Soutenance mémoire
Les pathologies liées à l’exposition au cadmium
Présentation du cadmium
Le cadmium est un métal de transition toxique au centre de nombreuses préoccupations environnementales. Le cadmium a en effet été désigné par l’IARC (International Agency for Research on Cancer) comme un cancérigène de catégorie 1 par inhalation. De plus, de nombreuses études permettent de penser que ce métal peut induire de multiples cancers comme certains affectant le rein, le poumon, les testicules ou la prostate. D’autres études l’impliqueraient dans des tumeurs du pancréas mais cela n’a pas été fermement établi (Waalkes, 2003). Mais la toxicité du cadmium ne se limite pas à ses propriétés cancérigènes comme détaillé plus loin.
Le cadmium est un métal blanc, mou et malléable classé communément comme un métal lourd. Cette appellation est relative, sans réelle justification scientifique et elle caractérise généralement des métaux ayant une masse volumique élevée, supérieure à 5g/cm3 . Les métaux lourds sont présents dans tous les compartiments de l’environnement, mais en quantités très faibles en général. Ces métaux sont souvent sous forme de cations en solution. Ils n’ont pas de rôle biologique chez les animaux et la plupart des cellules vivantes.
Le cadmium est un élément naturellement associé au zinc dans certains minerais. Il était inconnu jusqu’au XIXème siècle, quand ses caractéristiques physico-chimiques ont été mises en évidence et utilisées plus tard notamment dans les batteries. Le cadmium a aussi servi pour protéger l’acier contre la corrosion (cadmiage), ou encore comme stabilisant pour les plastiques et comme pigment dans les produits céramiques (Jarup, 2002). Le traitement des ordures ménagères est le premier secteur responsable des émissions de cadmium qui sont relativement stables.
Les principales causes d’exposition de l’Homme au cadmium sont l’alimentation (poissons, mollusques bivalves, végétaux dont les légumes riches en fibres) (Jarup, 2002; Satarug and Moore, 2004) et le tabagisme où le métal inhalé se répartit entre une partie repoussée vers le tractus gastro-intestinal par action mucociliaire, une autre migre dans les terminaisons du bulbe olfactif des neurones et une dernière interagit avec les alvéoles pulmonaires (Satarug and Moore, 2004). Le cadmium n’est pas neurotoxique puisqu’il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Chez l’Homme, l’absorption intestinale de cadmium est environ de 30 µg par jour mais varie principalement en fonction de l’âge (absorption plus facile chez l’enfant), de divers paramètres biologiques, y compris le sexe (homme, femme ou femme enceinte), ainsi que du régime alimentaire (Jarup, 2002; Satarug and Moore, 2004). L’efficacité de l’absorption dépend des conditions d’exposition au métal : seulement 5% du métal ingéré est absorbé par le tractus gastro intestinal, essentiellement sous forme de sel, tandis que 90% du cadmium inhalé est absorbé par voie pulmonaire (Jarup, 2002). Une diète où les apports en fer, zinc et calcium sont faibles favorise l’ingestion et l’accumulation du cadmium dans le duodénum (Reeves and Chaney, 2004; Reeves et al., 2005).
Les conséquences pathologiques varient avec l’intensité d’exposition : une intoxication aiguë provoque la fièvre des fondeurs, des douleurs de type rhumatismales, ainsi qu’une atteinte pulmonaire dans les cas d’inhalation. Une intoxication chronique conduit à une accumulation de cadmium, dont la demi-vie est estimée de 15 à 20 ans (Jarup, 2002), dans les tissus comme le foie, les reins, les poumons et également le squelette. Les différents dommages cellulaires suite à une exposition chronique s’expliquent par le fait que seulement une très faible proportion de cadmium est excrétée de l’organisme (< 10%) principalement dans l’urine et les selles (Jarup, 2002). Les dommages qui en résultent sont des lésions hépatiques ou rénales, des dommages pulmonaires plus ou moins intenses pouvant engendrer des cancers, ainsi qu’une perturbation de la calcification/décalcification conduisant même pour des expositions extrêmement prolongées à un remodelage osseux. Ainsi, la localisation du cadmium dans les tissus dépend de la durée et de l’intensité de l’exposition. Suite à une unique injection ou prise orale de cadmium, une forte accumulation a lieu dans le foie et très faiblement dans les reins de souris, tandis que la distribution du métal évolue dans le temps pour se concentrer dans le cortex rénal (Swiergosz-Kowalewska, 2001).
Lésions hépatiques et rénales
Il y a eu de nombreuses études sur les effets néphrotoxiques du cadmium chez des travailleurs exposés comme dans la région du comté de Kalmar en Suède, en Belgique ou bien dans le bassin du Jinzu au Japon (Satarug et al., 2003). Le premier signe de lésions rénales est une augmentation de la protéinurie tubulaire, caractérisée par l’excrétion urinaire de certaines protéines de faible masse moléculaire, dont la β2-microglobuline, l’α1-microglobuline et la Nacétylglucosaminidase (Jarup, 2002). Ces protéines sont normalement filtrées par le glomérule et réabsorbées dans les tubules proximaux; leur excrétion dans l’urine indique donc des lésions des tubules proximaux. L’induction de la protéinurie tubulaire par le cadmium est irréversible et peut évoluer vers des dommages glomérulaires avec une forte diminution de l’efficacité de la filtration glomérulaire se caractérisant par l’excrétion urinaire de protéines de masse moléculaire élevée, comme l’albumine, une augmentation de l’excrétion urinaire de glucose, d’acides aminés, de calcium, de phosphore et d’acide urique, et une réduction de la capacité de concentration des reins. Ainsi, le cadmium inhibe la réabsorption de calcium probablement en bloquant un canal calcique situé dans le tubule distal, et cela conduit à une hypercalcinurie ainsi qu’à la formation de caillots (Barbier et al., 2004).
Au niveau cellulaire, suite à l’absorption du cadmium par voie gastro-intestinale ou pulmonaire et au passage dans la circulation sanguine, le cadmium sous forme de complexe avec diverses protéines comme l’albumine, aboutit rapidement au foie. C’est un organe où se produisent de nombreuses réactions permettant la détoxification et en particulier le lieu de conjugaison du toxique au glutathion (GSH). Les cellules hépatiques sont très riches en GSH et en métallothionéines (MT). Ces deux types de molécules possèdent une forte affinité pour le cadmium et forment des complexes Cd-GSH, qui peuvent être excrétés dans la bile, et des complexes Cd-MT qui restent stockés dans le foie ou sont dirigés vers les reins (Klaassen et al., 1999). L’arrivée des complexes Cd-MT ou Cd-GSH dans les tubules proximaux conduit à une excrétion de 50% du complexe et à 50% de réabsorption par endocytose (Barbier et al., 2005). Dans ce dernier cas le complexe est dégradé par les lysosomes libérant ainsi du cadmium qui est susceptible d’interagir avec d’autres composants cellulaires et de les endommager si le métal n’est pas repris en charge. Le complexe Cd-MT filtré à travers le glomérule puis absorbé par les tubules proximaux est responsable de la néphrotoxicité (Tang et al., 1998). Néanmoins, l’endocytose n’est pas le seul mécanisme de réabsorption du métal, celui-ci peut également être complexé au GSH puis clivé par la γglutamyl-transférase pour former un complexe avec la cystéine pris en charge par un transporteur d’acides aminés en association avec un symport de sodium (Barbier et al., 2005).
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Les pathologies liées à l’exposition au cadmium
I-1 Présentation du cadmium
I-2 Lésions hépatiques et rénales
I-3 Pathologies osseuses
I-4 Pathologies pulmonaires
II. Systèmes d’Entrée-Sortie cellulaires du cadmium
II-1 Divalent Metal Transporter 1
II-2 Les transporteurs du zinc
II-3 Les canaux calciques
II-4 Les pompes d’efflux
II-5 Les transporteurs de manganèse
II-6 Récapitulatif des systèmes d’entrée et de sortie cellulaire du cadmium
III. Mécanismes de toxicité moléculaires du cadmium
III-1 Interférence avec l’homéostasie des métaux essentiels
III-2 Production d’Espèces Réactives de l’Oxygène par le cadmium
III-2 a. Présentation du stress oxydant
III-2 b Mécanismes antioxydants
III-2 c Effets du cadmium sur la production de ROS
III-2 d Les ROS : signaux moléculaires
III-3 Effets du cadmium sur la régulation des gènes
III-3 a Induction des métallothionéines (MT)
III-3 b Metal-responsive element-binding transcription factor-1 MTF-1
III-3 c Induction de la synthèse du glutathion
III-3 d Induction de l’hème oxygénase-1
III-3 e Suppression de l’activité de Sp1 (Specificity protein 1)
III-4 Rôle du réticulum endoplasmique (RE) dans les mécanismes moléculaires de résistance au cadmium
III-4 a Présentation du RE
III-4 b La réponse UPR
III-4 c Les protéines de stress
III-4 c1 Induction de l’expression des Hsp
III-4 c2 Rôle des Hsp vis-à-vis du stress cadmium
III-5 Effets du cadmium sur la signalisation cellulaire
III-5 a Activation de la voie de signalisation ERK
III-5 b Activation de la voie de signalisation JNK/SAPK
III-5 c Activation de la voie de signalisation p38
III-5 d Fonctions biologiques des voies de signalisation des MAPK
III-5 e Rôle du cadmium dans la signalisation
IV. Objectifs du travail de thèse
CONCLUSION
