LES MEDICAMENTS DU SYSTEME NEPHROLOGIQUE

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Néphron

Le rein est formé d’unités fonctionnelles microscopiques anatomiquement distinctes : les néphrons. Leur nombre est d’environ un million par rein.
Le néphron est constitué par un glomérule, un tube urinifère, des vaisseaux et du tissu interstitiel.

Glomérule

Il est formé d’une anse capillaire entourée partiellement de la capsule glomérulaire. L’ensemble forme le corpuscule rénal. Au glomérule est rattaché à l’appareil juxtaglomérulaire, formé de cellules spécifiques secrétant la rénine, et de cellules sensibles à l’hypovolémie, dont les variations sont ainsi autorégulées

Tube urinaire

On distingue plusieurs segments selon leurs caractéristiques histologiques :
– Le tube contourné proximal : il fait immédiatement suite au glomérule (réabsorbe 80% de l’urine primitive).
– L’anse de Henle : elle fait suite au tube contourné proximal. On lui distingue deux portions : le segment descendant, et le segment ascendant
(réabsorbe le Na+ et Cl–).
– Le tube contourné distal (réabsorbe le Na+, Cl–, mais plus particulièrement le potassium).
– Le tube collecteur : il se termine à la papille ou le rejoignent les tubes collecteurs qui drainent les néphrons voisins (il a un rôle extrecteur des urines vers le petit calice).

Vaisseaux

A l’intérieur du rein, l’arbre artériel se divise en artères inter lobulaires qui abandonnent en chemin les artérioles afférentes de différents glomérules. L’artériole efférente qui leur fait suite donne naissance aux capillaires péritubulaires.

Tissu interstitiel

Il est surtout développé dans la médullaire des cellules interstitielles riches en grains lipidiques sont en contact des autres formations qui traversent cette zone. Elles seraient susceptibles de secréter des prostaglandines [11,32].

FONCTIONS DU REIN

La susceptibilité particulière du rein à diverses agressions médicamenteuses ou toxiques s’explique par plusieurs spécificités de cet organe. Le rein est un organe vital intervenant dans de nombreuses fonctions uniques de l’organisme qui peuvent être altérées par des médicaments notamment :
– Le maintien de la balance hydroélectrique.
– La régulation de l’équilibre acide base.
– L’élimination des déchets azotés : le rein représente la voie essentielle d’expulsion des déchets résultant du métabolisme azoté.
– L’excrétion des métabolites des mécanismes et des hormones.
– Le rôle dans l’hématopoïèse, par l’intermédiaire de la sécrétion d’érythropoïétine qui stimule la moelle rouge osseuse.
– La régulation de la pression artérielle et le contrôle de la fonction rénale par l’intermédiaire de la sécrétion de rénine.
– La libération d’autres hormones dont la calcitriol et l’insuline growth factor-1.
– La production d’une forme active de vitamine D.

NEPHROTOXICITE DES MEDICAMENTS

La situation anatomofonctionelle du rein est l’un des facteurs expliquant la néphrotoxicité de la plupart des substances circulantes. Chaque minute les reins reçoivent environ 1/5 du débit cardiaque. La surface d’échange endothéliale entre le sang et les tissus rénaux est très importante puisque la surface totale de l’endothélium rénal développé est équivalente à la superficie d’un terrain de tennis Environ 1/5 des substances circulantes et non liées aux protéines est filtré par le glomérule et arrive directement dans l’urine primitive en contact avec le tubule rénal Une partie des xénobiotiques est réabsorbée par l’un des systèmes de transport du tubule rénal et peut s’accumuler dans les cellules tubulaires ou dans l’interstitium adjacent. Ce phénomène est encore amplifié par le système anatomofonctionnel rénal de concentration des urines qui aboutit a la réabsorption et l’accumulation des substances xénobiotiques dans l’interstitium et tout particulièrement la médullaire rénale.
Une autre fraction des médicaments est éliminée à partir des systèmes de transport commun aux acides et bases organiques, essentiellement dans le tube proximal qui assure une voie importante d’élimination des molécules non filtrables (liées aux protéines). Certains des ces systèmes de transport sont indispensables à l’action pharmacologique des médicaments. Par exemple les diurétiques de l’anse doivent être secrétés par le tube proximal pour arriver dans l’urine tubulaire et agir sur leur site d’action au versant luminal de la branche large ascendante de l’anse de Henle. Une autre particularité du rein, liée à la disposition anatomique particulière des tubes rénaux, est la diminution progressive du gradient corticocapillaire de la tension d’oxygène dans les régions profondes du rein.
Alors que le cortex rénal fonctionne dans un environnement riche en oxygène, les parties profondes de la médullaire fonctionnent au contraire à la limite critique des besoins en oxygène, si bien que toute agression ischémique dans ces régions est responsable de lésions anatomiques, notamment des cellules tubulaires dont le renouvellement est rapide.
L’ensemble de ces facteurs explique la susceptibilité tout à fait particulière du rein à la néphrotoxicité d’origine ischémique. Il est important de souligner que tous ces facteurs sont majorés par l’existence d’une néphropathie préalable et que le sujet âgé en raison de la diminution quasi physiologique de la fonction rénale et des différentes fonctions tubulaires, est une cible particulière de cette néphrotoxicité. Cette notion est d’autant plus importante que ces sujets âgés sont volontiers polymédicamentés

RAPPEL DE L’INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE DEFINITION ET CAUSES

 Définition
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est l’ensemble des signes cliniques et biologiques traduisant une altération permanente et définitive des fonctions rénales. Elle correspond à une diminution progressive et irréversible du nombre de néphrons fonctionnels et évolue plus ou moins rapidement vers le stade terminal.
C’est le terme évolutif possible de toutes les néphropathies non ou mal traitées.
 Causes [5, 8]
Les causes sont:
– Diabète sucré (40 %)
– Glomérulonéphrites (20 %)
– Pyélonéphrites chronique (10 %)
– Hypertension artérielle (10 %)
– Polykystose rénale (5 %)
– Maladies systémiques (5 %)
– Néphropathies aux analgésiques (5 %)
– Autres néphropathies (5 à 10 %)

THERAPEUTIQUE DES MEDICAMENTS

LES MEDICAMENTS DU SYSTEME NEPHROLOGIQUE

Thérapeutiques antihypertenseurs (anti-HTA)

Les β-bloquants [50,54,63]

Il s’agit de médicaments fréquemment utilisés chez l’insuffisant rénal chronique dont le rôle est de diminuer la pression artérielle (PA).
En diminuant la pression artérielle, les β-bloquants diminuent la filtration glomérulaire et le débit urinaire, ils diminuent la natriurèse modérément et abaissent le débit cardiaque.
Les β-bloquants liposolubles tels que le Propanolol, l’Alprénolol, l’Oxprénolol dont l’élimination se fait par métabolisme hépatique sont à préférer. Par contre les doses de β-bloquants hydrosolubles comme l’Aténolol, acétabutolol et le chlorhydrate de Sotalol doivent être réduites de moitié par rapport aux doses habituellement utilisées en cas d’insuffisance rénale chronique.
Il existe quelques contre indication formelles à l’usage des β-bloquants, ce sont :
– L’asthme
– Les blocs auriculo-ventriculaires non appareillés
– L’insuffisance cardiaque congestive
Les β-bloquants peuvent diminuer les mécanismes correcteurs de l’hypoglycémie et masquer les symptômes de celle-ci. La prudence est donc de règle chez les diabétiques traités. Ils peuvent engendrer des effets centraux (dépression, cauchemars, troubles du sommeil, impuissance)

Les inhibiteurs calciques (IC)

Les IC freinent l’entrée du calcium dans les cellules surtout au niveau du système cardiovasculaire.
Selon LEGRAIN, une tendance aux œdèmes peut être majorée par le recours aux inhibiteurs calciques.
Les IC sont des substances qui ont un métabolisme hépatique important. Ce qui fait que leur pharmacocinétique est peu modifiée chez l’insuffisant rénal, ils ont un effet de protection coronarienne certaine et une action favorable sur la circulation périphérique. La Nicardipine, le Vérapamil et le Diltiazem sont les plus utilisés. Leur action antihypertensive est bonne surtout chez les sujets d’âge mûr et dans les hypertensions artérielles à rénine basse. Les principaux effets indésirables sont les céphalées, les œdèmes des membres inférieurs qui interdisent l’usage chez certains malades. Signalons que le Diltiazem ou le Vérapamil sont utilisés lorsque l’administration d’un IEC est limitée par ses effets secondaires : hyperkaliémie, toux persistante ou si la pression artérielle ne baisse pas suffisamment. L’association d’un bêtabloquant au Vérapamil ou le Diltiazem est contre indiqué, vu le danger de collapsus cardiovasculaire.
Ces produits présentent l’avantage de diminuer l’excrétion protéique chez les patients diabétiques. Les effets indésirables des IC les plus fréquents sont: diminution de la fréquence cardiaque (avec Vérapamil), céphalées, œdème de la cheville, hypotension et tachycardie réflexe (avec les dihydropyridines).

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion bloquent la formation de l’angiotensine II, fournissent une vasodilatation et une diminution de l’aldostérone. Ils freinent ainsi la dégradation de la bradykinine vaso-dilatatrice. Les IEC jouent un rôle important dans le traitement de l’hypertension artérielle au cours de l’insuffisance rénale chronique, en inhibant le système rénine– angiotensine–aldostérone, ils provoquent une vasodilatation qui prédomine sur l’artériole efférente du glomérule, ce qui provoque une baisse de la pression intraglomérulaire et limite les lésions locales.
Les IEC diminuent l’excrétion protéique contribuant ainsi à la préservation de la fonction rénale chez les patients diabétiques hypertendus.
Néanmoins, leur utilisation nécessite une hydratation correcte préalable et une adaptation posologique pour éviter le risque d’insuffisance rénale aiguë anurique par diminution de la filtration glomérulaire majorée en cas d’association avec les diurétiques. Pour la plupart des inhibiteurs de l’enzyme de conversion d’angiotensine (IECA), les doses doivent être réduites en cas d’insuffisance rénale chronique. Une réduction des doses est alors nécessaire pour les IEC tels que le Captopril dont les effets indésirables sont doses-dépendantes. La posologie journalière étant de 25 à 100 mg. Les doses de Enalapril entre autres doivent être diminuées car son métabolite actif, Enalaprinate s’accumule en cas d’insuffisance rénale.
Les effets indésirables les plus fréquents sont une toux (après plusieurs semaines de traitement), une insuffisance rénale aiguë sur sténose de l’artère rénale, un syndrome néphrotique.
La grossesse constitue une contre indication absolue à l’utilisation des IECA en raison du risque de malformations congénitales.

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Les Sartans bloquent l’effet de l’angiotensine II au niveau des récepteurs AT1 de l’angiotensine. Leurs effets hémodynamiques sont comparables à ceux des ICEA en bloquant directement les récepteurs de l’angiotensine II.
Ainsi, l’intervention sur le système rénine–angiotensine–aldostérone à l’aide d’un bloqueur du récepteur de l’angiotensine II, le Losartan réduit de façon identique la pression artérielle et la protéinurie chez les patients avec maladie rénale chronique.
Néanmoins, chez l’homme, les effets néphroprotecteurs à long terme du blocage des récepteurs n’ont pas été mis en évidence ; ce problème est en cours d’exploration. Les effets indésirables des Sartans et leur contre indication sont comparables à ceux des IECA, mais la toux pose moins de problème.

Les antihypertenseurs à action centrale

Schématiquement, ils se comportent comme agonistes sur les récepteurs alpha-2 centraux.
Les conséquences d’une activation de ces récepteurs sont :
 baisse de la pression artérielle par diminution du tonus sympathique ;
 effets sédatif et analgésique ;
Ex :
– Clonidine = Catapressan® peu maniable ;
– Alphaméthyldopa = Aldomet® et Guanfacine® = Estulic® sont les plus utilisés.
– Rilménidine = Hypérium®.
Les effets indésirables sont: la sédation, la dépression, la sécheresse de la bouche, la bradycardie, l’hypertension rebond peut survenir.
L’Alpha méthyldopa (Aldomet) est beaucoup indiqué au cours de l’hypertension gravidique. Ces produits ont peu de contre-indications : états dépressifs et existence d’une hypotension orthostatique. En revanche, ils ont des effets secondaires notables, inhérents à leur mode d’action :
– la sédation surtout avec la Clonidine ;
– sécheresse de la bouche ;
– hypertension orthostatique surtout avec la méthyldopa ;
– Impuissance.
On note également de rares cas d’hépatite cytolytique et anémie hémolytique sous Méthyldopa. Dans l’ensemble, la tolérance de ces substances est généralement médiocre.

Interactions médicamenteuses

Association des IEC avec d’autres antihypertenseurs

 Association IEC-diurétiques :
L’expérience la plus ancienne concernant cette association a été acquise avec le Captopril, ce dernier combiné à l’hydrochlorothiazide compose une association d’agents antihypertenseurs rationnelle et hautement efficace
En effet, les diurétiques en stimulant le SRA, potentialisent l’action des IEC ; ceux-ci pour leur part, réduisent l’hyperaldostéronisme secondaire induit par les diurétiques
 Association d’un IEC à un inhibiteur calcique :
Il s’agit d’une association également très synergique et bien tolérée. Elle est particulièrement efficace dans les HTA sévères :
– cas de contre-indications à l’utilisation de diurétiques (goutte, antécédents d’accidents vasculaires cérébraux, majoration de l’insuffisance rénale par les diurétiques) ;
– cas de sujets coronariens [18].
La potentialisation de l’effet antihypertenseur de ces 2 médicaments peut s’expliquer :
– tout d’abord, les IEC réduisent l’activité du système nerveux sympathique, ils peuvent effacer l’activation induite par les dihydropyridines.
– par ailleurs, l’abaissement des taux plasmatiques d’Ag II induit par les IEC
pourrait faciliter l’effet antihypertenseur des inhibiteurs calciques.
 d’autre part l’IEC va activer au niveau du sarcolemme l’échange Na+– Ca++ ainsi que l’ATPase-Ca. Ces 2 fonctions calciques vont diminuer les concentrations intracellulaires du Ca et auront donc un effet potentiellement vasodilatateur.
Association d’un IEC à un BB
Cette association est insuffisamment efficace. Elle entraîne une réduction supplémentaire modeste mais significative de la PA. Elle a donc peu d’intérêt, sauf chez l’hypertendu coronarien

Thérapeutique diurétique

Diurétique de l’anse : Lasilix® (Furosémide)

 Pharmacologie
Le Furosémide est absorbé rapidement par le tube digestif. L’effet du produit est bref. Par voie orale, l’action se manifeste au bout de 50 minutes, avec un maximum en 1 h 30 min. Les diurétiques de l’anse ont un effet natriurétique plus marqué. Il a une durée d’action de 5 heures. Par voie intraveineuse, l’action dure 2 heures, se manifeste rapidement au bout de 5 minutes avec un maximum de 1 heure. Par voie intramusculaire, l’effet dure 3 heures, le maximum est atteint en 1 heure. Le Furosémide est un diurétique puissant. Il déclenche une diurèse abondante, représentant 20 % du filtrat glomérulaire. L’urine est iso-osmotique au plasma. Il est éliminé inchangé par voie urinaire.
Il agit sur le segment médullaire de dilution : il y a disparition du gradient corticopapillaire, baisse du transfert de l’eau et limitation de la clairance de l’eau libre. Il agit également sur le segment cortical de dilution, le tube proximal et le tube collecteur.
 Indication
– HTA;
– Œdème aigu du poumon, œdème cérébral ;
– Insuffisance cardiaque terminale, insuffisance rénale aiguë et chronique;
– Néphropathies avec œdème.
 Contre-indications
– femme enceinte ;
– goutte, diabète insipide (ou rénal), anurie par obstacle urinaire (exemple: tumeur, lithiase)
– intolérance aux sulfamides, aminosides (augmentation auto-toxicité).
 Effets secondaires
– Vertiges, crampes et états de déshydratation avec collapsus dû à une l’hypovolémie, surdité.
– Hypokaliémie
– Hyperuricémie
– Troubles du métabolisme glucidique
– Ototoxicité (surdité) par forte dose.

Diurétiques thiazidiques Ils ont un effet natriurétique plus faible.

 Pharmacologie
Il y a une absorption rapide par la muqueuse intestinale. L’effet maximum s’observe au bout de 30 minutes par voie intraveineuse et au bout de 2 heures par voie orale pour le chlorothiazide. L’élimination est rénale et les produits sont éliminés sous forme inchangée.
 La clairance est importante pour le chlorothiazide ; elle est faible avec les dérivés halogènes en 3.Il y a une inhibition de la réabsorption tubulaire chlorurosodée par ces produits, l’indapamide possède une activité au niveau de l’anse de HENLE. Le pH du milieu n’influe pas sur l’activité et
il y a une faible action inhibitrice de l’anhydrase carbonique.Indications
– HTA;
– Œdèmes d’origine cardiaque lorsqu’il n’y a pas d’urgence.
 Contre-indications
– Insuffisance cardiaque et rénale ;
– Intolérance aux sulfamides.
 Effets secondaires :
– Hypokaliémie et ses conséquences : goutte, hypercalcémie, myopie transitoire et troubles de la glycorégulation.

Diurétiques d’épargne potassique : diurétiques antikaliurétiques

Ils sont caractérisés par un faible pouvoir diurétique.
 Pharmacodynamie
La spironolactone agit par compétition avec l’aldostérone pour les récepteurs de celle-ci [15,19,4]. Ces produits sont dépourvus d’effets en l’absence de l’aldostérone [4]. Leurs effets n’apparaissent que dans les circonstances où la sécrétion d’aldostérone est importante. Cet effet associe une augmentation modeste de la natriurèse et une diminution de l’excrétion de potassium et d’ions hydrogènes. L’action tubulaire est profondément localisée aux régions distales du néphron, y compris le canal collecteur qui pourrait être le point d’impact majeur [13].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
CHAPITRE I : GENERALITE SUR LA NEPHROLOGIE
1. RAPPEL ANATOMIE DU REIN
1.1. Rappel embryologique
1.2. Anatomie macroscopique du rein
1.3. Vascularisation et innervation du rein
1.4. Néphron
1.4.1. Glomérule
1.4.2. Tube urinaire
1.4.3. Vaisseaux
1.4.4. Tissu interstitiel
2. FONCTIONS DU REIN
3. NEPHROTOXICITE DES MEDICAMENTS
5. RAPPEL DE L’INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE DEFINITION ET CAUSES
CHAPITRE II : THERAPEUTIQUE DES MEDICAMENTS
1. LES MEDICAMENTS DU SYSTEME NEPHROLOGIQUE
1.1. Thérapeutiques antihypertenseurs (anti-HTA)
1.1.1. Les β-bloquants
1.1.2. Les inhibiteurs calciques (IC)
1.1.3. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
1.1.4. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
1.1.5. Les antihypertenseurs à action centrale
1.1.6. Interactions médicamenteuses
1.1.6.1. Association des IEC avec d’autres antihypertenseurs
1.2. Thérapeutique diurétique
1.2.1 Diurétique de l’anse : Lasilix® (Furosémide)
1.2.2. Diurétiques thiazidiques
1.2.3. Diurétiques d’épargne potassique : diurétiques antikaliurétiques
1.3. Minéraux
1.3.1. Fer
1.3.2. Sels de calcium
1.4. Thérapeutique de dialyse
1.4.1. Accès vasculaire
1.4.2. Le traitement d’eau
1.4.3. Les outils de la dialyse
1.4.3.1. Le dialyseur
1.4.3.2. Composition du bain de dialyse
1.4.3.3. Dispositif de contrôle et de surveillance
1.5. Vitamines
1.6. Disponibilité des médicaments prescrits à la PNA
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE II : POPULATIONS ET METHODE
I. Cadre d’étude
1. Description des lieux
2. Le personnel
2.1. Personnel médical
2.2. Personnel paramédical
3. Circuit de prise en charge des cas d’insuffisance rénale chroniques
II. MALADES ET METHODES
1. Type d’étude
2. Critères d’inclusion
3. Critères de non inclusion
4. Description de l’étude
5. Exploitation des données
6. Contraintes
CHAPITRE III : RESULTATS
1. ÉTUDE DESCRIPTIVE
2. LES DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
2.1. Répartition selon le sexe
2.2. Répartition selon l’âge
2.3. Les antécédents
3. LES DONNEES BIOLOGIQUES
3.1. La créatininémie
3.2. L’urée sanguine
3.3. L’hémoglobinémie
3.4. Protéinurie
4. TRAITEMENT
4.1. Coût de la prise en charge
4.2. Tolérance et efficacité du traitement
4.2.1. Tolérance
4.2.2. Efficacité
CHAPITRE IV : DISCUSSION
1. EPIDEMIOLOGIE
1.1. Fréquence
1.2. Répartition en fonction de l’âge
1.3. Répartition en fonction du sexe
1.4. Statut social
1.5. Origine géographique des malades
2. CLINIQUE
2.1. Délai d’hospitalisation
2.2. Les motifs d’hospitalisation
3. BIOLOGIQUE
3.1. La créatininémie
3.2. L’urée
4. TRAITEMENTS REÇUS
4.1. IRC
4.1.1. Traitement à visée néphroprotectrice
4.1.2. Traitement de l’anémie
4.1.3. Évolution
4.2. Problématique de la prise en charge pour patient
CONCLUSION
ANNEXE

Télécharger le rapport complet