Les méthode de synthèse des dérivées quinoléiques

Intérêt biologique et utilisation des quinoléines

Les activités biologiques des dérivés de la quinoléine, naturels ou synthétiques, sont avérées depuis longtemps. Le plus ancien dérivé, la quinine, isolé de l’écorce de quinquina que l’on trouve en Amérique du sud, dans la cordillère des Andes, est utilisé depuis 1638 comme remède traditionnel anti-malarique[1,2]. Aussi pour soigner les crampes musculaires [3]. Ainsi que la quinidine est le stéréo-isomère de la quinine mais ces deux composés ont des effets secondaires sur le corps humain pour la quinine elle s’avère toxique pour le système nerveux et la quinidine a des effets cardiaques la rendent inutilisable pour le traitement de la maladie du malaria elle a aussi des effets considérables des nausées et des maux de tête jusqu’a la perte de vue.

C’est pour cela qu’elles sont remplacées par des substances dérivées comme la chloroquine et puis le développement des médicaments plus efficaces et moins toxiques tels que [4] La primaquine un dérivé 8-aminoquinolinique, a également été introduit dans les années 1940. Utilisé pour traiter la malaria causée par le Plasmodium vivat et le Plasmodium ovale. La primaquine est oxydée en quinone in vivo, ce métabolite inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale, arrêtant ainsi le métabolisme du parasite [5]. La Méfloquine, commercialisé sous le nom LARIAM, est un agent anti malarique très efficace, mais très toxique. Plusieurs antimalariques ont été préparés tel que la Mécaprine qui est un médicament très efficace contre la malaria malgré ces effets secondaires nausée, couleur jaune de la peau, …etc. Elle reste le seul antipaludique individuel capable de tuer le parasite en une dose [6] Son mécanisme d’action est supposé être similaire à celui de la chloroquine [5]. Il y’a eu la découverte de Plusieurs dérivés de 8-hydroxyquinoléine qui ont montré une activité anti-oxydante et antimicrobienne et des propriétés physiques, chimiques et biologiques importante tels que Le Chloroquinaldol (5,7-dichloro-2-méthyl-8-quinolinol), possède des propriétés antibactériennes [7]. Le 8- hydroxyquinoleine Il s’agit d’un dérivé de la quinoléine, hydroxylé sur le carbone 8, d’usage très répandu comme désinfectant, chélateur, antiseptique et encore comme pesticide [9]. D’autres composés comportant le noyau de la quinoléine sont utilisés également comme antiseptiques la broxyquinoleine(a été préparé par la bromation de 5-formyl-8-quinolinol) et le yatrene. [10].

Action des halogénures d’alkyle sur l’ester 2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-carboxylate d’éthyle On a effectuée plusieurs réactions d’alkylation par action des halogénures d’alkyle sur l’ester 2-oxo-1,2- dihydroquinoléine-4-carboxylate d’éthyle dans les conditions de la catalyse par transfert de phase (CTP) ce qui nous a permis de synthétiser des nouvelles structures hétérocycliques différemment substituées. Le centre réactif envisagé est l’atome d’azote de la quinoléine. Cette réaction a été réalisé en présence de K2CO3 comme une base et du DMF qui joue le rôle d’un solvant et du BTBA comme catalyseur de transfert de phase. On a utilisé trois agents alkylants bromure de propargyle et le bromoacétate d’éthyle. Tous les composés ont été purifiées par chromatographies sur colonne de gel de silice et recristallisés dans du DCM/Hexane et donc obtenus sous forme de cristaux avec de bons rendements. Les produits obtenus ont été identifiés par les méthodes spectroscopiques usuelles RMN 1H et RMN 13C.

Spectroscopie RMN 1H du produit 5a Le spectre RMN 1H du composé 5a révèle un signal sous forme de multiplet vers 1,49 ppm correspondant au deux protons de Carbone en position 4′ de cyclohexane et un autre multiplet à 1,54 correspondant au 4 protons du carbone en position 3′ du cyclohexane et puis un multiplet à 1,85 et 2 ppm attribuable au 4 protons du carbone en position 2′ du cyclohexane. Ainsi un triplet à 2,3 ppm relatif au proton de ≡CH et un doublet à 5,15 attribuable au 2 protons de propargyle. Les protons aromatiques sort toujours entre 7,2 et 8,4 ppm.

Spectroscopie RMN 13C du produit 5a Le spectre RMN 13C révèle quatre signaux correspondant respectivement aux carbones secondaires répartis comme suit 25,27ppm; 23,58ppm; 31,47; 31,91 attribuées respectivement au carbones en position 4′; 3′; 2′ et au carbone CH2-C≡CH. Aussi bien deux pics à 72,75ppm et 7473ppm attribués respectivement au carbone -C≡CH et primaire -C≡CH. Les carbones d’aromatique sortent entre 115ppm et 131ppm. Les pics du carbone du carbone et d’ester sortent respectivement à 160,61ppm et 164,69ppm.

Spectroscopie RMN 1H du produit 6a Dans le spectre RMN 1H du composé 6a on remarque la présence d’un triplet correspondant aux trois protons de O-CH2-CH3 du groupement ester à 1,28ppm et des signaux sous forme de multiplet entre 1,4ppm et 2ppm correspondant au CH2 du cyclohexanol. Ainsi que la présence d’un quadruplet attribuable au deux protons de O-CH2-CH3 du groupement ester à 4,26ppm. Et la présence d’un signal intense et déblindé vers 5,15 attribué au deux protons du carbone attaché avec l’azote N-CH2 et au proton du carbone en position 1′ du cyclohexane. Les protons d’aromatique sortent toujours entre 7,3ppm et 8,4ppm.

Réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire La littérature rapporte que la cycloaddition 1,3 -dipolaire est une réaction qui s’accompli entre un dipolarophile (alcène, alcyne, carbonyle ou nitrile) et un composé 1,3-dipolaire (azoture, oxyde de nitrile, diazoalcane…). Elle représente l’une des méthodes les plus utilisées pour obtenir à des hétérocycles à cinq chaînons de structures diversifiées et hautement fonctionnalisées. De nombreux travaux ont été réalisés à partir de ces réactions depuis la découverte des 1,3- dipôles par R. Huisgen. [49] Ainsi que la cycloaddition 1,3- dipolaire entre un alcyne vrai et un azide, conduisant à la formation d’un 1,2,3-triazole, est l’exemple le plus rencontré de chimie clic. Pour ce type de réaction, les azides et les alcynes se sont révélés être des groupes fonctionnels stables pour une large gamme de conditions réactionnelles ainsi que dans les conditions biologiques. Un dérivé triazolique peut être ainsi obtenu facilement dans des conditions douces, de manière irréversible. Il est à noter que de nouvelles séries de 1,2, 3 -triazoles 1,4-disubstitué ont été récemment synthétisés au sein de notre laboratoire par l’équipe de El Hadrami et al, via la chimie clic, en utilisant le sulfate de cuivre et l’ascorbate de sodium dans un mélange eau-éthanol à température ambiante pendant 24 heures [50,51,52]

Des chercheurs de la cycloaddition1, 3-dipolaire ont synthétisé des nouveaux triazoles d’intérêt pharmaceutique en utilisant la CuAAC. D’ailleurs Somsàk et al [52], ont synthétisé le 1-(β-D-glucopyranosyl)-1,2,3-triazoles (Schéma 24) avec un très intéressant inhibiteur de GP (Glycogène phosphorylase). [53] Dans ce contexte nous avons effectué des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire d’une manière sélective commençant par la préparation de l’azoture de benzyle et puis la réaction de celui-ci sur les différents produits alkylés

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Table des matières

Dédicaces
REMERCIEMENTS
ABREVIATIONS UTILISEES
Liste des figures
Liste des schémas
Liste des tableaux
INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE1 Partie bibliographique
la quinoléine et ses dérivées
Introduction
Intérêt biologique et utilisation des quinoléines
Les méthode de synthèse des dérivées quinoléiques
CHAPITRE 2 Partie théorique
Résultats et discussion
Préparation des molécules de base
Réaction d’estérification
Action des halogénures d’alkyles sur l’ester 2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-carboxylate d’éthyle
Reaction de cycloaddition 1,3-dipolaire
Préparation de l’azoture de benzyle
Action de l’azoture de benzyle sur butyl 2-oxo-1-(prop-2-yn-1-yl)-1,2 dihydroquinoline – 4-carboxylate
Action des anilines sur l’ester 2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-carboxylate d’éthyle
Stratégies de fonctionnalisation des deux fonctions amides
CHAPITRE 3 Partie expérimentale
Synthèses des composés dérivés de l’acide 2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-carboxylique
Préparation de noyau de base
Réactions estérifications
Réaction d’alkylation
Réaction de cycloaddition
Action des dérivés d’aniline sur les dérivés quinoléiques
Conclusion Générale
Abstract
REFFERENCES