Les mécanismes de la réponse immunitaire anti-tumorale

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Les macrophages

Les monocytes originaires de la moelle osseuse sont immatures. Ils circulent dans le sang, et peuvent migrer vers les organes et tissus de l’organisme, où ils deviennent alors des macrophages différenciés. Ces macrophages sont distribués dans tout l’organisme, comme le foie (appelés alors cellules de Kupfer), la rate, les ganglions lymphatiques, le cerveau, les poumons, les cavités séreuses (pleurale et péritonéale), le tractus gastrointestinal, etc. Il s expriment de façon constitutive les molécules HLA à leur surface et possèdent une activité phagocytaire très importante qui leur permet d’ingérer des microorganismes ou d es débris cellulaires. L’efficacité d’internalisation de substances antigéniques peut être modulée par leur ciblage sur des récepteurs présents à leur surface, ce qui permet, par conséquent, d’accroître leur efficacité de présentation. Parmi ces nombreux récepteurs, nous pouvons citer les récepteurs au fragment Fc des immunoglobulines (Ig) de type G (RFcg) et A (RFca), les récepteurs de polysaccharides (le mannose, par exemple) reconnaissant les glycoprotéines des agents microbiens, et les récepteurs pour les protéines de la famille des2macroglobulines ayant la propriété de fixer de fa çon covalente d’autres protéines lors de changements conformationnels induits par des enzymes (tels les récepteurs pour les fragments C3 ou C4 du complément)
Les macrophages sont également capables de présenter des Ag exogènes sur leur molécule HLA de classe I (HLAI) aux L T CD8+ (Voie de présentation croisée de l’Ag dont nous parlerons plus tard). Pour autant, l’absence ou le faible niveau d’expression de molécules de costimulation ne leur permet pas d’activer les lymphocytes naïfs, comme le font les DC. Seule leur contribution à l’activation de CTL spécifiques d’Ag mémoires a été démontrée (Duffield, 2003).

Les Lymphocytes B

Les LB sont assez peu efficaces pour la capture d’Ag par micropinocytose. Cependant, elles peuvent les fixer grâce à leurs Ig de surface de type IgM. La spécificité de l’IgM pour un Ag donné permet de concentrer cet Ag et de le présenter aux cellules T à des doses 1000 fois inférieures à celles nécessaires pour activer ces mêmes cellules T lorsque les LB sont nonspécifiques de l’Ag. Les IgM sont continuellement internalisées, qu’elles soient liées ou non à un Ag. La fixation d’un Ag sur une IgM à la surface du LB permet le transport de cet Ag vers les compartiments endosomaux et lysosomaux de la cellule B. A ce niveau, l’Ag est dégradé en fragments peptidiques, chargés sur les molécules HLAII, exportés vers la surface cellulaire pour être présentés aux cellules T auxiliaires. Ce processus est essentiel pour l’interaction entre les cellules T et B conduisant à l’activation et à la différenciation des LB en plasmocytes, producteurs d’anticorps.
Les DC humaines peuvent être classées en divers types cellulaires selon les stimuli qu’elles reçoivent. Les précurseurs de la lignée myéloïde (CD11c+) et lymphoïde (CD11c-) de ces DC expriment le Flt3/ Ainsi, il est possible d’isoler ces précurseurs par traitement au Flt3-L. Il est ensuite possible de générer des mDC homogènes quandles monocytes sont cultivés en présence de GM-CSF et IL-4. Parallèlement, il est possible de différencier des progéniteurs CD34+ ou des monocytes du sang périphérique en cellules de Langherans, capables de stimuler des réponses CTL, et en cellules interstitielles, capables de différencier les LB en plasmocytes.

Les cellules dendritiques

Contrairement aux macrophages et aux LB, les DC sont des CPA professionnelles. En effet, elles ont la capacité d’induire l’activation d’une réponse immune primaire in vivo, et d’assurer son contrôle; C’est pourquoi elles méritent seules, le titre de CPA professionnelles.
Les DC immatures résident dans les tissus. Issues des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse elles peuvent, selon leur localisation, dériver de la lignée lymphoïde ou de la lignée myéloïde. De façon générale, les DC ont pour fonction d’apprêter et de présenter des Ag aux LT de façon à activer le système immunitaire adaptatif. Elles deviennent alors des DC dites matures. Environ 30 ans après leur première description par R. Steinman (Steinman and Cohn, 1973), une grande diversité de populations de DC ont été décrites (Figure 3). Cette diversité leur confère la capacité à intervenir à tous les stades de la réponse immunitaire, que ce soit pour la délétion de thymocytes réactifs aux Ag du soi, pour la génération de cellules effectrices et mémoires, ou pour l’induction d’une tolérance périphérique (Banchereau and Steinman, 1998).

Les différents sous-types de DC

Les DC sont produites dans la moelle osseuse en réponse à des facteurs de croissance et de différenciation, tels le Flt3L (F MSlike tyrosine kinase 3 ligand) et le GMCSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating F actor). En règle générale, 4 étapes de différenciation sont admises pour tous les soustypes de DC : les précurseurs de DC, les DC immatures, les DC semima tures et les DC matures. Chez l’homme, on distingue :
les populations d’origine lymphoïde, appelées DC plasmacytoïdes (pDC) de phénotype CD11c CD123+, exprimant les récepteurs à l’interleukine 3 (IL3Ra). Ces pDC sont retrouvées dans les organes lymphoïdes et le sang et sont les principales productrices d’interféron (IFN) de type I. les populations d’origine myéloïde, de phénotype CD11c+ CD123+/, regroupant les cellules de Langherans et les DC myéloïdes (mDC). Les cellules de Langerhans sont localisées dans la peau et les épithéliums muqueux. Elles ont pour marqueur spécifique la Langerhine qui est un composant majeur des granules de Birbeck. Les mDC (ou DC interstitielles) sont localisées dans les tissus interstitiels, dont notamment le derme, et expriment le marqueur DCSIG N.
Les cellules souches hématopoïétiques (HSC) se différencient en cellules dendritiques immatures (iDC), présentent au niveau des tissus périphériques, où elles internalisent et traitent des antigènes. Ce phénomène va permettre’activationl des iDC qui vont surexprimer des marqueurs de surface (CD40, CD80, CD86), des récepteurs aux chimiokines (CCR7) et des molécules du CMH (stade intermédiaire de maturation phénotypique (PhDC)). Dans les organes lymphoïdes secondaires, elles vont activer les lymphocytes T et B via les molécules HLA, et les cellules NK. Elles acquièrent le stade de maturation fonctionnelle (mDC) et sécrètent des cytokines inflammatoires.

Maturation des DC et présentation d’antigènes

Les mDC immatures jouent le rôle de sentinelles dans les tissus périphériques et alertent le système immunitaire d’un danger (pathogènes, signaux inflammatoires…) en initiant après maturation une réponse immunitaire innée et /ou adaptative dans les organes lymphoïdes secondaires. En revanche, les pDC se localisent principalement dans le sang et les ganglions drainants. Ces dernières joueraient plutôt un rôle dans la réponse antivira le en modulant la réponse immunitaire induite par les mDC immatures, notamment en influant sur les cellules T, B et NK selon les cytokines et les chimiokines qu’elles sécrètent.
Lorsqu’elles se trouvent dans les tissus périphériques, les DC «immatures», sont capables d’ingérer les Ag par des mécanismes de phagocytose, de macropinocytose ou d’endocytose médiés par des récepteurs, tels les RFcg ou le mannose (Regnault et al., 1999). Leur capacité à phagocyter des Ag particulaires reste assez controversée, et ceci pourrait s’expliquer par la très grande hétérogénéité morphologique et fonctionnelle de ces cellules en fonction de leur état de différenciation, en particulier après les multiples étapes nécessaires à leur isolement et leur culture in vitro. Ainsi, rapidement après leur isolement de la peau, les cellules de Langerhans sont capables de phagocyter des levures, des bactéries ou des particules de latex (Schnorrer et al., 2006). Cette aptitude de phagocytose est fortement diminuée au cours de leur maturation in vitro, tandis qu’elles acquièrent des propriétés de costimulation importantes. Par ailleurs, des précurseurs de DC issus de la moelle osseuse phagocytent des bactéries comme le BCG ou des particules de latex alors que des DC provenant du thymus ou du sang périphérique humain en sont incapables. La capacité de capture de l’Ag semble également régulée par les cytokines employées in vitro pour la culture des DC. En effet, la culture de cellules mononuclées humaines CD14+, CD19 , CD2 , provenant du sang périphérique, en présence de GMCSF et d’IL4 leur confère la capacit é d’internaliser des substances exogènes par un processus de macropinocytose. Quoiqu’il en soit, la présence dans leur environnement de composants microbiens, de molécules associées à l’inflammation ou issues de l’endommagement de tissus, sont autant de signaux de danger qui entraînent leur activation (ou maturation) se traduisant par (Figure 4) :
∗ L’atténuation de leur capacité de phagocytose
∗ L’amplification de leur capacité à apprêter les Ag
∗ L’augmentation de l’expression de molécules de co stimulation CD40 et CD86, de molécules d’adhésion (CD54, CD58), de molécules de maturation CD83 et la sécrétion de cytokines (IL12, IL4), impliquées dan s la formation de la synapse immunologique et régulant la nature des réponses immunes induites (Th1 vs Th2)
∗ Leur migration dans les organes lymphoïdes secondaires, au niveau de la zone des LT, via la régulation différentielle de récepteurs de chimiokines tels CCR1, CCR5 et CCR7
∗ La sécrétion de chimiokines qui recrutent les monocytes, les DC et les LT dans l’environnement local
∗ La formation de dendrites due à une réorganisation du cytosquelette, favorisant les contacts intercellulaires par augmentation considérable de leur surface membranaire.
Après avoir capté un Ag, les DC sont donc capables de migrer vers les zones T des organes lymphoïdes pour activer les cellules T spécifiques de l’Ag. Les DC sont impliquées aussi bien dans la présentation d’Ag aux cellules T CD4+ restreintes par les molécules HLA de classe II (HLAII) que dans la présentation aux cellules T CD8+ potentiellement cytotoxiques, et restreinte par les molécules HLAI. L’excellente efficacité de présentation de l’Ag par les DC est attribuée notamment par le niveau d’expression élevé des molécules HLAI et HLAII et des molécules de costimulation à leur surface.
La maturation des DC conduit donc à une diminution de leur capacité à capter des Ag, au profit d’une meilleure aptitude à présenter des épitopes (ou peptides) issus de la dégradation de ces Ag.

Polymorphisme des molécules HLA de classe I

Le polymorphisme de la région HLA de classe I est lié aux différents allèles. Les fréquences géniques des principaux groupes d’allèles codés par les gènes HLAI sont présentées dans le Tableau 2. On remarque que leur distribution n’est pas uniforme et varie d’une population à une autre. On peut également noter que les molécules HLAA2 font partie des molécules HLAI le s plus fréquentes dans les populations caucasiennes.

Polymorphisme des molécules HLA de classe II

Le polymorphisme de la région HLAII est également lié aux différents allèles mais aussi à l’association des gènes codant pour ces molécules formant des haplotypes. La description de ce polymorphisme est le résultat de l’application successive de diverses techniques sur 20 ans de recherche. Aujourd’hui, la nomenclature repose sur les allèles définis par leur séquence nucléotidique. L’attribution d’un nom à un allèle repose sur la correspondance spécificités – allèles (Figure 7).

Fréquences des allèles dans la population

Les fréquences géniques des différents allèles codés par les gènes HLAII ont été mesurées dans différentes populations à travers le monde. La distribution des différents allèles de classe II n’est pas uniforme dans la population mondiale et varie d’une population à l’autre. Le Tableau 3 est un extrait des résultats obtenus pour les allèles DRB1. En France, seuls sept allèles dépassent les 5%. Il s’agit des allèles DRB1*0101, *0301, *0401, *0701, *1101, *1301 et *1501. Ils représentent à eux seuls 63% de la fréquence génique, autrement dit 86% des individus possèdent au moins un de ces sept allèles. Ces mêmes allèles sont aussi les plus abondants dans les autres populations caucasiennes. Leurs fréquences géniques cumulées varient en effet de 53% (en Espagne) à 82% (au Danemark), avec respectivement 58 et 55% pour les EtatsUnis et le Canada.

Les haplotypes DR et DR-DQ forment des unités de polymorphisme

La distance entre les locus dans une région génomique peut affecter de manière importante la distribution des allèles dans la population. Les locus compris dans de telles régions sont dits en déséquilibre de liaison, ce qui signifie que la transmission à la descendance d’un locus n’est pas indépendante de celle des autres. Les locus contenus dans la région DRADRB1 sont sou mis à ce phénomène car, comme le montre la Figure 6, cette région est très peu étendue sur le chromosome 6. Les locus ainsi associés forment des blocs ou haplotypes (Andersson et al., 1994). Cinq structures différentes du segment chromosomique DRADRB1 ont été décrites et forment les haplotypes DR (Figure 8). Les locus présents dans la région chromosomique DRADQB1 sont également en fort déséq uilibre de liaison, ce qui définit des haplotypes plus étendus DRDQ. Au contr aire, le déséquilibre de liaison entre DPB1 et le segment DQB1 et DRB1 est faible et très peu d’associations DRDQ DP sont significatives.

Les molécules HLA de classe II

Structure des molécules HLA-II

Les molécules de classe II sont des glycoprotéines transmembranaires de 55 à 60 kDa composées de deux chaînes associées de façon non covalente : une chaîne lourde (31 34 kDa) et une chaîne légère (26 29 kDa). Chacune des chaînes comporte deux domaines extracellulaires Nterminaux (notés et  d’environ 90 résidus, chacun suivi d’une région transmembranaire d’unetrentaine de résidus puis d’un domaine Cterminal i ntracytoplasmique de 10 à 15 acides aminés (Figures 6 et 12). Chaque domaine et juxtamembranaire se replie en deux feuillets antiparallèles associés par un pont disulfure. Les deux domaines ainsi formés interagissent entre eux par leur feuillet et supportent les domaines Nterminaux et Ces derniers, structurellement très proches et symétriques, se replient chacun en un feuillet antiparallèle surmonté d’une longue région en hélice d’environ 30 résidus. Ces deux feuillets l’un appartenant au domaine1 et l’autre à, s’associent par des liaisons hydrogène pour former un unique feuillet à huit brins surmonté des 2 hélices des domaines1 et1. De cette dimérisation naît un profond sillon (longueur ~2,5 nm ; largeur ~1nm) entre les 2 hélices ayant comme plancher les chaînes latérales des brins centraux du feuillet  né de l’association (Jardetzky et al., 1994) Cette cavité, ouverte à sesextrémités, présente 5 poches de taille et de nature physicochimique di fférentes selon la protéine de CMH. C’est le site fonctionnel de la molécule de CMH II où se fait la liaison des peptides présentés.

Interaction HLA-II /peptide

Les molécules HLAII sont capables de lier un gran d nombre de peptides différents, avec toutefois une spécificité qui se manifeste par des préférences ou des incompatibilités pour certains types de chaînes latérales à des positions données du peptide (Rammensee et al., 1995).
Les peptides naturellement présentés par les molécules de classe II ont une longueur qui varie de 12 à 25 résidus, avec une préférence pour 15 acides aminés (Chicz et al., 1993; Rudensky et al., 1991). Des peptides de cette longueur peuvent se fixer car les extrémités du site de liaison sont ouvertes et permettent au peptide de s’étendre de part et d’autre de la cavité. Cependant les études cristallographiques.
Le complexe présenté est celui de DRA / DRB1*0101 (représentée en vert clair par une surface de Van Der Waals) avec le peptide HA 306-318 (en rouge). Les positions du peptide interagissant avec des poches du sillon sont P1, P4, P6, P7 et P9. Les résidus dont les chaînes latérales pointentvers l’extérieur sont P2, P5 et P8. L’acide aminé en P3 présente une situation intermédia re. (Figure réalisée par C. Texier avec Molmol)
révèlent que seuls 12 à 13 acides aminés bien ordonnés au niveau du site de liaison interagissent avec la molécule (Figure 13). Sur cette zone le peptide adopte une conformation étendue où les chaînes latérales forment successivement un angle d’environ 130°. Cette conformation est caractéristique de l’hélice polyproline de type II (Jardetzky et al., 1996). Elle est maintenue par un réseau de liaisons hydrogène (recouvrant toute la longueur du peptide) entre la chaîne principale du peptide et des résidus majoritairement conservés de la mol écule HLA. Ce réseau de liaisons non spécifiques maintient le peptide en contact étroit avec le HLAII. Il est indépendant de la séquence du peptide ainsi que du polymorphisme des molécules de classe II et permet d’expliquer pourquoi une molécule de HLAII peut lier une grande diversité de peptides différents.
La formation du complexe HLA/peptide met également en jeu des interactions entre certaines chaînes latérales du peptide et les poches du sillon. Les acides aminés du peptide ont été numérotés de P1 à P9 par Stern et al. (Stern et al., 1994) en fonction de leur position par rapport aux poches du site de liaison. Ainsi, le résidu en position P1 a sa chaîne latérale enfouie dans la profonde poche hydrophobe située à l’une des extrémités du sillon. Les autres résidus enfouis, ou résidus d’ancrage, sont en position P4, P6, P7 et P9. Les résidus P2, P5 et P8 pointent vers le solvant. Le résidu P3 présente une position intermédiaire. Chaque poche, en fonction de ses caractéristiques (taille, hydrophobicité, charge) accepte certaines chaînes latérales et pas d’autres, ce qui est à l’origine de la spécificité de liaison des molécules HLAII. La détermination des acides aminé s acceptés ou repoussés par chacune des 5 poches de spécificité (P1, P4, P6, P7 et P9) d’une molécule HLAII donnée permet de définir son motif de liaison.
C’est le polymorphisme des molécules HLAII qui pe rmet d’avoir des molécules ayant chacune leurs propres propriétés de liaison (motif de liaison). En effet, les acides aminés polymorphes sont concentrés au niveau du site de liaison des peptides.

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Table des matières

Introduction générale
Contexte Scientifique
Chapitre 1 : La signature biologique des cellules tumorales
A. Notions générales
2. Insensibilité aux signaux d’inhibition de prolifération
3. La voie de régulation par l’apoptose
4. La voie de régulation par la sénescence
5. Le maintien de l’angiogénèse
6. L’invasion tissulaire et la formation de métastases
B. Facteurs influençant l’évolution du cancer
C. Micro-environnement : interface hôte et tumeur
Chapitre 2 : Les mécanismes de la réponse immunitaire anti-tumorale
A. Les cellules présentatrices d’antigènes professionnelles
1. Les macrophages
2. Les Lymphocytes B
3. Les cellules dendritiques
3.1. Les différents sous-types de DC
3.2 Maturation des DC et présentation d’antigènes
B. Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
1. Organisation générale de la région du CMH
2. Le polymorphisme des molécules HLA
2.1. Polymorphisme des molécules HLA de classe I
2.2. Polymorphisme des molécules HLA de classe II
3. Les molécules HLA de classe I
3.1. Structure des molécules HLA de classe I
3.2. Interaction HLA-I /peptide
4. Les molécules HLA de classe II
4.1. Structure des molécules HLA-II
4.2. Interaction HLA-II /peptide
4.3. Les différences de spécificité de liaison des molécules HLA de classe II
5. Distribution histologique et cellulaire des molécules HLA
C. Les voies de présentation des antigènes
1. Apprêtement de l’antigène et présentation par les molécules HLA de classe I
1.1. L’immunoprotéasome
1.2. Les aminopeptidases
1.3. les voies alternatives de génération de peptides de classe I
1.4. La formation du complexe HLA-I/peptide
2. Apprêtement de l’antigène et présentation par les molécules HLA de classe II
3. La présentation croisée des antigènes
4. La présentation d’antigènes cytosoliques par les molécules HLA-II
D. Structures, fonctions, clivage et apprêtement des peptides signaux
1. Structure des peptides signaux
2. La translocation co-traductionnelle d’une protéine secrétée
2.1. Processus général de translocation
2.2. Variabilité dans l’efficacité d’interaction entre le peptide signal et le translocon
3. Clivage et apprêtement du peptide signal
3.1. Présentation de fragments de peptides signaux par les molécules HLA-I
3.2. Présentation de fragments de peptides signaux par les molécules HLA-I non classiques
E. Les Lymphocytes T : les effecteurs de la réponse cellulaire anti-tumorale
1. Les mécanismes d’activation des lymphocytes T
1.1. L’interaction TCR / HLA-peptide
1.2. Les molécules de co-stimulation
1.3. La synapse immunologique
1.4. Les mécanismes de polarisation des cellules T CD4+
2. Les lymphocytes T : fonctions effectrices et rôle dans la réponse anti-tumorale
2.1. Les lymphocytes T CD4+
2.2. Les lymphocytes T CD8+
2.3. Les lymphocytes T mémoire
Chapitre 3 : L’immunogénicité des tumeurs
A. Les antigènes tumoraux
1. Les systèmes d’identification des antigènes tumoraux
1.1. Stratégies basées sur l’identification de TAA à partir de TIL ou de cellules T réactives, ou l’activation de CTL spécifiques de tumeurs
1.2. L’approche sérologique (SEREX)
1.3. Les modèles informatiques de prédiction d’épitopes
2. Classification des antigènes tumoraux
2.1. Les antigènes tumoraux spécifiques du patient
2.2. Les antigènes spécifiques de tumeurs
2.3. Les antigènes du soi surexprimés dans les cellules tumorales
2.4. Les antigènes de différentiation, tissu spécifique
2.5. Les antigènes tumoraux issus de tumeurs viro-induites
B. Échappement des tumeurs aux réactions immunes
1. Résistance à l’attaque immune
1.1. Altération des mécanismes de présentation des Ag tumoraux
1.2. Anomalies fonctionnelles des voies de l’apoptose
1.3. Stratégie de contre-attaque tumorale au système immunitaire
2. Induction d’une tolérance
2.1. Inaccessibilité des cellules tumorales
2.2. Présentation inefficace par les DC
2.3. Les cytokines immunosuppressives
2.4. L’absence de signaux de danger
2.5. Les lymphocytes T régulateurs
3. Le concept d’ « immunoediting »
C. L’immunodominance des épitopes T
1. Définition de l’immunodominance
2. Facteurs impliqués dans l’immunodominance
2.1. Rôle de l’apprêtement de l’antigène
2.2. Rôle du répertoire T
D. L’immunothérapie active
1. Vaccins peptidiques
1.2. Essais cliniques de vaccinations peptidiques
2. Vaccins à base de protéines
3. Vaccins à base d’ADN
4. Les approches vaccinales utilisant des cellules
4.1 Vaccins utilisant des cellules tumorales
4.2 Les vaccins utilisant les DC
Résultats
Chapitre 1 : Survivine : une nouvelle cible de thérapie anti-cancéreuse
A. Étude de la réponse T CD4+ induite contre la Survivine
1. Objectifs du travail
2. Présentation de l’article
B. Identification d’épitopes T CD8+ dans la séquence de la Survivine
1. Objectifs du travail
2. Résultats
2.1. Sélection et synthèse de peptides restreints à la molécule HLA-A2
2.2. Génération de lignées de LT CD8+ contre les peptides de la Survivine
2.3. Étude de la fonctionnalité des lignées T CD8+ spécifiques de la Survivine
C. Conclusion et Discussion
Chapitre 2 : Le facteur angiogénique et bio-marqueur Midkine est un nouvel antigène tumoral surexprimé dans les tumeurs
A. Introduction
1. Notions générales relatives à la Midkine
2. Récepteurs et Fonctions physiologiques
2.1. Les récepteurs de la Midkine
2.2. Fonctions biologiques
3. Midkine et cancers
3.1 Expression dans les tumeurs
3.2. La Midkine est un bio-marqueur tumoral
3.3. Activités biologiques liées aux cellules tumorales
3.4. La Midkine est une cible moléculaire
B. Étude de la capacité de la Midkine à induire des réponses T CD8+ in vitro et in vivo
1. Objectifs
2. Présentation de l’article
C. Identification d’épitopes T CD4+ dans la Midkine
1. Objectifs de travail
2. Résultats
2.1 Synthèse de peptides et tests de liaisons aux molécules HLA-II
2.2. Génération de lignées de LT CD4+ contre les peptides de la Midkine
2.3. Caractérisations de lignées de lymphocytes T CD4+ induites par les peptides
D. Conclusions et Discussion
Discussion générale et perspectives
Projets en cours
Identification d’épitopes T CD4+ dans la Cycline B1
A. Objectifs de travail
B. Résultats
1. Synthèse de peptides de la Cycline B1 et tests de liaison aux molécules HLA-II
2. Synthèse et purification de la Cycline B1
3. Induction de lignées de lymphocytes T CD4+ contre la protéine Cycline B1
4. Identification d’épitopes T CD4+ dans la séquence de la Cycline B1
C. Discussion et perspectives
Identification d’épitopes T CD4+ HLA-DP4 restreints dans les protéines TERT et Her2/neu
A. Objectifs de travail
B. Résultats
1. Prédiction des peptides ligands des molécules HLA-DP4
2. Évaluation de la liaison aux molécules HLA-DP4
3. Induction in vitro de lignées de LT CD4+ issues de sujets naïfs HLA-DP4
C. Discussion et perspectives
Bibliographie

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