et notamment de l’aigle américain, par réduction du transport de calcium via l’inhibition des prostaglandines (34). Cette théorie fut démontrée, ce qui a conduit à l’interdiction du DDT en 1973 (35). Cette interdiction a permis de diminuer l’imprégnation tissulaire et les troubles de la reproduction de l’avifaune permettant un accroissement des populations d’aigles américains.
Thalidomide, DES et Chlordécone , trois observations humaines
Thalidomide
La thalidomide est un médicament sédatif apparu à la fin des années 1950. Ce médicament fut prescrit à des femmes enceintes pour le traitement des nausées matinales et des insomnies. Si les femmes qui ont consommé le médicament n’ont pas souffert d’effets secondaires, leurs nouveaux nés ont présentés de graves malformations congénitales des membres. Ces malformations sont caractérisées par une phocomélie ( membres bilatéraux raccourcis) ou par une amélie (absence des membres), malformations des doigts et des orteils (absents, présents en surnombre), perte auditive partielle ou totale, perte visuelle partielle ou totale, paralysie, malformation du tube digestif, malformation du duodénum, malformation ou absence de l’anus, lésions des principaux organes et la mort (38).
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Table des matières
Index des Figures
Liste des Abréviations
I. Introduction
II. Les Troubles gynécologiques et apparentés de la femme
II.1. Rappel sur le fonctionnement reproducteur de la femme
a) Voie génitales féminines
1. Les organes génitaux internes
2. Les organes génitaux externes
3. Les glandes mammaires
b) Physiologie de l’appareil génital féminin
1. Le complexe hypothalamo-hypophysaire
2. Cycle ovarien
3. Cycle utérin
II.2. Les troubles / dérèglements de l’appareil reproducteur de la femme
a) Pathologies de la puberté
1.La puberté est un processus physiologique complexe
2.La puberté précoce
b) Pathologies utérines et ovariennes
1.Endométriose
i) Définitions
ii) Physiopathologie
iii) Signes cliniques
2. Syndrome desovairespolykystiques
i) Définition
ii) Physiopathologie
iii) Signes cliniques
c) Grossesse pathologique
1.Les Fausses couches spontanées
i) Définition
ii) Signes cliniques et échographique
iii) Physiopathologie
2.Pré éclampsie
i) définition
ii) signe clinique
iii) Physiopathologie
III. Les Perturbateurs endocriniens
III.1. Le contexte historique
a) La naissance du concept de perturbateur endocrinien de la nature à l’Homme
1. Les alligators du lac Apopka
2. L’aigle américain et Rachel Carson
3. Le pseudo hermaphrodisme des gastéropodes marins
4. De nombreuses autres espèces atteintes
5. Thalidomide, DES et Chlordécone , trois observations humaines
III.2. Les Perturbateurs endocriniens et leurs mécanismes d’action
a) Définition
b) Critères d’identification des PE dans l’ Union Européenne
c) Fonctionnement du système hormonal et des perturbateurs endocriniens
1. Le rôle du système endocrinien et des hormones
2. Mécanisme d’action des perturbateurs endocriniens
3. Caractéristiques toxicologiques des PE
i. Effet à faibles doses et paradoxaux
ii. Effet cocktail
iii. Effet fenêtre
iv. Effet transgénérationnel
v. Bioaccumulation et biomagnification
III.3. Classement des perturbateurs endocriniens
a) Les hormones naturelles ou de synthèse
b) Les substances anthropiques
1,Les Organo-halogénés
i. Polybromobiphényles ou PBB (PBBs en anglais)
ii. Polychorobiphényles ou PCB
iii. Dioxines /furanes
iv. Octachlorostyrène / Hexachlorobenzène/ Pentachlorophénol
2.Les pesticides
i. Atrazine
ii. DDT
iii. Le glyphosate
3.Les Plastifiants
i.Les phtalates
ii.Bisphénol A
4.Autres
i. Tensioactifs
ii. Les parabènes
IV. Les Perturbateurs endocriniens et leurs impact dans les troubles gynécologiques féminin
IV.1. Données épidémiologiques
a) Aux États Unis
b) En France
IV.2. Analyse par classe des PE sur le système reproducteur
a) Rôle joué par les perturbateurs endocriniens environnementaux dans l’augmentation de fréquence des pubertés précoces
1. Donnée épidémiologiques
2. Données chez l’animal
b) Rôles des perturbateurs endocriniens dans les pathologies utérines et ovariennes
1. Endométriose
i. Présentation d’une étude cas-témoin
ii. Présentation d’une Revue Systématique (85)
iii. Analyse des résultats de la Revue Systématique
2. Syndrome des ovaires polykystiques
c) Rôles des perturbateurs endocriniens dans les grossesses pathologiques
1. Implication du Bisphénol A
i. Pré-éclampsie
ii. Fausse couche
2. Implication glyphosate / Round up ®
V. Conclusion
VI. Bibliographie
