Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII)

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Eléments cliniques

Les tableaux cliniques sont très variables, d’installation le plus souvent subaiguë mais pouvant être dans certains cas aiguë ou chronique. L’atteinte musculaire peut se manifester par des douleurs (myalgies) ou par une perte de force (fatigabilité ou déficit musculaire), classiquement bilatérale et symétrique. Elle peut concerner les muscles des membres (prédominant le plus souvent aux ceintures pelviennes et scapulaires) mais également la musculature axiale (tête tombante, camptocormie), faciale, oropharyngée ou oesophagienne (dysphagie, fausses-routes), cardiaque (cardiomyopathie) ou respiratoire (insuffisance respiratoire restrictive). L’atteinte musculaire n’est pas toujours au premier plan, qu’elle n’ait pas de traduction clinique (myosite « infraclinique » ou « cliniquement amyopathique ») ou qu’elle soit indétectable par les examens complémentaires disponibles (myosite « amyopathique »)5.
Les MII sont des maladies systémiques. Les signes extra-musculaires sont fréquents et variés. L’atteinte cutanée a donné son nom au groupe des dermatomyosites, notamment du fait de signes pathognomoniques (érythème liliacé des paupières, signe et papules de Gottron) ou très évocateurs (rash héliotrope, signe du châle, signe du V, poïkilodermie du tronc, érythème flagellé centripète, dystrophie des cuticules, signe de la manucure). D’autres manifestations dermatologiques sont possibles (calcinose, livedo, télangiectasies périungéales, alopécie non cicatricielle). Cependant, ces signes ne sont pas toujours présents, y compris dans les dermatomyosites (dermatomyosite « sine dermatitis »). D’autres signes cutanés orientent plus spécifiquement vers le syndrome des anti-synthétases comme les « mains de mécanicien » ou les « pieds de randonneur » correspondant à une hyperkératose fissuraire palmoplantaire6.
En dehors des atteintes cutanées, d’autres atteintes extra-musculaires peuvent survenir : pneumopathie interstitielle diffuse (PID), rhumatisme inflammatoire chronique, syndrome de Raynaud, hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), fièvre. Les différentes atteintes peuvent survenir de manière synchrone ou différée.
Cette variété d’atteintes explique que ces pathologies représentent un enjeu diagnostique et thérapeutique pour de nombreux spécialistes : dermatologues, neurologues, rhumatologues, pneumologues, internistes.

Eléments paracliniques

Plusieurs éléments paracliniques viennent conforter ou infirmer par leur normalité le diagnostic de MII. Le dosage sanguin de la créatine phosphokinase (CPK) peut retrouver une hyperCPKémie, fréquente mais aspécifique. Le suivi du taux de CPK est particulièrement utile au cours du suivi pour évaluer l’activité de l’atteinte musculaire. D’autres marqueurs biologiques plus ou moins spécifiques du muscle squelettique peuvent être retrouvés à des taux augmentés (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, lactate déshydrogénase, aldolase)7.
Un électromyogramme (EMG) peut retrouver un syndrome myogène dont la triade caractéristique associe des potentiels d’unité motrice de courte durée et de faible amplitude, une activité spontanée avec fibrillations et des décharges répétées complexes.
L’éléctroneuromyogramme (ENMG) permet également d’éliminer une atteinte neurogène ou de la jonction neuro-musculaire.
L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) musculaire est de plus en plus pratiquée. Elle recherche des stigmates d’inflammation : présence d’oedème intramusculaire (hypersignal en séquence STIR), prise de contraste après l’injection de gadolinium. Elle peut également mettre en évidence une involution graisseuse (hypersignal en séquence T1 au sein des masses musculaires), une sélectivité de l’atteinte musculaire, des signes de fasciite. Elle peut être utile au diagnostic pour guider la biopsie musculaire et, au cours du suivi, pour estimer l’activité musculaire de la MII8,9. La biopsie musculaire a longtemps été le gold standard pour le diagnostic positif et différentiel ainsi que pour la classification des MII. L’analyse histologique retrouve des lésions des fibres musculaires ainsi que des infiltrats inflammatoires de nature et de localisation variables10.
Nous reviendrons ultérieurement sur le rôle de plus en plus prédominant des anticorps spécifiques ou associés au myosite au cours du bilan diagnostique.

Prise en charge

En dehors des myosites à inclusion sporadiques (MIS) pour lesquelles aucun traitement pharmacologique n’a fait la preuve de son efficacité, la prise en charge thérapeutique repose sur des traitements immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. Une corticothérapie est le plus souvent indiquée. D’autres molécules peuvent être introduites, à visée d’épargne cortisonique ou pour les formes sévères et réfractaires11.
L’exercice physique, notamment par une kinésithérapie musculaire active, est le plus souvent indiqué12.

Facteurs pronostiques, association aux cancers

La survenue d’une MII augmente le risque de décès, notamment dans l’année qui suit le diagnostic de la MII avec une estimation de 9% de décès à un an13. La présence d’un cancer est un facteur de risque de mortalité dans les MII14.
Les patients atteints de MII présentent en effet un surrisque de cancer, qui concerne 10 à 30% des patients atteints de DM15. Les patients de sexe masculin de plus de 45 ans sont les plus à risque16,17. La présence d’une atteinte pulmonaire ou articulaire pourrait protéger de ce surrisque18. L’association au cancer est classiquement définie comme la survenue d’un cancer dans les 3 ans (avant ou après) le diagnostic de la MII19. Cette association est démontrée chez l’adulte mais pas chez l’enfant20. Différents types de cancers sont décrits avec une prédominance de carcinomes ovariens, gastriques, pancréatiques, coliques, pulmonaires, de mélanome et de lymphomes21–23. L’évolution parfois parallèle des deux pathologies ainsi que la guérison de certaines MII après traitement d’un cancer synchrone soulèvent la question d’une association de type paranéoplasique, bien que ce point soit débattu24.
D’autres événements péjoratifs peuvent émailler l’évolution d’une MII : événements veineux thrombo-emboliques25, infections opportunistes chez les patients les plus pharmacologiquement immunodéprimés 26,27, ostéoporose28.

Hétérogénéité et classification des MII

Objectif d’une classification

Les MII forment un groupe hétérogène avec des caractéristiques très variables de l’ensemble des facteurs précédemment développés : épidémiologie, atteinte musculaire et extramusculaire, données paracliniques, réponse au traitement, surrisque de cancer, mécanismes physiopathologiques.
La volonté est ainsi née de vouloir agréger les MII aux paramètres semblables dans des sous-types d’une classification précise afin de regrouper les patients dans des groupes homogènes de MII. L’objectif de cet effort est d’améliorer la prise en charge des patients dans une démarche de médecine plus personnalisée, de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’oeuvre et de perfectionner le design des essais thérapeutiques.

Difficultés d’une classification des MII

La classification des MII fait toujours l’objet de débats29 et la multiplicité des classifications reflète bien la difficulté d’établir des groupes homogènes. Elle est rendue évolutive par l‘identification de nouvelles entités nosologiques permises par les progrès de l’immunologie, de l’imagerie et de l’histologie.
En 1975, dans la classification des Dr Bohan et Peter étaient décrites les dermatomyosites (DM) et les polymyosites (PM), selon la présence ou l’absence de signe cutané. Bohan et Peter décrivaient déjà également les concepts de MII juvéniles, de MII associées aux cancers ou aux connectivites. Cependant, leur classification ne tenait pas compte des formes sine myositis et sine dermatitis. La classification s’est vue enrichir par l’individualisation de nouvelles entités : d’abord les myosites à inclusion sporadiques (MIS) et les myosites associées aux cancers (MAC). Puis les PM ont été démembrées : myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI), myosite de chevauchement (MdC), syndrome des anti-synthétases (SAS). L’existence même d’authentique du groupe des PM a ainsi été remise en question. Sa prévalence semble désormais bien plus faible que préalablement estimée. Ces entités se recoupent selon le système de classification choisi. Le SAS est parfois intégré aux MdC11. Les MAC constituent un sous-groupe des DM et des MNAI. Les DM cliniquement amyopathique (DMCA) sont un sous-groupe des DM.
Ces groupes définissent des phénotypes spécifiques de MII sur les plans épidémiologique, de l’association aux cancers, du tableau clinico-biologique, de la réponse au traitement, du pronostic et des mécanismes physiopathologiques30 (Tableau 1).

Les autoanticorps spécifiques des myosites (ASM)

Les autoanticorps spécifiques des myosites (ASM) sont un de ces outils utiles pour classer les MII31.

Généralités sur les ASM

On décrit traditionnellement deux types d’auto-anticorps retrouvés chez les patients atteints de MII : les anticorps spécifiques des myosites (ASM) et les anticorps associés aux myosites (AAM). Les ASM sont exclusivement associés aux MII, tandis qu’on retrouve les AAM dans différentes connectivites (sclérodermie, syndrome de Sharp, syndrome de Gougerot-Sjögren, Lupus). Les ASM ciblent des antigènes intracellulaires ubiquitaires, impliqués dans des processus cellulaires clefs comme la transcription de l’ADN, la synthèse et la translocation protéique ou le métabolisme32.
Les premiers anticorps spécifiques des myosites identifiés sont les anticorps anti-Mi2, décrit en 1976 par Targoff et Reichlin33. Depuis, de nombreux auto-anticorps ont été décrits comme ASM ou AAM dans des contextes très variables : MII associées aux cancers, MII associées aux statines, pneumopathie interstitielle diffuse d’étiologie indéterminé, etc… (Figure 2). Le terme d’ASM est discutable car certains de ces auto-anticorps surviennent dans des contextes systémiques sans atteinte du muscle squelettique, notamment dans le cadre du syndrome des anti-synthétases (SAS).

Les ASM comme élément diagnostique

Des autoanticorps ont été décrits chez 60 à 70% des patients atteints de MII, adultes comme pédiatriques20,31. Les pratiques évoluent et la présence d’un ASM associé à une présentation clinique compatible fait parfois surseoir à la biopsie musculaire.

Les ASM comme outil de précision

Les ASM peuvent être utilisés seuls ou en complément des données cliniques ou histologiques pour classer les MII dans des sous-groupes de phénotype homogène dans une optique de prise en charge personnalisée35. Ils permettent notamment de préciser le surrisque de cancer ou d’atteinte pulmonaire interstitielle, qui sont deux facteurs contribuant à la mortalité dans les MII36. Ainsi les anticorps anti-TIF1γ s’associent dans plus de 50% des cas (jusqu’à 100% dans certaines séries) à un cancer. L’anticorps anti-NXP2 et les MNAI séronégatives s’associent également à un surrisque significatif de cancer37,38. Les anticorps anti-MDA5 sont associés à une atteinte pulmonaire interstitielle sévère nécessitant une prise en charge aggressive39. Les ASM peuvent avoir fonction de biomarqueurs prédictifs puisqu’ils permettent également de prédire la réponse au traitement40.
Les ASM corrèlent avec le type de la myopathie (DM, SAS, MNAI). Ainsi, pour les plus fréquents compte-t-on : les anti-Mi2, anti-TIF1γ, anti-NXP2, anti-SAE1/2 et anti-MDA5 spécifiques des DM (ASM-DM) ; les anti-JO1, anti-PL7, anti-PL12, anti-EJ et anti-OJ spécifiques des SAS (ASM-SAS) ; les anti-HMGCR et anti-SRP spécifiques des MNAI (ASM-MNAI).
De plus, au sein même de chaque groupe, ils précisent d’avantage les phénotypes clinique, pronostique et histologique (Tableau 2)41,42.

Les ASM comme piste physiopathologique

Plusieurs exemples suggèrent que l’identification des ASM permette d’avancer dans l’exploration des facteurs génétiques ou des triggers environnementaux et oncogéniques associés à l’apparition des MII. Certains ASM s’associent à des polymorphismes HLA, partagées ou spécifiques de groupes ethniques différents34,49.
Les anticorps anti-TIF1γ sont associés à un surrisque important de cancer. Les tumeurs de patients atteints de MII à anticorps anti-TIF1γ présentent un nombre plus important de mutation et de perte d’hétérozygotie dans les gènes de TIF1, associés à une surexpression de la protéine TIF1 dans la tumeur, le muscle et la peau. Ces données suggèrent un lien direct entre la protéine TIF1, le cancer et la MII50, comme cela avait pu être démontré pour les sclérodermies paranéoplasiques à anticorps anti-ARN polymérase III51.
Au-delà d’être des biomarqueurs des MII, le caractère pathogène des ASM est incertain. Cette propriété a été suggérée par des corrélations entre le taux des anticorps et l’activité de la maladie ou la réponse au traitement, dans les MNAI, les SAS et les DM52–56. Dans une étude murine, le transfert passif d’IgG de patients atteints de MNAI ainsi que l’immunisation active avec des protéines recombinantes déclenchaient la pathologie chez les souris57.
L’étude de la fonction des autoantigènes cibles permet également de dégager des hypothèses physiopathologiques. 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A reductase (HMGCR) est l’enzyme limitante de la voie mévalonate utile à la biosynthèse du cholestérol. C’est la cible des molécules de la famille des statines et son expression augmente dans le muscle squelettique après une exposition à un traitement par statines pouvant expliquer l’apparition de MNAI avec anticorps anti-HMGCR chez ces patients58.
L’étude de la distribution des autoantigènes cibles est également une piste de recherche. Ainsi l’expression de Mi2 dans les kératinocytes est régulée à la hausse par le rayonnement ultraviolet. Cette donnée concorde avec la corrélation entre l’intensité d’irradiation en ultraviolet selon la zone géographique et la prévalence de DM à anticorps anti-Mi2, ainsi qu’avec la saisonnalité observée de ce type de DM59.

Méthodes d’identification des ASM

L’immunoprécipitation, méthode de référence

L’immunoprécipitation (IP) de protéines radiomarquées est basée sur la formation en solution de complexes antigène-anticorps. Les autoantigènes sont extraits de lignées cellulaires. La présence des anticorps est recherchée dans le sérum du patient. Après séparation sur un gel de polyacrylamide, la précipitation des protéines est visualisée par autoradiographie. L’IP permet la détection de presque tous les ASM connus à ce jour.
Historiquement, les associations entre les différents ASM et les groupes de MII ont été établies par ce type de technique d’immunoprécipitation. L’IP est ainsi devenue la méthode de référence avec les meilleures données de sensibilité et de spécificité. Elle est parfois considérée comme un gold-standard60. Cependant l’IP comme méthode de recherche des ASM ne fait pas l’objet d’un consensus international ni d’un protocole standardisé. Par exemple, il n’y a pas de contrôle positif unanimement validé61.
Par ailleurs, cette technique souffre de nombreux défauts. Elle est complexe et chronophage. Elle nécessite d’importantes quantités d’antigènes et la manipulation de radioisotopes. Sa sensibilité est également questionnée62. Ainsi, peut-elle être mise en défaut, comme pour la détection d’anticorps anti-JO1. Elle n’est disponible que dans un nombre limité de laboratoires de recherche. Ces éléments la rendent peu compatible avec une utilisation en routine63. D’autres méthodes ont ainsi été développées.

IFI sur cellule HEp-2, une information pertinente

L’immunofluorescence indirecte (IFI) sur cellule HEp-2 est utilisée en routine pour la recherche d’anticorps anti-nucléaires. C’est la méthode de dépistage principale de nombreuses maladies auto-immunes. Elle permet également le dépistage de nombreux ASM/AAM qu’ils soient nucléaires ou cytoplasmiques63. L’aspect de la fluorescence est souvent évocateur d’une spécificité de l’anticorps. Cependant, cette méthode manque de sensibilité pour la détection des ASM notamment du fait d’un signal rendu faible par le bas niveau d’expression de l’antigène, la faible affinité de l’anticorps et la dilution du sérum pratiquée. C’est notamment le cas des anticorps associés aux SAS mal détectés par cette technique32,64. Par ailleurs, il ne peut être plus qu’un test de dépistage, puisqu’il ne peut pas identifier avec certitude la spécificité de l’anticorps.

Méthode de détection de routine

D’autres méthodes permettant la détection simultanée de multiples ASM sont désormais utilisées en pratique courante42. Elles permettent également d’apporter une information quantitative : ELISA, immunoblot, ALBIA et la dernière en date PMAT61. Les techniques d’immunoblot sont les plus utilisées en pratique clinique. Deux types d’immunoblots sont actuellement commercialisés : le line-blot (ou LIA : line immunoassay) et le DOT-blot (ou DIA : DOT immunoassay, communément appelé « DOT-myosite »). LIA et DIA bénéficient de la possibilité d’utiliser une lecture automatisée de la colorimétrie permettant une approche semi-quantitative. Les performances des immunoblots sont variables entre les kits commerciaux et selon l’ASM considéré65, soulevant la nécessité d’une standardisation entre les fabricants, ainsi que le développement de contrôles qualités plus stricts afin d’intégrer au mieux les ASM dans la pratique et la classification66.
Pour l’ensemble de ces techniques l’optimisation est difficile, notamment pour homogénéiser les réactifs, les temps d’incubation et les seuils de positivité entre les différents anticorps. Par ailleurs, la comparaison des immunoblots – entre eux ou avec d’autres méthodes telle l’IP, est rendue difficile par la rareté des MII et de certains ASM, nécessitant des cohortes de plusieurs milliers de patients62. Malgré ces réserves, leur rapidité et leur facilité d’utilisation les ont rapidement introduits en pratique courante.
Le risque de ces nouvelles techniques possiblement plus sensibles est qu’elles fournissent des résultats d’interprétation plus délicate et qu’elles puissent petit à petit rendre flou les contours qu’avait dessinés la caractérisation des associations MII-ASM67.

La multipositivité des ASM

La multipositivité des auto-anticorps spécifiques des myosites était historiquement très rare (4 patients pour 3487 MII dans la métanalyse de Lega et al en 201468) mais des observations plus récentes, notamment depuis l’usage étendu des immunoblots, suggèrent que cette éventualité est devenue plus fréquente.

La multipositivité d’auto-anticorps : un concept venu d’ailleurs

Dans d’autres maladies auto-immunes, la positivité de deux auto-anticorps différents a déjà fait l’objet d’observations. Nous allons en voir quelques exemples et en estimer les conséquences.

Vascularite à anti-MBG

Les patients atteints de vascularite avec des anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire (anti-MBG) associés à des anticorps anti-myélopéroxydase (ANCA anti-MPO) présentent des caractéristiques des deux groupes. Ils ont un phénotype clinique spécifique avec un risque de rechute plus important que ceux avec une simple positivité anti-MBG69,70. Ainsi la double positivité peut conduire à une surveillance plus accrue de la rechute.

Le SAPL

Chez les patients atteints du syndrome des anti-phospholipides, la présence de plusieurs anticorps anti-phospholipides est associée à une plus grande fréquence d’incidents thrombotiques, à un risque de rechute plus important ainsi qu’à un pronostic défavorable71,72. Ainsi la double positivité peut-elle conduire à une indication thérapeutique (anticoagulation dans cet exemple) plus forte.

Les dysthyroïdie

Chez les patients atteints de pathologie de la thyroïde, la double positivité des anticorps anti-thyroglobuline et anti-thyroïde peroxydase est fréquente et témoigne d’un surrisque de cancer papillaire de la thyroïde, notamment de stade avancé73. Ainsi la double positivité peut conduire à une surveillance plus rapprochée du risque de cancer.

La sclérodermie systémique

Des patientes chez qui étaient retrouvés simultanément des anticorps anti-centromères et des anticorps anti-topoisomérases, présentaient un phénotype mixte de sclérodermie ainsi que les allèles HLA de susceptibilité des deux auto-anticorps74.

La double positivité des ASM : une signification non connue pour une réalité non estimée

Les ASM sont pour la plupart considérés comme mutuellement hétéroexclusifs75. L’usage en pratique courante de tests diagnostiques multiples comme les immunoblots a fait émerger des cas de multipositivité des ASM. Ces cas n’ont jamais fait l’objet d’une étude spécifique.
L’association entre des ASM et des AAM est en revanche déjà décrite. Par exemple, l’association entre ASM spécifique du SAS et AAM de type anti-SSA 52 kDa a été corrélée à une myosite plus sévère, une arthropathie et un risque augmenté de cancer76.

Table des matières

1. Introduction
1.1 Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII)
1.1.1 Définition et épidémiologie
1.1.2 Eléments cliniques
1.1.3 Eléments paracliniques
1.1.4 Prise en charge
1.1.5 Facteurs pronostiques, association aux cancers
1.2 Hétérogénéité et classification des MII
1.2.1 Objectif d’une classification
1.2.2 Difficultés d’une classification des MII
1.3 Les autoanticorps spécifiques des myosites (ASM)
1.3.1 Généralités sur les ASM
1.3.2 Apport des ASM
1.3.3 Méthodes d’identification des ASM
1.4 La multipositivité des ASM
1.4.1 La multipositivité d’auto-anticorps : un concept venu d’ailleurs
1.4.2 La double positivité des ASM : une signification non connue pour une réalité non estimée
2. Objectif
3. Matériel et Méthodes
4. Résultats
4.1 Données générales
4.1.1 Analyse des prescriptions
4.1.2 Analyse des résultats par patient
4.1.3 Analyse des résultats positifs
4.1.4 Analyse des résultats douteux
4.1.5 Analyse des DOT répétés
4.2 Patients multipositifs
4.2.1 Corrélation des anticorps entre eux
4.2.2 Analyse des patients multipositifs
4.2.3 Comparaison des vrais et de faux positifs
4.2.4 DOT répétés chez les multipositifs
5 Discussion
5.1 : La multipositivité fréquente : une réalité nouvelle
5.2 : La multipositivité : un haut taux de faux positifs
5.3 : Quelle conduite à tenir devant une multipositivité ?
5.3.1 Comparaison à l’IFI
5.3.2 Mise en perspective clinique
5.3.3 Autres suggestions
5.4 : La répétition des DOT : une indication non reconnue, un intérêt incertain
5.5 : Limites et avantages de notre étude
5.6 : Perspectives
Références bibliographiques

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