Soutenance mémoire
Les organophosphorés en biochimie et thérapie
Récemment il a été démontré que l’incorporation d’éléments plus lourds dans le squelette carboné des systèmes π-conjugués présente plusieurs avantages importants par rapport aux analogues traditionnels à base carbonée. L’hétéroatome incorporé dans les systèmes présente des écarts HOMO-LUMO réduits, et certains d’entre eux améliorent la stabilité du système en question. Dans ce contexte le phosphore joue un rôle crucial du fait que les substances qui contiennent plusieurs liaisons P-C présente des similitudes remarquables avec leur analogue carboné. D’une manière générale, ces types de produits peuvent être divisés en deux grandes parties, une qui regroupe les structures linéaires qui contiennent au moins une liaison Phosphore-Carbone ou Phosphore-Hétéroatome et une deuxième qui regroupe les motifs hétérocycliques où l’atome de phosphore occupe une place centrale au sein de ce dernier.
Biologiquement parlant, les composés qui incorporent du phosphore dans leurs squelettes moléculaires jouent un rôle important pour le processus de transmission d’énergie au sein de l’organisme vivant sous la forme d’adénosine di/triphosphate (ADP/ATP) . ainsi que sous forme phospholipides qui créent la membrane cellulaire et qui sont responsables de la transduction du signal inter et intracellulaire.
De même, les organophosphorés sont présents dans les peptidomimétiques qui portent une similitude remarquable avec les peptides qui peuvent agir comme un ligand ou un récepteur biologique pour inhiber l’effet d’un enzyme naturel. Parmi les modifications structurales effectuées sur les acides aminés afin d’accéder à ceux modifiés pour la construction des peptidomimétiques, le remplacement du groupement acide carboxylique par un groupement phosphonique, phosphinique ou phosphonate joue un rôle important afin d’obtenir leurs « analogues phosphorés» qui servent à la construction des analogues isostériques ou bioisostériques de nombreux produits naturels. En particulier, les acides β phosphoniques les isostères des acides β-aminés sont devenus très intéressants avec des propriétés biologiques et biochimiques très variées comme inhibiteur d’enzymes, agents antibactériens et agent de traitement de VIH.
Cette classe de composés organiques possède encore une multitude d’applications dans divers domaines. On peut citer à titre d’exemple son utilisation comme engrais pour les plantes et aussi comme pesticides inactivant de manière irréversible de l’acétylcholinestérase qui est essentielle à la fonction nerveuse des insectes et d’autres animaux. Les structures linéaires des organophosphorés possèdent des propriétés très particulières qui attirent également l’attention en industrie pharmaceutiques. En effet ces dérivés révèlent l’aptitude de traiter plusieurs infections et cancers, d’inhiber les enzymes et les microbes .
Rôles des organophosphorés en chimie
La découverte du phosphore a permis un certain nombre de développements réactionnels et conceptionnels. En effet l’incorporation de phosphore dans des structures organiques a permis de développer plusieurs nouvelles réactions aux pouvoirs synthétiques importants. L’exploitation du caractère nucléophile de l’atome de phosphore a autorisé la mise au point de plusieurs réactions comme par exemple la réaction de Michaelis-Arbuzov qui permet l’accès à des motifs phosphonates, la réaction de Mitsunobu ou de Mukaiyama qui permettent l’inversion de la configuration absolue d’un centre chiral tout en produisant un alcool protégé en utilisant le nucléophile approprié .
En 1953, Wittig décrit la première réaction entre le méthylène triphényl phosphorane « ylure de phosphore » et un précurseur carbonylé, qui conduit à la formation d’un dérivé éthylénique d’une manière sélective selon les conditions suivies, et la stabilité de lylure en question. Cependant cette nouvelle réaction peut facilement s’adapter aux différents dérivés de phosphore. En effet, quelques années plus tard Horner et Emmons ont décrit deux réactions très analogues à celle de Wittig tout en exploitant le caractère acide des protons en α de groupement phosphonate . Ces réactions d’oléfination ont montré une potentialité synthétique très particulière en synthèse des produits naturels et des principes actifs des médicaments.
Différentes voies d’accès aux hétérocycles phosphorés
L’incorporation de l’atome de phosphore dans des motifs cycliques permettra sans aucun doute d’exalter leurs propriétés biologiques et thérapeutiques. En effet, la conception d’hétérocycles phosphorés demeure un propos d’intérêt pour la communauté chimiste. Ceci provient en partie de la diversité des propriétés biologiques de tel édifice en tant qu’inhibiteur d’enzymes et anticancéreux à titre d’exemple, mais également dû à leur challenge synthétique.
D’après la littérature, il existe une panoplie diversifiée des familles hétérocycliques phosphorées qui pourront être classifiées selon le nombre de chaînons qui constitue le motif hétérocyclique soit avec son degré d’insaturation, ou même selon la nature des autres hétéroatomes incorporés dans le cas d’un motif hétérocyclique mixte .
Il existe plusieurs routes synthétiques différentes pour la préparation des O ou N Phétérocycles de tailles variées citées dans la bibliographie. Ces méthodologies impliquent obligatoirement l’utilisation de précurseurs très différents dont l’accessibilité est également variable. Malgré la diversité réactionnelle utilisée pour l’accès à ces hétérocycles, on peut les classer d’une manière générale en trois grandes catégories. La première aboutit à la création d’une nouvelle liaison P-O ou P-N, la deuxième pour la création de nouvelle liaison C-C ou PC, tandis que la troisième correspond à la création des deux en même temps. Un bref résumé de ces méthodologies est présentée dans le schéma ci-après pour la construction à la fois des N, ou O,P-hétérocycles .
Le principe inverse dans l’addition des diamines sur des aromatiques phosphorochloridates est rapporté dans la littérature comme une route synthétique intéressante pour la conception des P-hétérocycles mixtes .
L’extension de quelques P-hétérocycles a également permis l’accès à d’autres cycles de taille plus grande .
La méthodologie qui occupe la place la plus importante dans la littérature c’est la RCM (Ring Closure Methatesis). En effet, la cyclisation de plusieurs briques phosphorylées par l’emploi de divers complexes de ruthénium a permis la naissance de plusieurs familles de Phétérocycles . Ainsi, la mise au point d’une nouvelle famille d’oxaphosphepines et d’oxaphosphocines a été rapporté par Majumdar et Coll.
|
Table des matières
INTRODUCTION
Première Chapitre : Introduction générale
A. Introduction
I. Les organophosphorés en biochimie et thérapie
II. Rôles des organophosphorés en chimie
B. Différentes voies d’accès aux hétérocycles phosphorés
I. Méthodes de synthèse des N-P-hétérocycles
1) N-P-hétérocycles à 5 chaînons
a) Accès via la formation d’une liaison N-P
b) Accès via la formation d’une liaison N-C
c) Accès via la formation d’une liaison P-C ou C-C
d) Accès via l’extension de cycles
2) N-P-hétérocycles à 6 chaînons
a) Accès via la formation d’une liaison N-C ou C-C
b) Accès via la formation d’une liaison N-P ou P-C
c) Accès via une extension de cycle
3) N-P hétérocycles à 7 chaînons
II. Méthodes de synthèse des O-P-hétérocycles
1) O-P-hétérocycles à 5 chaînons
a) Accès via la formation de la liaison O-P
b) Accès via la formation de la liaison O-C
2) O-P-hétérocycles à 6 chaînons
3) O-P hétérocycles à 7 chaînons
C. Etat de l’art du projet de thèse
Deuxième Chapitre : Synthèse et réactivité d’une nouvelle famille d’oxydes de phosphines
A. Introduction
B. Bibliographie
I. Réactivités nucléophiles des phosphures de lithium
1) Préparation
2) Réactivités
a) Réaction de substitution nucléophile
b) Réaction de condensation
c) Addition sur les dérivés insaturés
II. Hydrophosphination inter et intramoléculaire
1) Hydrophosphination intermoléculaire
2) Hydrophosphination intramoléculaire
C. Résultats et discussions
I. Etude de la réactivité des oxydes de phosphures de lithium
1) Réactivité vis-à-vis des alcynes
2) Réactivité vis-à-vis des aldéhydes aliphatiques et aromatiques
a) Variation des aldéhydes
b) Variation de l’oxyde de phosphine de départ
❖ Synthèse des substrat iodés
❖ Synthèse des substrats phosphorés
3) Réactivité vis-à-vis d’autre électrophiles
a) Chlorure d’allyle
b) Bromure propargylique
c) Chloroformiate d’éthyle
d) Chlorotriisopropylsilane
II. Hydrophosphorylation intramoléculaire d’alcyne
1) Optimisation des conditions opératoire
2) Extension de la méthodologie d’hydrophosphination intramoléculaire d’alcynes
a) Etude de la substitution de la position acétylénique
b) Variation de l’hétéroatome
❖ Cas de l’azote
❖ Cas du carbone
c) Etude de l’influence de la densité électronique sur le noyau aromatique
❖ Groupement donneur
❖ Groupement attracteur
d) Annulation d’autres cycles
e) Extension de la méthodologie sur des alcènes
f) Mécanisme réactionnel
D. Conclusion et perspective
Troisième Chapitre : Synthèse et réactivité de 3,3-bis (diéthoxyphosphoryl) propanenitrile et 1,3 diénylphosphonate
A. Introduction
B. Synthèse et réactivité de 3,3-bis (diéthoxyphosphoryl) propanenitrile
I. Bibliographie
1) Réactivité de méthylène gem-bisphosphonate
2) Réactivité de vinylidènes bisphosphonates
II. Résultats et discussions
1) Synthèse et réactivité de 3,3-bis (diéthoxyphosphoryl)Propanenitrile
a) Synthèse : Nouvelle voie d’accès au 3,3-bis (diéthoxyphosphoryl) propanenitrile
b) Réactivités de 3,3-bis(diéthoxyphosphoryl)propanenitrile
❖ Synthèse d’un nouveau vinylphosphonate
❖ Tentative de synthèse d’une nouvelle cétone β-bisphosphonatée
C. Synthèse et réactivité du 1,3-diénylphosphonate
I. Bibliographie
1) Méthodes de synthèse du 1,3-diénylphosphonate
2) Méthodes de synthèse des phosphoramidates
a) Synthèse par substitution du chlore
b) Synthèse via un couplage croisé oxydatif
c) Synthèse à partir des azotures de phosphoryle
d) Synthèse via une réduction d’un groupement NO2
e) Synthèse via une hydrophosphonylation
f) Phosphoramidate-aldéhyde-diénophile
II. Résultats et discussions
1) Synthèse de 1,3-diénylphosphonates
2) Réactivité des 1,3 diénylphosphonates
a) Synthèse des 1,3 diénylphosphorochloridates
b) Synthèse des 1,3 diénylphosphoramidates
c) Généralisation
❖ Cas des amines primaires
❖ Cas d’amine secondaire
❖ Cas de la phénylhydrazine
❖ Cas d’un thiol
❖ Cas des diamine, dithiol et diol
D. Conclusion et perspective
CONCLUSION
