LES PARTICULARITES DE L’ATTEINTE RENALE AU COURS DU SAM

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PHYSIOPATHOLOGIE

La rareté des SAM, comparée à la fréquence des pathologies associées, suggère l’influence prépondérante d’une susceptibilité génétique et/ou liée au statut immunitaire [51]. De nombreux progrès dans la compréhension de SAM «primaires» ont permis de proposer des explications aux manifestations clinicobiologiques et évolutives des SAM.
Pour la plupart des auteurs [99], le déclenchement de cette pathologie semble être lié à une activation anormale des lymphocytes T ; probablement favorisée par une infection ou un déficit congénital des mécanismes immunomodulateurs. Cette dysrégulation des lymphocytes T est à l’origine d’une activation macrophagique inappropriée.
Chez le sujet réceptif, cette réponse est habituellement initiée par l’immunité naturelle NK et par les macrophages qui après avoir phagocyté les agents pathogènes présentent leurs antigènes à la surface en association avec HLA–DR.
La réponse des lymphocytes T CD8 cytotoxique (CTL) est alors initiée et amplifiée par la production de TNF α et d’IL-12 par les macrophages [32,121].
Les CTL et les NK sécrètent à leur tour des cytokines regroupées sous le terme de « phagocytosis inducing factor » et regroupant l’IFN- γ, TNF-α, GM-CSF et le récepteur soluble à l’IL-2 (sIL-2R). La réponse s’amplifie en boucle jusqu’à l’élimination de l’agent pathogène (figure 4) et disparition des cellules présentatrices d’antigène, puis elle s’éteint. Les taux plasmatiques des sIL-2R et d’IFNγ sont d’ailleurs corrélés à la gravité de la maladie et au pronostic de l’affection [54,121].
A l’inverse, les taux plasmatiques d’IL-4 sont effondrés dans ce contexte, montrant bien le déséquilibre de la balance Th1/Th2 au profit des lymphocytes Th1, impliqués dans la réponse cellulaire et cytotoxique [88,124].
L’activation se fait en faveur d’une réponse T helper Th1 cytotoxique avec une augmentation des taux sanguins des cytokines sécrétées par ces cellules (IFN- γ, IL-12, IL-2, M-CSF et GM-CSF) [32,66] authentifiant le déséquilibre Th1–Th2.

SIGNES CLINIQUES

Les signes cliniques sont non spécifiques et se superposent souvent à ceux de la maladie causale. Le diagnostic doit être évoqué systématiquement devant toute fièvre associée à une défaillance multiviscérale inexpliquée et atypique.

Début

La durée d’évolution de la symptomatologie avant le diagnostic peut aller de quelques jours à quelques mois. Il s’agit d’une pancytopénie évoluant dans le cadre d’une grande altération de l’état général rapidement progressive, d’une fièvre élevée quasi-constante et parfois désarticulée [125].

Phase d’Etat 

L’aggravation est souvent rapide, en une à deux semaines, pouvant entraîner le passage en réanimation. Le tableau clinique, souvent bruyant, se caractérise par une fièvre associée à une atteinte polyviscérale parfois trompeuse :
¾ Syndrome tumoral lymphoïde
L’infiltration macrophagique tissulaire va se traduire par l’apparition rapide :
– d’une hépatomégalie, habituellement ferme, lisse, sensible parfois, mais le plus souvent indolore ;
– d’une splénomégalie variable, souvent modérée ;
– et des adénopathies profondes ou superficielles, moins fréquentes, non inflammatoires en général.
L’hépato-splénomégalie, retrouvée dans 50 à 60% des cas [136,148], est d’expression variable prenant parfois un aspect pseudo-tumoral dans les formes infantiles.
¾ Atteinte cutanée
Des signes hémorragiques (purpura, hématomes…) et un ictère cutanéo-muqueux sont fréquemment retrouvés au premier plan.
Une éruption cutanée morbiliforme est retrouvée dans 10 à 20% des cas. Les lésions peuvent être nodulaires, ulcérées ou crouteuses.
La panniculite histiocytaire cytoplasique correspond à une manifestation cutanée spécifique du syndrome hémophagocytaire [125].
¾ Atteinte digestive
Il s’agit essentiellement d’hémorragies digestives, parfois gravissimes, témoins de la thrombopénie et de la coagulopathie.
Les autres signes digestifs, inconstants et non spécifiques, sont dominés par les nausées, vomissements, diarrhées, des douleurs abdominales de type variable.
¾ Atteinte neurologique
L’atteinte du système nerveux central est possible, surtout notable dans les formes infantiles. Des signes neurologiques (une méningo-encéphalite, une neuropathie, une ataxie, une prostration ou des convulsions) sont présents chez un tiers des patients [4]. Des atteintes neurologiques périphériques, essentiellement par axonopathie avec paralysies périphériques et/ou des paires crâniennes, ont également été décrites.

LES PARTICULARITES DE L’ATTEINTE RENALE AU COURS DU SAM

L’atteinte rénale est très peu décrite, le plus souvent noyée par le cortège de signes qui accompagne les SAM. Néanmoins, en regardant de plus près, l’insuffisance aigue est fréquente, observée dans 30 à 50 % des cas de SAM [136].

Circonstances de découverte

Trois situations sont rencontrées :
– l’atteinte rénale révèle le SAM devant la découverte d’une oligoanurie, d’une anomalie du sédiment urinaire …
– les signes extrarénaux révélant le SAM avec atteinte rénale secondaire.
– L’atteinte rénale survient dans un contexte de défaillance multiviscérale.

Glomérulopathies associées au SAM

L’existence d’une glomérulopathie au cours d’un SAM a déjà été évoquée par certains auteurs bien que restant assez anecdotique [29]. Le syndrome néphrotique se caractérise par un début rapide voire explosif avec une protéinurie en moyenne de 11, 96 g/24heures, avec des valeurs moyennes d’albumine de l’ordre 17, 17g/l [158]. L’hématurie microscopique est notée dans 1/3 des cas.
A Karras et coll. [89] avaient observé prospectivement 5 patients présentant un SAM typique, secondaire à une hémopathie ou une infection systémique. Dans les 5 cas, une protéinurie en moyenne supérieure à 1g/l était présente de façon transitoire ; disparaissant avec le contrôle du SAM par le traitement étiologique. A la PBR, le type de glomérulopathie le plus fréquent rencontré, était le « collapsing Gloméropathy » ; forme de hyalinose segmentaire et focale. En effet, la glomeruloscérose segmentaire et focale ou hyalinose segmentaire et focale (HSF) est une glomérulonéphrite définie par la présence d’une lésion hyaline et scléreuse des glomérules atteignant une partie du glomérule (atteinte segmentaire) et un pourcentage des glomérules (atteinte focale). La lésion segmentaire entraine une synéchie caractéristique entre l’épithélium pariétal et le capsule de bowman .
Un aspect de collapsus du flocculus glomérulaire (collapsing glomérulopathy) est observé dans certaines formes nommées alors, HSF avec collapsus du flocculus.
La HSF avec collapsus du flocculus est une entité clinico-pathologique bien distincte de la HSF et constitue la forme la plus fréquente de syndrome néphrotique dans la population jeune afro-américaine [145].
Elle est également la traduction histologique de la néphropathie liée au VIH et a été décrite en cas d’atteinte par le virus de l’hépatite B, de l’hépatite C et par le parvovirus. Elle se caractérise par une atteinte initiale des podocytes qui s’hypertrophient avec effacement des pédicelles. Ensuite se produit un affaissement de la membrane basale glomérulaire avec inclusion de tissu amorphe et une formation d’une synéchie capsulaire. Contrairement à la forme simple de HSF, celle-ci se caractérise par un collapsus du flocculus glomérulaire qui peut être globale et dans lequel on observe une oblitération des lumières capillaires.
L’hypertrophie des podocytes est souvent extrêmement marquée, pouvant ressembler à des croissants cellulaires (pseudo-croissants). L’atteinte tubulointerstitielle associée (figure 8) est la plus sévère avec la présence de dilatation focale des lumières tubulaires (microkystiques). Comparée à la forme habituelle de la HSF, la HSFC se manifeste par un syndrome néphrotique plus sévère, une plus grande résistance au traitement corticoïde et une progression rapide vers l’insuffisance rénale terminale. Hoshino et al [74] ont décrit un cas de SAM secondaire à une pneumonie à staphylocoque aureus associé à une glomérulonéphrite rapidement progressive avec une protéinurie massive à 4g/24heures. La biopsie rénale chez ce patient était non contributive du fait de la régression spontanée des lésions avec la maitrise de l’infection par les antibiotiques.
Les autres lésions observées sont des lésions glomérulaires minimes avec chez un patient, une fusion caractéristique des pieds de pédicelles podocytaires à la microscopie électronique [89].

Le syndrome d’activation macrophagique post greffe rénale 

Le syndrome d’activation macrophagique a été décrit initialement en1979 à partir d’une série de patients immunodéprimés, pour la plus part après une greffe rénale. Sa pathogénie n’est pas différente de celle des patients non greffés. Dans la plus part des cas, le SAM a été déclenché par des infections opportunistes consécutives à une thérapie immunosuppressive intensive.
Le diagnostic du SAM post-greffe rénale n’est pas aisé. Une forte fièvre et des symptômes généraux sont à peu près constants, mais ne sont pas spécifiques.
Des adénopathies et une éruption cutanée sont souvent observées, mais également elles peuvent être liées à d’autres complications chez le transplanté rénal.
L’hépatomégalie est absente dans 50% des cas. Des anomalies neurologiques, allant de la stupeur à la désorientation jusqu’ à des convulsions, sont observées dans la moitié des cas.
Sur le plan clinique, le diagnostic différentiel, avec un syndrome hémolytique urémique post greffe et une aplasie toxique associée à une infection, demeure difficile.
A la biologie, la pancytopénie est de règle, mais toutefois elle peut être causée par les médicaments immunosuppresseurs (azathioprine notamment, l’acide mycophénolique, les anti-globulines thymocytes…) utilisés après la greffe.
L’hypertriglycéridémie est fréquente chez les greffés en particulier chez ceux recevant de forte dose de stéroïdes et de tacrolimus. De même des niveaux élevés de ferritine sérique, généralement associés au syndrome d’hémophagocytose, sont également augmentés chez le greffé par d’autres conditions inflammatoires.
Toutefois, des taux de ferritine sérique supérieurs à 10000 ng/ml et des niveaux élevés de CD 163 et de CD 25, sont considérés comme marqueurs fiables de l’activation macrophagique chez ces patients[43].
La confirmation reste histologique avec le myélogramme qui montre l’hémophagocytose médullaire.
Son pronostic est encore plus sévère que chez les non greffés. En effet, Karras et al [90] ont observé 40 décès sur 76 patients.

Diagnostic différentiel 

Le diagnostic de SAM est difficile dans la mesure où de nombreuses circonstances paraissent pouvoir favoriser son apparition (lymphomes, cancers, maladies systémiques, infections, etc.). Les symptômes correspondant à ces circonstances peuvent être au premier plan masquant ainsi, ou ne suggérant pas cliniquement, ceux du SAM. Il n’est pas possible de discuter ici tous les diagnostics d’une fièvre. Celui-ci est souvent complexe et il repose avant tout sur l’interrogatoire, un examen clinique minutieux, l’interprétation des examens biologiques, l’aide des examens radiologiques et immunologiques et au besoin la ponction médullaire.
• La maladie de Still de l’adulte est définie cliniquement, chez un patient de plus de 16 ans, par une constellation de signes évocateurs : la fièvre au-delà de 39°C, quasi constante, volontiers hectique ; une altération de l’état général ; une polyarthrite ou une oligoarthrite volontiers symétrique, touchant surtout les grosses articulations, une éruption maculeuse ou maculo-papuleuse fugace ; une pharyngite non exsudative résistante aux antibiotiques. Une pleurésie, un infiltrat pulmonaire, une péricardite avec possibilité de tamponnade peuvent s’associer au tableau. L’atteinte neurologique centrale et périphérique, de même que l’atteinte rénale à type de glomérulonéphrites non spécifiques ou de néphrites tubulo-interstitielles, sont rencontrées de manière occasionnelle [107,108].
La biologie retrouve un syndrome inflammatoire biologique non spécifique, une cytolyse hépatique habituellement modérée avec parfois possibilité de CIVD dans les formes graves, une anémie, une thrombopénie de sévérité variable, une chute du fibrinogène, une élévation des LDH. Le bilan infectieux est en règle négatif. L’hyperferritinémie non spécifique renforce le diagnostic dans ce contexte clinique ; surtout s’il est associé à une baisse de moins de 20% de sa fraction glycosylée.
• Devant l’hyperplasie histiocytaire avec hémophagocytose seront discutées :
9 Histiocytose maligne
Son tableau clinico-biologique est identique à celui des SAM.
Classiquement, l’histiocytose maligne ne se différencie des SAM que par la présence d’histiocytes cytologiquement atypiques. C’est un diagnostic d’exclusion reposant sur l’existence d’histiocytes malins dépourvus de tout marqueur B ou T [173]. Certaines anomalies cytogénétiques pourraient aider à l’identifier au sein des lymphomes anaplasiques. Elle pourrait prêter à confusion avec les très rares syndromes hémophagocytaires à histiocytes atypiques signalés au cours de certaines infections virales ou parasitaires [86,162].
9 L’hémophagocytose histiocytaire n’est pas spécifique de l’activation macrophagique ; elle peut être observée chez les patients polyinfectés ou polytransfusés ou au cours de certaines hémolyses congénitales ou acquises [173]. Elle doit aussi être différenciée d’une erythrophagocytose par des cellules cancéreuses, leucémiques, myélomateuses ou lymphomateuses [86].
• Devant le syndrome d’insuffisance médullaire seront discutées :
9 Aplasies médullaires d’origine infectieuse
Il s’agit d’un syndrome d’insuffisance médullaire globale ou dissociée comprenant : un syndrome anémique ; un syndrome infectieux neutropénique ; un syndrome
hémorragique d’origine plaquettaire. L’examen clinique des organes hématopoïétiques est normal. Le myélogramme montre un frottis pauvre (mais parfois une moelle osseuse de richesse normale du fait de l’hétérogénéité médullaire), des travées hypocellulaires et des adipocytes. Il n’existe pas de signes dysplasiques cytologiques (mais une discrète dysérythropoïèse peut être observée) ni de cellules anormales. La biopsie médullaire est indispensable afin d’apprécier la richesse réelle médullaire. Le virus EBV et le virus de la dengue peuvent être associés à une aplasie médullaire rapidement réversible mais associées à une pancytopénie sévère.

Traitement spécifique de l’hémophagocytose

Le traitement spécifique de l’hémophagocytose est assez mal codifié et il n’existe actuellement aucune recommandation, en dehors du cadre des hémophagocytoses héréditaires de l’enfant.
Les protocoles proposés aspirent tous à s’opposer à la dysrégulation des lymphocytes T et/ou à l’activation macrophagique et/ou à l’excès de cytokines circulantes.
™ Le SAM acquis de l’adulte ne fait l’objet d’aucun consensus thérapeutique.
Cependant divers médicaments sont utilisés selon les différentes séries :
9 la première possibilité est représentée par les bolus de corticoïdes (prednisone 10 mg/kg/j et dexaméthasone 10 mg/m2 /j), suivie d’une dose orale de 1 mg/kg/j pendant 6 à 8 semaines. Ce traitement vise à inhiber les fonctions lymphocytaires cytotoxiques, la sécrétion de cytokines. La dexaméthasone traverse mieux la barrière hématoéncephalique, son utilisation sera préférée en cas d’atteinte neurologique. Néanmoins, il pourrait être utile d’effectuer des injections intrathécales de dexaméthasone chez les patients présentant des signes neurologiques non résolutifs par le traitement systémique. Les corticoïdes sont proposés surtout dans un contexte évident de pathologie auto-immune, mais leur utilisation systématique est freinée par la crainte de favoriser une infection non maitrisée.
9 l’étoposide (VP16) à la dose de 150 mg/m2 par voie veineuse 1 à 2 fois par semaine, puis par voie orale, le plus souvent à la dose de 50mg/m2 , est le traitement de référence des SAM en association à la corticothérapie [77]. Son utilisation avait permis depuis les années 1980 d’obtenir des rémissions temporaires de la maladie [7]. Cet agent cytotoxique a un tropisme particulier pour la lignée monocyte/macrophage, et son efficacité est validée par plusieurs protocoles [81]. Les effets leucémogènes au long terme,  la majoration transitoire de la neutropénie sans oublier les problèmes éventuels d’insuffisance rénale, ne sauraient être des  obstacles à sa prescription en urgence dans les formes graves, compte-tenu de sa rapidité d’action (24-48heures).
9 les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (Ig IV) à la dose de 1 g/kg/j pendant 2 jours, ont également été proposées avec succès dans certaines hémophagocytoses post infectieuses [41, 88].
Il est nécessaire d’instituer ce traitement pendant la phase précoce, correspondant à la période d’augmentation du taux de ferritine, dont la diminution sert de marqueur d’efficacité du traitement [41].
Leur mécanisme d’action reste difficile à déterminer (action antiinfectieuse directe, immunomodulation…). Malheureusement, aucune étude prospective contrôlée n’a été mise en œuvre pour prouver l’efficacité de ce traitement.

Table des matières

LISTE DES ABREVIATIONS
INTODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL SUR LE SYNDROME D’ACTIVATION MACROPHAGIQUE
I-HISTORIQUE
II-RAPPEL IMMUNOLOGIQUE
II-1.Les lymphocytes T
II-1.1. Morphologie
II-1.2. Origine, nomenclature et propriétés
II-1.3. Balance TH1/TH2
II-2. Le système monocytes /macrophage
II-2.1. Les monocytes
II-2.2. Les macrophages
II-2.2.1. Morphologie
II-2.2.1.Actions et rôles
II-3. Les cellules »Natural Killer»
III-PHYSIOPATHOLOGIE
IV-SIGNES CLINIQUES
IV-1. DEBUT
IV-. PHASE D’ETAT
V-SIGNES PARACLINIQUES
V-1. Signes hématologiques
V-2. Autres anomalies biologiques
V-3. Cytologie et histologie
VI- LES PARTICULARITES DE L’ATTEINTE RENALE AU COURS DU SAM
VI- 1.Circonstances de découverte
VI- 2.Glomérulopathies
VI- 3. L’insuffisance rénale aigue par néphropathiestubulo-interstielles
VI- 4.Néphropathies vasculaires
VI- 5 .LE SAM POST GREFFE RENALE
VII-DIAGNOSTIC
VII-1. Diagnostic positif
VII-2. Diagnostic différentiel
VII-3. Diagnostic étiologique
VIII-EVOLUTION -PRONOSTIC
IX-TRAITEMENT
IX-1. Traitement symptomatique
IX-2. Traitement spécifique de l’hémophagocytose
IX-3. Traitement étiologique et spécifique
DEUXIEME PARTIE
I- NOS OBSERVATIONS
II-DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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