LES PARTICULARITES DE LYMPHOME

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Facteurs de risque et étiologiques 

Plusieurs facteurs participent à la survenue de la MDH et des LMNH. Ce sont :

Les virus tels 

Le virus d’Ebstein-Barr (EBV) :

C’est la présence du VCA (antigène capsulaire viral ou viral capsid antigen) qui indique une infection à EBV retrouvée chez les malades porteurs de MDH.
Dans les zones d’endémie en Afrique, les lymphomes de Burkitt sont associés à l’EBV dans 96% des cas ; par contre en Europe et aux Etats Unis, les lymphomes de Burkitt sont associés à l’EBV dans seulement 10 à 20% des cas.

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) :

L’infection par le VIH entraîne un risque de lymphome 191 fois supérieurs à celui rencontré dans la population normale.

Le virus de l’hépatite C :

Il a été retrouvé dans les cellules mononuclées des patients atteints de cryoglobulinémie mixte qui est un désordre lymphoprolifératif pouvant évoluer vers un lymphome B après une longue évolution.

L’immunodépression 

a) Les déficits du système immunitaire congénitaux (syndrome de Wiskott-Aldrich, ataxie-télangiectasie, syndrome de Chediak-Higashi, déficit immunitaire combiné sévère et syndrome de lymphoprolifération lié au chromosome X),
b) Les déficits immunitaires acquis fréquemment associés au virus (VIH déjà cité ci-dessus),
c) Après une transplantation de moelle ou greffe d’organe
d) Après un traitement immunosuppresseur pour la maladie rhumatismale, dans ce cas les lymphomes peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement immunosuppresseur (7).

L’environnement et les toxiques:

Leur rôle dans la genèse des lymphomes a été évoqué du fait de la plus grande fréquence des lymphomes non hodgkiniens dans les pays développés et dans les zones rurales où les fermiers manipulent des pesticides tels que les herbicides à base d’acide phénoxyacétique et les insecticides organophosphorés. Le risque est majoré après une exposition supérieure à 21 jours par an. De même l’exposition : aux solvants (tels : le benzène, les huiles, les graisses), les travailleurs de bois, les rayonnements solaires, l’hydantoïne, des taux élevés de nitrates dans l’eau potable, les teintures capillaires. Par contre, ce risque ne semble pas augmenté après exposition aux radiations ionisantes tels : le radiodiagnostic, la radiothérapie ou l’explosion atomique (7).

Les infections bactériennes:

Le rôle étiologique des maladies infectieuses dans le déclenchement de certains lymphomes, ainsi que le caractère réversible de ces lymphomes après antibiothérapie a été documenté dans la maladie des chaînes lourdes alpha. Le rôle de l’Helicobacter pylori est décelé dans les lymphomes gastriques primitifs de faible degré de malignité. Ces lymphomes naissent à partir du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT : Mucosa Associated Lymphoma Tissu).

Lymphomes et associations pathologiques  :

a) Chez les patients traités pour une MDH, l’apparition des LMNH secondaires survient entre 1 et 15 ans après le début du traitement de la MDH, plus particulièrement chez les patients traités par une association chimiothérapie-radiothérapie.
b) De nombreuses pathologies auto-immunes comme : la polyarthrite rhumatoïde, la maladie cœliaque, le syndrome de Gougerot-Sjögren de Hashimoto; caractérisés par une stimulation antigénique persistante, sont associées à un risque accru de LMNH.

La pathogénie des lymphomes:

Les lymphocytes :

Les éléments figurés du sang sont : les globules rouges, les globules blancs (dont font partie les lymphocytes) et enfin les plaquettes. Les lymphocytes naissent, se logent et se développent dans les organes lymphoïdes. Les organes lymphoïdes sont organisés en trois compartiments :
a) Le compartiment des cellules souches qui est la moelle osseuse hématopoïetique,
b) Le compartiment des organes différenciateurs ou organes lymphoïdes primaires ou centraux, il comprend :
i. Le thymus qui assure la différenciation de la population lymphocytaire surtout T impliquée dans l’immunité cellulaire,
ii. La bourse de Fabricius ou la moelle osseuse responsable de la différenciation de la population lymphocytaire surtout B impliquée dans l’immunité humorale,
c) Le compartiment des organes effecteurs ou organes lymphoïdes secondaires ou périphériques qui est lui-même reparti en deux sous ensembles :
i. Le compartiment systémique qui comprend les ganglions lymphatiques (au nombre de 1000 repartis dans tout l’organisme) et la rate,
ii. Le compartiment muqueux qui comprend les amygdales, les plaques de Peyer, et le compartiment muqueux respiratoire.
Les lymphocytes représentent 20 à 40 % des globules blancs, ce sont des cellules mononuclées de petite taille, à cytoplasme réduit, issues des cellules souches pluripotentes. Ce sont des cellules très mobiles qui ne phagocytent pas, leur durée de vie est de 15 à 30 jours, mais ils ne vivent que de demi-heure à 24 heures dans le sang puis ils passent ensuite dans les tissus. Ils sont le support de l’immunité, il y a 2 types de lymphocytes : T (thymodépendant ou indépendant ) et B (bursodépendant ) et il y a des sous-groupes. Les lymphocytes naissent, peuvent se régénérer et peuvent conserver un mémoire, ils peuvent déterminer un clone dont les cellules ont les mêmes caractères que la cellule mère. Les lymphocytes peuvent aussi se transformer en plasmocytes (dans 0,5 à 1% des cas) qui sont des cellules oblongues, à noyaux perpendiculaires, avec des chromatines en rayons de roue, et dont le cytoplasme est bourré de vacuoles (poches d’anticorps) les plasmocytes en s’éclatant vont déverser dans le sang ces anticorps.

Les lymphomes :

Des progrès techniques ont contribué à l’étude de la lymphomogenèse, normalement il y a des mécanismes régulateurs qui régit la prolifération des lymphocytes mais dans les lymphadénopathies, elles représentent un échappement à ces mécanismes.
On distingue schématiquement 2 types de lymphomes : la maladie de Hodgkin (MDH) ou lymphome de Hodgkin et les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH)

Pathogénie de la MDH, il y a deux types (11) :

Pour la MDH dite « classique » :

La présence de la cellule de Reed – Sternberg (1902) constitue la base du diagnostic. Des études immunohistochimiques ont suggéré une origine lymphoïde du fait de la détection sur les cellules de Hodgkin et de Reed-Sternberg d’antigènes d’activation tels :le récepteur pour l’interleukine 2 (p55/CD25), l’antigène CD30 appartenant à la super-famille des récepteurs au tumor necrosis (TNF) / nerve growth factor (NGF), le récepteur à la transferrine (CD71), et les antigènes HLA (Human Leukocyte Antigang) de classe II .

Pour la MDH nodulaire à prédominance lymphocytaire :

Elle est encore appelée paragranulome de Poppema et Lennert dont le diagnostic est confirmé par la cellule « pop-corn » : depuis 1979, il est admis que la cellule pop-corn dans la MDH nodulaire à prédominance lymphocytaire a une origine lymphoïde B en raison de son phénotype B (CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, chaîne J+). Au contraire de la cellule de Reed-Sternberg, les réarrangements des gènes d’Ig sont fonctionnels, aboutissant à la synthèse d’Ig et de leurs transcrits, ainsi que de la chaîne J.

Pathogénie des LMNH :

Les lymphomes malins non hodgkiniens sont constitués de prolifération ou d’accumulation de cellules lymphoïdes matures, monoclonales issues des structures lymphoïdes secondaires. Ils dérivent d’un lymphocyte normal bloqué à un stade précis de sa différenciation, ils gardent donc des caractéristiques morphologiques et phénotypiques identiques au lymphocyte normal dont ils sont issus. A l’intérieur des lymphomes, il y a des anomalies récurrentes primaires qui participent à la transformation maligne et des anomalies secondaires responsable de la progression tumorale et la sélection clonale. Toutes les proliférations lymphoïdes malignes ne sont pas toutes considérées comme des LMNH, il faut en exclure les leucémies lymphoïdes.

Les traitements médicaux :

1- La chimiothérapie (4) (53) qui est un traitement général utilisant de produits anticancéreux.
i. Les protocoles de polychimiothérapie qui sont d’utilisation courante :
 Le protocole CHOP (associant : Adriamycine, Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone)
 Le CHOP à doses réduites a été développé avec le protocole CHVP (adriamycine, cyclophosphamide à doses réduites, téniposide remplacé par étoposide, prednisone), associé à l’interféron α-2b
 Le CHOP à fortes doses : comporte une dose-intensité (dose délivrée par unité de temps) pour la doxorubicine et le cyclophosphamide, supérieure à celle du CHOP.
 Le protocole ABVD (adriamycine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine) est le traitement de référence pour tous les stades de MDH,
 Le protocole MOPP-ABV (méchloréthamine, vincristine, procarbazine, prednisone, adriamycine, bléomycine, vinblastine) qui entraîne plus des conséquences sur la fertilité et présente plus de risque de seconds cancers par rapport au protocole ABVD,
 Les protocoles ACVBP (adriamycine, cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone) et double CHOP, ils sont administrés en induction et suivis d’un traitement de consolidation.
ii. La monochimiothérapie par chlorambucil est indiquée dans certains lymphomes indolents.
iii. La chimiothérapie intrathécale utilise habituellement le méthotrexate pour la prophylaxie des atteintes méningées au cours du traitement initial des LMNH agressifs et le traitement des atteintes neuroméningées (associé alors à l’aracytine).
iv. L’intensification thérapeutique (9) (38) désigne les procédures utilisant une haute dose-intensité de chimiothérapie, associée ou non à une irradiation corporelle totale (ICT ou TBI), suivie d’une restauration hématopoïétique par autogreffe de cellules souches (injections de facteur de croissance hématopoïétique : Neupogen, Granocyte).
2- L’immunothérapie est l’utilisation des facteurs de croissance (comme traitement) qui sont des glycoprotéines synthétisées par un grand nombre de cellules présentes dans divers organes telles que les cellules endothéliales, les fibroblastes, les monocytes / les macrophages et les lymphocytes (T ou B) d’où le nom de cytokines. Ces cytokines ont une action régulatrice sur l’hématopoïèse à la fois sur un mode endocrine (par voie humorale) paracrine (par contiguïté, soit par sécrétion soit par contact membranaire) et également autocrine (soit avec sécrétion soit directement en intracellulaire).
Il y a plusieurs sortes de cytokines :
i. Les interférons sont un groupe de polypeptides définis par leurs propriétés antivirales qui jouent un rôle antimitotique sur les cellules normales ou leucémiques. Il y a les interférons alfa, bêta et gamma,
ii. Les interleukines sont des glycoprotéines utilisées lors des chimiothérapies ou des greffes de moelle agissant sur l’hématopoïèse pour diminuer la période d’aplasie médullaire.,
iii. Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (46) (49) (50) sont un bon exemple de traitement des lymphomes de nos jours, l’antigène CD20 est exprimé dans plus de 95 % des cas de LMNH de phénotype B. Les traitements par anticorps monoclonaux sont représentés par :
 Des anticorps simples représentés par le « rituximab » qui est l’anticorps monoclonal dont l’expérience est la plus large,
 Des anticorps marqués avec des radio-isotopes ou couplés à des molécules de chimiothérapie. Les anticorps anti-CD20 couplés à un radio-isotope « zevalin et bexxar » et l’anticorps monoclonal humanisé anti-CD25 « Campath 1-H » qui sont encore en cours d’étude.
d) Les traitements complémentaires qui ont une place importante pour le traitement préventif et / ou curatif d’un syndrome de lyse qui nécessite une hyper hydratation avec alcalinisation des urines, hypouricemiants (44) (54). Le bon usage des facteurs de croissance hématopoïétiques permet de diminuer l’incidence des infections et de maintenir une intensité de dose optimale.

Les indications thérapeutiques (schémas simplifiés) :

Traitement des lymphomes de Hodgkin  :

i. Traitement des formes localisées sus diaphragmatiques (stades I-II) : protocole actuel H9 et place réduite de la radiothérapie :
 Pour le groupe favorable : 6 cures d’EBVP suivies de radiothérapie localisée de 36 ou de 20 Gy,
 Pour le groupe défavorable : soit 6 ou 4 cures d’association ABVD suivies de radiothérapie focalisée, soit 4 cures de BEACOPP suivies de radiothérapie focalisée.
ii. Traitement des formes disséminées : le protocole standard est de 8 cures d’ABVD suivies de radiothérapie à indications très limitées (masses résiduelles).

Traitement des LMNH :

i. Traitement des formes localisées des LNH (stade I et II) : l’attitude la plus fréquente est mini-CHOP, comme le CHVP permettant d’obtenir une réponse objective chez 60 %des patients, avec une rémission complète chez 15 % d’entre eux. L’association d’interféron à la chimiothérapie a été bénéfique en termes de survie sans récidive et de survie globale. Le protocole est : une chimiothérapie mensuelle pendant 6 mois puis tous les 2 mois pendant 1 an, associée à l’interféron 3 fois par semaine pendant 18 mois. Pour certains auteurs, la radiothérapie a une place dans certaines formes localisées (17).
ii. Pour les formes étendues (stades III ou IV) : il s’agit d’une chimiothérapie CHOP plus intensive (dose et intensité plus élevées) avec « induction » par ACVBP (3 cures) suivi d’une « consolidation » séquentielle (avec méthotrexate, ifosfamide, VP 16, aracytine), la survie à 4 ans est de 90 %.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Revue de la littérature
I. GENERALITES SUR LES LYMPHOMES
A. Epidémiologie
B. Facteurs de risque et étiologiques
C. Pathogénie
D. Classifications
E. Diagnostic
F. Traitement
G. Suivi et évolution
II. LES PARTICULARITES DE LYMPHOME
DEUXIEME PARTIE : matériels et méthodologie
I. MATERIELS ET METHODOLOGIE
A. Cadre d’étude
B. Recrutement des patients
C. Paramètres à évaluer
D. Analyse statistique
II. RESULTATS :
A. Données épidémiologiques
B. Données cliniques
C. Données paracliniques
D. Stadification
E. Facteurs pronostiques
F. Données thérapeutiques
G. Evolution et mode de sortie
TROISIEME PARTIE
I. LES DISCUSSIONS ET COMMENTAIRES
II. SUGGESTIONS ET PROPOSITIONS
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE.

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