Les mécanismes de résistances aux pénicillines

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LES ALLERGIES

Généralité 

Le rôle du système immunitaire est d’assurer la distinction entre le soi et le non-soi. Quand un corps étranger (organique : virus, bactérie, parasite, ou inorganique) entre dans l’organisme, le système immunitaire a pour rôle de le reconnaître et le détruire.
L’allergie est une réaction spécifique immunologique anormalement forte de l’organisme vis-à-vis d’un antigène, elle met en jeu une réponse principalement humorale ou cellulaire.
L’hypersensibilité est synonyme.
Il existe des réactions entre le soi le non-soi non immunologiques, donc non allergiques.
Les allergies immédiates sont les plus étudiées, de part la gravité de ses symptômes, et le fait que la probabilité d’une allergie dans ce cas soit vraie. On remarquera la place centrale de ces allergies dans les classifications.
Les anglo-saxons parlent classiquement des Adverse Drug Réactions (ADR) ou Drug Hypersensitivity Reaction (DHR), qui regroupent les réactions prévisibles, en lien avec les propriétés intrinsèques d’un médicament, comme les effets toxiques, mais aussi les réactions non obligatoirement liées à la dose administrée, dues à des réactions possiblement allergiques. Une revue de la littérature sur des hôpitaux européens retrouvent que 0.4 à 10.3% des hospitalisations des enfants étaient dues à des ADR22.
Figure 11. Classification des ADR – The p-i concept: Pharmacological interaction od drugs with immune receptors Werner J. Pichler

Classifications des hypersensibilités :

La Classification de Gell et Coombs :

La plus ancienne :
Figure 12. Classification immunologique de Gell et Coombs
Hypersensibilité de Type 1, Hypersensibilité Immédiate (HSI) :
Elle est rapide, moins d’1 heure, et médiée par les IgE :
-phase de sensibilisation : le plus souvent asymptomatique
Présentation d’un allergène aux cellules LTCD4 (Th2), ce qui va provoquer la différenciation des lymphocytes B naïfs en plasmocytes producteurs d’IgE spécifiques.
Les plasmocytes bénéficieront d’une prolifération clonale, ils produiront des IgE spécifiques qui se lieront aux mastocytes et autres cellules de l’inflammation (PNE, cellules de Langerhans, macrophages etc…). Elle produit donc des IgE spécifiques.
-phase allergique : lors d’un nouveau contact avec l’allergène :
Entre l’allergène et les IgE spécifiques présentes à la surface des mastocytes. Provoquant la libération en quelques minutes de médiateurs vasoactifs (libérations d’histamine) et pro-inflammatoires (synthèse de prostaglandines, thromboxanes, leucotriènes et cytokines TNF-alpha) et le recrutement de cellules de l’inflammation (PNE, PNN, macrophages, cellules dendritiques).
Les cellules de l’inflammations sont également sensibilisées, c’est-à-dire porteuses d’IgE spécifiques et susceptibles d’être activées par les allergènes, elles produiront des cytokines pro-inflammatoire de type Th2 (IL 1, IL 8, TNF, GMcSF, Rantes etc..).
Ces cytokines 23–25 ont donc un rôle essentiel dans le recrutement, la prolifération et la différenciation des cellules effectrices.
Ceci provoquera la réaction inflammatoire :
-phase précoce, rapide : phénomènes vasculaires : une vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, érythème, exsudation, oedème et phénomène musculaire avec une contraction des fibres musculaires lisses. Ce phénomène est provoqué par les médiateurs mastocytaires principalement.
-phase retardée, lente et plus tardive : réaction inflammatoire lente à régresser. La dégranulation mastocytaire permet la libération de cytokines qui concourent à libèrent des médiateurs pro-inflammatoire et l’activation des cellules de l’inflammation qui deviennent elles-mêmes des cellules reconnaissant les antigènes, pérennisent la réaction inflammatoire et est responsable de la phase tardive.
On a donc 2 phases initiées par les mastocytes (qui sont donc des cellules starters), conduisant à la libération de cytokines pro-inflammatoires de type Th2, produisant une réaction inflammatoire rapide pouvant durer dans le temps.
La réaction inflammatoire pourra provoquer des situations cliniques diverses, responsable d’urticaire, angio-oedème, hypotension, bronchospasme et choc anaphylactique.
Les corticoïdes, AINS ont une activité anti-cytokine, ce sont donc des molécules anti-inflammatoires.
Hypersensibilité de Type 4, Hypersensibilité Retardée (HSR) : >24-48h
C’est une hypersensibilité à médiation cellulaire.
Il nécessite également une phase de sensibilisation. Présentation de l’allergène aux LTCD4 dans le tissu lymphatique, via les macrophages, cellules dentritiques, qui produiront des LTCD4 mémoires.
Puis, au 2è contact, ces LTCD4 mémoires s’activeront et sécréteront des cytokines (interféron gamma, IL4, IL5), activant et stimulant les cellules de l’inflammation (macrophages, PNE, LTCD8+, NK ; PNN).
Ce qui va provoquer un infiltrat de cellules mononucléées, oedème, dépôt de fibrine, augmentation de la perméabilité vasculaire.
On remarquera l’absence d’immunoglobulines.
Ce type d’hypersensibilité est mis en cause dans les éruptions maculo-papuleuses, urticaires, eczémas de contact, photosensibilisation, et éruptions cutanées plus sévères comme DRESS syndrome, PEAG, toxidermies bulleuses, syndrome de Stevens-johnsons et Lyell, NET.
Il existe une classification plus détaillée des HSR26 :
-a : médiée par LTh1
cellules effectrices : macrophages, C de Langerhans, C dendritiques
Ex : eczémas, EPF, IDR tuberculine, rejet de greffe, psoriasis
-b : médiées par les LTh1 et 2 produisant des IL-4,5
Cellules effectrices : PNE
Ex : RMP et bulleux, asthme, rhinite allergique, dermatite atopique
-c : médiées par les LTh1 produisant de l’interféron gamma
cellules effectrices : LTCD8 cytotoxiques, qui produisent du TNF, détruisant les C cibles
ex : NET, DRESS, RMP bulleux et pustuleux, rejet de greffe, diabète type 1, vitiligo, pelade
-d : médiées par les LT produisant IL8, 17, GM-SCF
cellules effectrices : PNN
Ex : PEAG, PR, Crohn, SEP
Les HSR seraient assez spécifiques des déterminants antigéniques des chaînes latérales. Hypersensibilité de Types 2 et 3 : réaction retardée, >72h : chez un individu sensibilisé plus rares, font intervenir le complément
-type 2 : Les anticorps libres IgM et IgG dans le sérum reconnaissent des antigènes membranaires. La reconnaissance des anticorps active le complément qui aboutit à la dégradation de la membrane, pouvant aller jusqu’à la lyse cellulaire
-type 3 : médié par des complexes immuns reconnaissant les parois des vaisseaux et déclenchant une réaction inflammatoire.
Responsables de cytopénies, anémies hémolytiques, maladies sériques, glomérulonéphrites, urticaires, purpura, fièvres prolongées, vascularites.
Tableau 1. mécanismes physiopathologiques des réactions allergiques -International Consensus on drug allergy
Pour les HS à la pénicilline : les 4 types d’HS existent. Mais le plus souvent :
-pour les réactions immédiates ou très précoces (qqs heures après la prise médicamenteuse) : il s’agira le plus souvent d’HS IgE médiée, ou alors de réactions non allergiques9,27
-pour les réactions non immédiates : il s’agira le plus souvent d’HS à médiation cellulaire lymphocytaire T14

La Classification de Johansson :

Classification de l’European Academy of Allergy and Clinical Immunology27,28
Elle est ciblée sur les allergies les plus fréquentes, les allergies IgE médiée :
-atopique quand elle est à tendance familiale, et personnelle à produire des IgE en réponse à la présence de faible dose d’allergène. Elle va provoquer des symptômes typiques : asthme, rhinoconjonctivite, eczéma, anaphylaxie.
-non atopique lorsque les IgE sont produites en réponse de piqure d’insecte ou lors de prises médicamenteuses.
L’hypersensibilité allergique non IgE médiée correspond aux réactions de type II à IV de la classification de Gell et Coombs.
Figure 13. Classification de Johansson – A revised nomenclature for allergy

Classification de Levine :

Elle est basée sur le délai d’apparition de la réaction :
Réaction immédiate <1h et accélérée1-72h : IgE médiée : urticaire, angio-oedème, oedème laryngé, bronchospasme et/ou hypotension
Réaction tardive >72h : parfois IgE médiée : urticaire, rash morbilliforme
Réaction tardive sévère>72h : non IgE médiée : hémolyse, neutropénie, hépatite, vascularite, fièvre
II.C Hypersensibilité immédiate et non immédiate/retardée :
La description des hypersensibilités se fait le plus souvent en ces termes. Le délai d’1h est le plus souvent choisi pour différencier les deux.
Dans l’allergie IgE médiée, l’apparition des symptômes varie entre quelques minutes et quelques heures.
Dans l’allergie LT médiée, elle varie entre quelques heures et quelques jours.
L’apparition des signes cliniques en rapport avec l’allergie dépend des mécanismes de ladite allergie et le tableau clinique complet peut mettre qqs jours à arriver, cela peut dépendre :
-de la manifestation clinique : les lésions sont évolutives, les premiers symptômes sont incomplets et sources d’erreur
– de la rapidité de l’initiation du mécanisme allergique, dépendant de la voie d’administration, per os/IV ;
-de l’allergène : de la molécule native ou aux métabolites, pouvant nécessiter des transformations biochimiques
– de la présence de cofacteurs l’allergène est rarement pris seul, nourriture, autres substances biochimiques : paracétamol, corticoïdes…
Les réactions retardées, non immédiates, peuvent donc être des réactions IgE médiée ayant des traductions cliniques bien plus longues à ces délais de 20 minutes à 1h. Ce qui peut les faire confondre avec des mécanismes liés aux réactions retardées9,29.
Il est donc difficile de faire une classification simple entre une allergie immédiate et retardée avec des formes limites en terme de temps.
Il a été proposé, d’un point de vue pratique, l’usage des termes30 :
– « immédiat » pour les réactions dont l’imputabilité intrinsèque et extrinsèque les range dans les réactions IgE-médiées, cliniquement urticaire, angioedème, bronchospasme, anaphylaxie présentée à moins de 6h de la prise.
– « non-immédiat » pour les RMP, urticaire retardés, vascularites et les exanthèmes plus sévère, présentés à plus de 1h de la prise, la plupart étant LT médiés, dépendant de la sécrétion de cytokines.
Figure 14. Chronologie des réactions d’hypersensibilité. -International Consensus on drug allergy

L’INTERROGATOIRE

Il est primordial. Il peut être aidé de photographies, apport intéressant, mais limité, de par la représentation en 2 dimensions.
On recherche des critères d’imputabilité intrinsèque ou extrinsèque.

Imputabilité intrinsèque :

Critères sémiologique :

>clinique :
-à quel âge la réaction a-t-elle eu lieu
-diagnostic motivant la prise
-le type de réaction
-mode d’administration
>facteurs favorisants :
-sensibilisation antérieures, parfois occultes (in utéro, allaitement, alimentation, topiques), traitements chimiquement proches
-antécédents d’autres allergies
>diagnostics différentiels :
-contexte de survenue (virose)
-autres traitements associés : ceci est fréquent, notamment les antipyrétiques, antalgiques, traitements symptomatiques, parfois succession d’antibiotiques
-thérapeutiques en question, en cours et mises en place

Critères chronologiques :

-la chronologie des symptômes, délai vis-à-vis de la prise
-effet de l’arrêt du traitement, évolution
-durée
-effet d’une éventuelle réintroduction

Imputabilité extrinsèque :

Recherche de cas publiés dans la littérature.
Participation de la pharmacovigilance.

Aides au diagnostic :

Il existe des questionnaires d’aide au diagnostic :
-Le groupe européen de recherche sur les allergies médicamenteuses a élaboré un questionnaire standardisé intégrant des questions sur la clinique, les traitements en cause, les traitements curatifs instaurés, la biologie, les tests effectués : le ENDA (Annexe 1)
-Algorithme de Bégaud (1978-2017), méthode de Naranjo (1981) (Annexe2), méthode de l’OMS (1987) (Annexe 3) pour aider à déterminer l’imputabilité d’un effet indésirable à un médicament. Recommandations de sociétés savantes :
-American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) associé à the American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) ont établi le guide: An Updated Practice Parameter Allergy Diagnostic Testing: An Updated Practice Parameter -European Academy of Allergy Asthma and Clinical Immunology (EAACI)
-BSACI guidelines for the management of drug allergy

Table des matières

Introduction
Ière Partie – L’AMOXICILLINE
I. Les pénicillines :
I.A.1 Historique des pénicillines
I.A.2 Structure chimique
I.A.3 Mode d’action des pénicillines :
I.A.4 Les mécanismes de résistances aux pénicillines
I.A.5 Les réactions croisées
I.A.6 Cibles du mécanisme allergique :
I.A.7 Principaux produits de dégradation de la pénicilline
I.A.8. Les différentes 8 grande classe de pénicillines
I.B. Les céphalosporines
I.C Les monobactames
I.D Les carbapénems
IIè Partie – LES ALLERGIES
II.B. Classifications des hypersensibilités
II.B.1 La Classification de Gell et Coombs
II.B.2 La Classification de Johansson
II.B.3 Classification de Levine
II.C Hypersensibilité immédiate et non immédiate/retardée
IIIè Partie – L’INTERROGATOIRE
III.A Imputabilité intrinsèque
III.A.1 Critères sémiologique
III.A.2 Critères chronologiques
III.B Imputabilité extrinsèque
III.C Aides au diagnostic
IVè Partie – LES REACTIONS SUITES A LA PRISE D’AMOXICILLINE
IV.A.1 Les Rashs maculopapuleux
IV.A.2 Urticaire
IV.A.3 Maladie sérique et Pseudomaladie sérique /serum sickness like syndrom
IV.A.4 Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE)
IV.A.5 Erythèmes pigmentés fixes (EPF)
IV.A.6 Erytèmes polymorphes8 (EP)
IV.A.7 Vascularite
IV.A.8 et 9 Stevens-Johnson syndrome (SJS)
IV.A.10 Drug induced reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
IV.A.11 Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
IV.B Les réactions anaphylactiques
IV.C Les manifestations ophtalmo, ORL, respiratoires, digestives
IV.D Les réactions pseudo allergiques
IV.E Effet indésirables connus fréquents, prévisibles
Vè Partie – LES DIFFERENTS TESTS DIAGNOSTIQUES
V.A Biologie
V.A.1 Les IgE spécifiques à l’amoxicilline
V.A.2 Autres tests biologiques
V.B Les biopsies cutanées
V.C Les Tests cutanés (TC)
V.C.1 Les Prick-test/scratch-tests (PT)
V.C.2 Les Patch-tests
V.C.3 Les intradermo réactions (IDR)
V.D les extraits allergéniques
V.E Les tests de réintroduction/provocation médicamenteux (TPM)
V.F. médicaments à rechercher avant de faire les tests
V.G. Difficultés diagnostiques
V.H Quand faudrait-il faire les tests ?
VI. DEMARCHE DIAGNOSTIQUE APRES INTERROGATOIRE
VII. LES PATIENTS ALLERGIQUES
VII.A Devant une suspicion d’allergie
VII.B Après le diagnostic d’allergie
VII.C Désensibilisation
PRISE EN CHARGE ALLERGOLOGIQUE DE FLERS
MATERIEL ET METHODES
RESULTATS
A. Molécule en cause
B.Les réactions cutanées
C. Délai entre la réaction et le test
D. Adressé par
E. Délai entre la prise médicamenteuse et la réaction cutanée
F. Résultats
DISCUSSION
CONCLUSION
Bibliographie
Annexes

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