Les oestroprogestatifs à activité antiandrogénique OCP

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Maintien de la température corporelle

L’organisme doit maintenir une température interne constante à 37°C. C’est à cette température que les réactions enzymatiques au sein des cellules s’effectuent de façon optimale. De façon physiologique, la température interne est un peu plus élevée le soir que le matin ; elle varie autour de 37°C ±0,5°C. Des mécanismes régulateurs interviennent pour maintenir cette homéostasie [7].
 Thermolyse
Lorsque la température du corps s’élève en réponse à un milieu où la température est élevée ou à la chaleur dégagée par l’exercice, les glandes sudoripares eccrines produisent plus de sueur. En s’évaporant à la surface de la peau, la sueur contribue à abaisser la température corporelle, car étant principalement composée d’eau, elle permet d’évacuer de grandes quantités de chaleur. De plus, les vaisseaux sanguins du derme se dilatent. Par conséquent, une plus grande quantité de sang circule dans le derme, et comme le sang transporte la chaleur produite par les cellules, il s’ensuit une plus grande déperdition de chaleur par l’organisme [7 ; 22].
 Thermogénèse
Lorsque la température du milieu environnant est basse, on observe les phénomènes contraires. En effet, la production de sueur par les glandes sudoripares eccrines diminue et le corps conserve ainsi sa chaleur. De plus, les vaisseaux sanguins du derme de la peau se contractent (leur diamètre devient plus petit), ce qui diminue l’irrigation sanguine dans la peau et réduit la déperdition de chaleur par l’organisme [7 ; 22].

Fonction sensorielle :

La peau est un organe sensoriel majeur. Les trois compartiments de la peau, l’hypoderme, le derme et l’épiderme (sauf la couche cornée), sont innervés. Des fibres motrices innervent les vaisseaux, le muscle arrecteur du poil et les glandes sudoripares dans le derme. De plus, du fait de sa position, la peau se comporte comme un récepteur majeur de l’organisme qui répond à des stimuli mécaniques ou thermiques. Cette propriété est due à la présence d’un grand nombre de récepteurs sensitifs. Ils se présentent sous forme de terminaisons nerveuses libres (récepteurs non encapsulés) ou de structures plus complexes incluant des capsules conjonctives (récepteurs encapsulés) [15 ; 27].

Protection contre les UV :

La peau protège contre les effets nocifs du soleil, dus aux rayons ultra-violets (U.V.). Cette protection est assurée par la couche cornée dont le pigment mélanique, élaboré par les mélanocytes et transfèré aux kératinocytes, absorbe une partie de l’énergie photonique U.V. En effet, le nombre très élevé de liaisons présentes dans ce polymère d’indole (eu-mélanine) et dans des produits intermédiaires dérivés de l’oxydation de la tyrosine confère à la mélanine son pouvoir absorbant des rayonnements. Par ailleurs, il existe d’autres molécules épidermiques endogènes, à part la mélanine, qui assurent la photoprotection, telles que l’acide urocanique qui a une faible activité filtrante anti-UVB [7 ; 28, 29].

Fonction métabolique :

La peau participe à la synthèse de la vitamine D qui est essentielle à la croissance et à la santé osseuse. La synthèse de la vitamine D requiert l’activation dans la peau d’une molécule précurseur par les ultraviolets du soleil. Des enzymes du foi et des reins modifient ensuite la molécule activée, pour finalement produire le calcitriol, la forme la plus active de la vitamine D. Le calcitriol est une hormone qui favorise l’absorption du calcium à partir des aliments du système digestif, lequel diffuse ensuite vers le sang [8] En favorisant l’absorption intestinale du calcium et du phosphore et en stimulant la minéralisation osseuse, la vitamine D joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie phosphocalcique. Un déficit en vitamine D a pour conséquence des troubles de croissance chez l’enfant (rachitisme) et une augmentation du risque de fractures chez l’adulte (ostéomalacie) [7 ; 30].

Le sébum

Le sébum procure au poil sa souplesse et sa flexibilité, et lui donne un aspect luisant. Il rend la peau, dans une certaine mesure, imperméable à l’eau, et il agit comme un agent bactéricide et antifongique, empêchant l’infection. Il prévient aussi le dessèchement et le craquellement de la peau, en particulier de celle exposée à la chaleur et au soleil. L’activité de ces glandes s’accroît à la puberté ; elle est moindre aux âges extrêmes, rendant la peau des nourrissons et des personnes âgées exposée aux conséquences d’une humidité excessive (macération) [31, 32].

Composition chimique du sébum

Le sébum est un milieu complexe. A l’origine, le sébum est constitué de cires (26%), de triglycérides (57%) et de squalène (12%). À ce sébum, s’ajoutent les lipides d’origine épidermique de type stérols (1,5%), céramides, esters de stérols (3 %). La proportion relative de ces divers composants est variable, notamment en fonction de la taille des glandes sébacées [24].

Mécanisme de la sécrétion sébacée

Les cellules basales, qui sont au contact du tissu conjonctif, forment une assise de cellules cubiques. Ces cellules quittent la couche basale, se chargent de gouttelettes lipidiques, augmentent de volume et deviennent polyédriques. Le noyau dégénère petit à petit avant de disparaître, puis la cellule éclate ainsi que son contenu lipidique. Les débris cellulaires et le contenu lipidique forment le sébum qui est libéré dans le canal excréteur de la glande sébacée qui rejoint le canal pilo-sébacé. Il s’agit d’une sécrétion holocrine. Le sébum remonte le long du poil dans le canal pilo-sébacé jusqu’à la surface de la peau (figure6) [7 ; 33].

Les récepteurs stimulateurs de la production du sébum

Ces récepteurs sont au nombre de sept :
 Les récepteurs aux androgènes
La sécrétion sébacée est androgéno-dépendante, liée principalement à l’activité de la dihydrotestostérone. Dans l’acné, il existe une augmentation de la quantité et de l’activité des enzymes de la glande sébacée intervenant dans le métabolisme de la testostérone et notamment la 5-alpha-réductase de type I aboutissant à une surproduction de DHT, c’est la principale enzyme impliquée dans cette pathologie. La 5α-réductase de type I prédomine dans les glandes sébacées du visage et du cuir chevelu, le type II étant présent dans les zones épargnées par l’acné. La sensibilité des récepteurs aux androgènes est variable d’un individu à l’autre, ce qui explique que certaines personnes sont plus touchées que d’autres par la pathologie. L’acné est due majoritairement à une hypersensibilité des récepteurs aux androgènes, plutôt qu’à une hyperproduction initiale d’androgènes [44 ; 49].
 Récepteurs aux neuromédiateurs
Les sébocytes possèdent des récepteurs de la substance P, dont l’activité stimulante sur la sécrétion de sébum a été montrée in vitro. Il a été montré que la production de substance P dans les terminaisons nerveuses autour des glandes sébacées était plus importante chez des sujets acnéiques par rapport à des sujets sains. Cette activité pourrait expliquer l’hyperséborrhée induite par le stress [44 ; 49, 50].
 Récepteurs à la corticotrophin releasing hormone (CRH) : récepteurs dont la production est stimulée par P. acnes et lors d’un stress [50, 51].
 Récepteurs à l’α melanocyte stimulating hormone (α -MSH) :
Ils interviennent dans la lipogenèse, le métabolisme des androgènes et la libération de cytokines [49 Ŕ 51].
 Récepteurs peroxisome proliferator activated receptor (PPAR α, β, γ )
Ce sont des récepteurs hormonaux intranucléaires formant des hétérodimères avec les récepteurs X des rétinoïdes (RXR). Ils interviennent comme régulateurs dans la différenciation des sébocytes et la lipogenèse [49 Ŕ 51].
 Récepteurs de l’insulin-like growth factor (IGF1)
Leur activation induit la production de lipides par les sébocytes [50, 51].
 Récepteurs à l’histamine 1 :
Ces récepteurs interviennent dans la production du sébum [50, 51].

Modification qualitative et quantitative du sébum :

Chez la personne acnéique, l’hyperséborrhée s’accompagne d’une modification de la composition du sébum. Les triglycérides hydrolysés dans le canal pilo-sébacé par les enzymes produites par P. acnes sont transformés en acides gras libres qui ont une activité pro-inflammatoire. Le sébum des sujets acnéiques a une concentration élevée en squalène et en cire, substances connues pour être comédogènes et irritantes. Parallèlement, sa concentration en acide linoléique est diminuée (phénomène de dilution lié à l’augmentation de production de sébum), ce qui favorise les troubles de la kératinisation du follicule pilo-sébacé [49].

Terrain génétique :

Des études génétiques ont montré que le récepteur intra-cytoplasmique des androgènes de la glande sébacée, sur lequel se fixe la DHT, comportait plusieurs sites fonctionnels aboutissant à l’activation et la transcription de ces gènes. Le gène de ce récepteur est porté par le chromosome X en position q1-q12. L’expression de ce gène serait variable selon le développement et l’âge du sujet et pourrait intervenir dans la transmission génétique de l’acné . Une autre équipe a mis en évidence une prédominance d’un allèle du gène du cytochrome P 450 chez des patients acnéiques . Cette mutation serait responsable d’une dégradation accélérée des rétinoïdes naturels qui pourrait conduire à des troubles de la différentiation kératinocytaire et à une hyperkératinisation du canal pilo-sébacé responsable de son obstruction [40 ; 44 ; 49].

Hyperkératinisation folliculaire :

L’hyperkératinisation est une anomalie de la kératinisation du follicule pilo-sébacé se traduisant par une augmentation de la prolifération des kératinocytes (hyperkératose et augmentation de l’adhésion des kératinocytes (dyskératose). Le canal excréteur du follicule pilo-sébacé se retrouve alors obstrué en raison de ces anomalies, l’hyperproduction de sébum par la glande sébacée ne peut plus être évacuée à la surface du tégument, ce qui est responsable d’une dilatation du follicule pilo-sébacé en aval de l’obstruction et de la formation d’une lésion rétentionnelle (microcomédon infraclinique, évoluant vers un comédon macroscopique) [40 ; 52].
 Formation du comédon :
Ce phénomène serait sous la dépendance de plusieurs facteurs : la modification de la régulation de l’expression de certaines molécules comme les intégrines kératinocytaires, la filaggrine, l’involucrine ou certains types de kératines. Certaines de ces modifications sont influencées par P. acnes. C’est ce que montre une étude récente in vitro dans laquelle P. acnes favorise la différenciation des kératinocytes en diminuant l’expression de K1 et de K10 et en augmentant l’expression d’interleukines, de K17 et de transglutaminase. Au cours de l’acné, le FGFR2 (fibrobroblast growth factor receptor) serait impliqué dans la différenciation des kératinocytes, alors que l’IGF1R (insulin-like growth factor) en régulerait la prolifération. L’interleukine-1 α tient une place capitale aussi. In vitro l’IL1 α induit la formation de comédons sur des follicules pilo-sébacés obtenus par microdissection et maintenus en culture pendant 7 jours. In vivo la présence d’IL-1 α est observée en peau saine autour des follicules pileux et dans les comédons. Les comédons contiennent suffisamment d’IL-1 α pour initier une réponse inflammatoire lorsqu’elle est libérée dans le derme. La formation du comédon fait suite à la desquamation anormale des kératinocytes qui, en présence de sébum et de P. acnes, obstruent l’orifice du canal pilo-sébacé et forme le bouchon corné [50] (voir figure 9).

Infection par la bactérie P. acnes

Il s’agit d’une corynébactérie anaérobie, Gram positive, saprophyte normal de la peau, dont le rôle dans l’acné est soupçonné depuis de très nombreuses années sans être spécifique de cette maladie. L’identification de sous- groupes de P. acnes a permis de mieux appréhender son rôle et d’expliquer l’exacerbation de certaines acnés, ainsi que le nombre croissant d’infections profondes postopératoires, en particulier oculaires ou traumatiques signalées depuis ces dernières années. De nombreuses publications ont montré l’importance du rôle clé de ce germe dans l’acné, maladie dans laquelle il semble agir plus par son action pro-inflammatoire qu’infectieuse, aucune corrélation entre le nombre de bactéries et l’intensité de l’acné n’ayant pu être démontrée. P. acnes initie la réaction inflammatoire dans le follicule pilo-sébacé [49, 50 ; 54].
 Mécanismes d’action de P. acnes :
Ce germe joue un rôle essentiel dans le développement des lésions inflammatoires de l’acné par différents mécanismes :
 Il produit des lipases hydrolysant les triglycérides du sébum et aboutissant à la formation d’acides gras libres à activité pro-inflammatoire et chimiotactique pour les polynucléaires (voir figure 9).
 Il libère des facteurs chimiotactiques de poids moléculaire faible (< 2 000 Da) leur permettant de diffuser à travers la paroi du follicule pilo-sébacé et d’attirer les polynucléaires (voir figure 9).
 Il produit une substance Ŗinterleukine-1 likeŗ favorisant à la fois la réaction Inflammatoire locale et la formation du comédon (voir figure 9).
 Il active la voie classique du complément par l’intermédiaire d’anticorps et la voie alterne. Cette activation du complément augmente la production de facteurs chimiotactiques.
 Il produit des protéines de choc thermique. La production de ces protéines sous l’effet d’un stimulus, qui pourrait être l’hypoxie locale induite par le comédon favorise le développement de la réaction inflammatoire locale.
 Il a été montré que les kératinocytes exprimaient des récepteurs de l’immunité immédiate appelés récepteurs Toll6. Les kératinocytes expriment les récepteurs Toll2 et 4 dont l’activation par des protéines bactériennes induit une production immédiate et intense par la cellule de cytokines inflammatoires (IL-1, TNF alpha, IL-6, etc.) P. acnes, bactérie à Gram +, en se fixant sur les récepteurs TLR2 fortement exprimés dans l’épiderme de peau acnéique, pourrait ainsi favoriser la libération in situ des cytokines inflammatoires [49, 50 ; 54] (figure11).

Table des matières

Introduction
Chapitre I :La peau
I.1. Histologie de la peau
I.1.1. Épiderme :
I.1.1.1. Kératinocytes :
I.1.1.2. Mélanocytes :
I.1.1.3 Cellules de Langerhans :
I.1.1.4. Les cellules de Merkel
I.1.2. Jonction dermo-épidermique
I.1.3. Le derme
I.1.4. Hypoderme
I.1.5. Film hydrolipidique
I.1.6. Les annexes cutanées
I.1.6.1. Le Follicule Pilo-Sébacé
I.1.6.1.1. Le follicule pileux
I.1.6.1.2. Les glandes sébacées
I.1.6.2. Les glandes sudoripares
I.1.6.2.1. Les glandes eccrines
I.1.6.2.2. Les glandes apocrines
I.1.6.3. Les ongles
I.2. Physiologie de la peau
I.2.1. Fonctions de la peau
I.2.1.1. Fonction protectrice
I.2.1.2. Maintien de la température corporelle
I.2.1.3. Fonction sensorielle :
I.2.1.4. Protection contre les UV :
I.2.1.5. Fonction métabolique :
I.2.2. Le sébum
I.2.2.1. Composition chimique du sébum
I.2.2.2. Mécanisme de la sécrétion sébacée
I.2.2.4. Régulation hormonale
Chapitre II : L’acné
II.1. Étiologie et facteurs favorisants
II.1.1. Étiologie
II.1.2. Facteurs favorisants
II.2 Physiopathologie :
II.2.1 L’hyperséborrhée
II.2.1.1. Les récepteurs stimulateurs de la production du sébum
II.2.1.2. Modification qualitative et quantitative du sébum :
II.2.1.3. Terrain génétique :
II.2.2 Hyperkératinisation folliculaire :
II.2.3. L’inflammation folliculaire
II.3. Les différentes lésions acnéiques :
II.3.1. Lésions rétentionnelles :
II.3.2. Lésions inflammatoires :
II.4 Formes cliniques de l’acné
II.4.1. Formes communes
II.4.1.1. Acné juvénile
II.4.1.2. Acné rétentionnelle
II.4.1.3. Acné papulo-pustuleuse
II.4.2. Formes graves :
II.4.2.1. Acné nodulaire
II.4.2.2. Acné conglobata
II.4.2.3. Acné fulminans
II.4.2.4 Le syndrome SAPHO
II.4.3. Formes de l’acné selon l’âge :
II.4.3.1. Acné néonatale
II.4.3.2. Acné infantile
II.4.3.3. Acné prépubertaire
II.4.3.4. Acné de la femme adulte
II.4.4. Formes étiologiques particulières de l’acné
II.4.4.1. Acnés iatrogènes
II.4.4.2. Acnés exogènes :
II.5. Diagnostic différentiel
II.5.1. Rosacée
II.5.2. Dermatite périorale
II.5.3. Pyoderma faciale
II.5.4. Folliculite à germes Gram négatif
II.5.5. Folliculite nécrosante lymphocytaire
II.6. Évaluation des lésions et complications de l’acné
II.6.1. Évaluation des lésions :
II.6.2. Complications de l’acné
II.6.2.1. Complications locales :
II.6.2.2. Complications systémiques :
Chapitre III : TraitementS ET ACTUALITES THERAPEUTIQUES
III.1. Les traitements topiques
III.1.1. Les rétinoïdes topiques
III.1.2. Le peroxyde de benzoyle :
III.1.3. Les antibiotiques locaux :
III.1.4. L’acide azélaïque
III.1.5. Traitements combinés :
III.2. Les traitements systémiques
III.2.1. Antibiotiques oraux
III.2.2 Gluconate de zinc
III.2.3 Hormonothérapie
III.2.3.1 Anti androgènes vrais
III.2.3.2. Les oestroprogestatifs à activité antiandrogénique OCP
III.2.4 L’isotrétinoïne :
III.3. Les traitements complémentaires
III.3.1. Peelings superficiels
III.3.2. La microchirurgie
III.3.3. Électrocautérisation
III.3.4. Cryothérapie
III.4. Les Traitements en cours d’évaluation :
III.4.1. Les Traitements physiques :
III.4.1.1. Lumières et Lasers
I.4.2. Phytothérapie
I.4.2.1. Huile de basilic
I.4.2.2. Thé vert
III.4.2.3. Huile d’arbre à thé
III.5. Actualités thérapeutiques
III.5.1 Nouveaux systèmes de véhicule de médicaments
III.5.1.1. Nanoparticules
III.5.1.2. Liposomes
III.5.2. Mise au point de nouvelle approche thérapeutique
III.5.2.1. Les peptides antibactériens
III.5.2.2. Les inhibiteurs des ectopeptidases
III.5.2.3 Les molécules antisens
III.6. Nouvelles perspectives
Chapitre IV : Stratégies thérapeutiques
IV.1. Stratégie habituelle
IV.2. Traitement des cicatrices post-acnéiques
IV.2.1. Cicatrices atrophiques
IV.2.2. Cicatrices hypertrophiques
Conclusion
REFERENCES

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