Les mécanismes de la formation plaquettaire

Plaquettogenese

Les mécanismes de la formation plaquettaire par le mégacaryocyte commencent seulement a être connus. Pendant des annees, il a ete considere que les membranes de demarcation delimitaient les territoires plaquettaires au sein du cytoplasme du megacaryocyte. Dans cette hypothèse, la plaquettogenese survenait après rupture de la membrane cytoplasmique du mégacaryocyte. Des travaux anciens ont montre qu’en fait avant de liberer des plaquettes, le megacaryocyte s’allonge, prenant parfois la forme d’une pieuvre. Cet allongement se fait grace a la reserve de membrane cytoplasmique que representent les membranes de demarcation, sous l’action des microtubules qui reorganisent ainsi les organelles du megacaryocyte. Ce processus actif est actuellement appele ≪ formation de proplaquettes ≫. A intervalles reguliers, le long de ces allongements cytoplasmiques apparaissent des constrictions ou se concentrent les microtubules et les microfilaments qui vont ensuite rompre le cytoplasme et aboutir a la formation des plaquettes. Les plaquettes ne semblent pas etre produites directement dans la moelle, mais plutot dans la circulation vasculaire, soit par passage de ces pseudopodes du megacaryocyte a travers l’endothelium vasculaire, soit au niveau de la circulation pulmonaire apres migration des megacaryocytes. Lors de la fragmentation, les proplaquettes ont une forme allongee avec des microtubules orientes de maniere longitudinale. Les plaquettes acquierent leur forme definitive, discoide, lorsque les microtubules se reorientent de maniere circulaire sous la membrane plaquettaire [2].

Régulation de la megacaryocitose

Le developpement des megacaryocytes et la formation de plaquettes sont sous la dependance de nombreuses cytokines, dont la principale est la thrombopoietine ou TPO. La decouverte en 1994 de la TPO et de recepteur specifique C-Mpl a ete une avancee considerable dans la comprehension de la regulation de la megacaryocytopoiese [4]. Elle a ete precedee par la mise en evidence de recepteur specifique, c-Mpl, decrit par l’equipe francaise de recherche de Francoise Wendling et William Vainchenker [4]. La TPO est la cytokine majeure de la lignee, a l’instar de l’erythropoietine (ETO) pour la lignee erythroblastique. Elle se fixe sur le recepteur c-Mpl, elle est produite par les cellules hepatiques et stromales et agit aussi bien sur les etapes precoces de la megacaryopoiese que sur les etapes tardives, dont elle favorise la differenciation, mais contrairement a l’ETO, elle n’est pas necessaire a la maturation terminale de la lignee, notamment a la production proplaquettaire et plaquettaire. Le taux de TPO circulante est essentiellement regule en feedback par le taux de plaquettes circulantes. En exprimant a leur surface le recepteur de la TPO Mpl-R, les plaquettes sont capables de faire baisser le taux de TPO par leur capacite de clairance de cette derniere. A l’inverse, si le taux des plaquettes baisse, celles-ci n’assurent plus la clairance de la TPO et le taux de TPO augmente. Toutefois, d’autres parametres interviennent qui rendent plus complexe la comprehension de la regulation. Les megacaryocytes medullaires expriment Mpl-R et participent a la regulation du taux de TPO, ce qui explique qu’au cours du PTI (purpura thrombopenique immunologique), le faible nombre de plaquettes ne s’accompagne pas d’une augmentation du taux de TPO [3].

Autres facteurs de croissance [3] : D’autres cytokines fonctionnent avec la TPO, comme l’IL3, l’IL6, l’IL11 et le c-kit ligand [5]. Les autres cytokines qui fonctionnent avec la TPO et ont une action sur la megacaryopoiese sont l’IL3, l’IL6, l’IL11, le SCF (stimulating colony factor), GM-CSF (granulocytemacrophage- colony stimulating factor), G-CSF (granulocyt-colony stimulating factor), oncostatine M, leukemia inhibiting facteur (LIF) et le c-kit ligand [5]. Certains de ces facteurs ont une activite qui n’a ete demontree qu’in vitro sur des cultures cellulaires et n’ont pas de potentiel therapeutique in vivo (G-CSF, GM-CSF). D’autres peuvent potentialiser l’action de la TPO. L’IL6 et les membres de cette famille (IL11, oncostatine M, LIF) exercent leur action par l’intermediaire du recepteur gp130. L’IL11 a ete utilisee dans le traitement des aplasies medullaires ; finalement, l’IL3 synthetisee par les megacaryocytes exerce une regulation autocrine et stimule la formation des proplaquettes, metabolisme etant dependant du facteur de transcription p45 NF-E2 [6]. De plus, une regulation negative intervient. C’est le cas du transforming growth factor (TGF) β et du PF4 (platelet factor), inhibiteurs de la megacaryopoiese. Enfin, le microenvironnement medullaire exerce une action sur la megacaryopoiese [7] : les cellules endotheliales secretent des cytokines et presentent des molecules d’adhesion favorisant les echanges entre les deux types cellulaires. Les glycosaminoglycanes interagissent avec le PF4 et lient certaines cytokines (IL1, IL3, IL6, GM-CSF).

Incidence : Selon la litterature, l’incidence de la thrombopenie lors d’une hospitalisation en reanimation, varie entre 12 et 43% selon les etudes [9-20]. Cette etendue s’explique par la variabilite des criteres d’inclusion (duree minimale de sejour et valeur seuil definie de la thrombopenie) et des populations etudiees. Dans notre serie cette incidence est de l’ordre de 12% pour un seuil de plaquettes <100.000/mm3, ce qui concorde avec la litterature. Celle-ci est plus frequemment retrouvee au cours des sept premiers jours de l’hospitalisation [9]. Par ailleurs, un chiffre de plaquette, meme normal, lors de l’admission ne permet pas de presager de la survenue secondaire de la thrombopenie [14]. Dans notre serie 45% des patients avaient un taux normal des plaquettes a l’admission. Par ailleurs le taux de plaquettes reste souvent superieur a 50.000/mm3 et chute rarement au dessous de 20.000/mm3. En effet, la presence d’une thrombopenie severe n’est trouvee que chez 28 patients sur les 52 patients thrombopeniques dans la serie de Stephan [13], et chez 19 sur les 67 patients thrombopeniques de la serie de Vandijk [16] et chez 24 sur 145 patients thrombopeniques dans la serie de Crowter [20]. Dans notre serie elle est observee chez 52 patients sur 110 thrombopeniques. Le tableau XVI resume les differentes incidences retrouvees selon les principales series.

Diagnostic Positif : Le diagnostic de thrombopenie est aise en reanimation grace a la prescription frequente de numerations formules sanguines. Cliniquement, la thrombopenie peut se traduire par un syndrome hemorragique objective par un purpura cutaneo-muqueux, associe parfois a une hemorragie viscerale. Le purpura est classiquement petechial et dissemine, associe a des ecchymoses spontanes ou provoques (plus rarement). La thrombopenie peut egalement s’exprimer par un saignement, plus frequemment observe dans la sphere ORL et au niveau des point de ponction. Les consequences cliniques des thrombopenies restent previsibles memes si elles sont variables en fonction de chaque individu. En dessous d’un chiffre de plaquettes de 50.103/ml, il existe souvent un syndrome hemorragique clinique (Purpura cutaneo-muqueux). Au dessus de 50.103/mm3, l’expression clinique est variable avec une thrombopenie habituellement bien toleree [1]. Le diagnostic biologique de la thrombopenie repose sur la numeration plaquettaire, l’etude du frottis sanguin et les tests d’hemostase primaire. La numeration effectuee avec un compteur electronique confirme habituellement la thrombopenie et precise son importance et sa gravite surtout en dessous de 20.103/mm3.

L’etude du frottis sanguin permet de verifier la thrombopenie et de depister les artefacts responsables d’une sous-estimation du nombre des plaquettes : agglutination plaquettaire in vitro lors de prelevement sur EDTA, agglutinine, megathrombocyte ou plaquettes geantes dystrophiques. En l’absence de signes cliniques, il est indispensable de verifier le nombre de plaquettes au microscope apres prelevement sur oxalate d’auto-immun. L’etude de l’hemostase primaire donne des resultats variables selon l’intensite de la thrombopenie : en dessous de 50 000/mm3, il existe le plus souvent un allongement du temps de saignement. Ce dernier n’a donc pas d’interet si le taux des plaquettes est inferieur a 50000/mm3. En revanche, il est interessant de le realiser au dessus de ce chiffre pour depister l’existence d’une atteinte fonctionnelle plaquettaire associee, surtout s’il existe une discordance entre le nombre de plaquettes et l’intensite du syndrome hemorragique [23]. L’etude fonctionnelle des plaquettes sera alors indiquee pour rechercher une thrombopathie associee. A nombre de egal, l’allongement du temps de saignement et le risque hemorragique sont generalement plus importants dans les thrombopenies centrales, ou elles sont plus petites et moins fonctionnelles que dans les thrombopenies peripheriques [24]. Dans notre etude retrospective, les patients ont ete inclus dans le ≪ groupe T ≫ s’ils avaient un compte plaquettaire <100.000/mm3. La verification de la thrombopenie sur lame serait tres interessante lors d’une etude prospective pour eliminer les fausses thrombopenies.

Facteurs associes a la thrombopenie : La thrombopenie en reanimation est souvent multifactorielle, et ces facteurs varient d’une serie a l’autre. Cette variabilite depend essentiellement des unites de soins intensifs concernes. Seul le sepsis est admis par la plupart des etudes comme facteur fortement lie a la thrombopenie qui en constitue un facteur predictif de mortalite. Dans la serie de Stephan [13], et a cote du sepsis, les autres facteurs de risques independamment lies sont : l’hemorragie, les transfusions et une admission apres chirurgie. Dans la meme serie peuvent etre consideres comme facteurs protecteurs une pression arterielle moyenne de premiere 24h>80mmHg et un compte plaquettaire a l’arrivee en reanimation > 185.000/mm3. Selon les facteurs de risque etudies par Hanes [10], les traumatismes craniens, le trauma score, la duree d’hospitalisation aux soins intensifs et le nombre de culots sanguins transfuses etaient significativement associe au developpement de la thrombopenie. Par contre le medicament, il semble etre un facteur peu important pour le developpement de la thrombopenie et ne devrait pas etre automatiquement interrompu. Pour Bonfiglio [11], l’association sepsis grave et defaillance respiratoire est fortement liee a la thrombopenie. Egalement associe les anomalies de la fonction hepatique, notamment dans les thrombopenies severes (<20.000/mm3).

Table des matières

Introduction
Rappel physiologique
I. Cellule megacaryocitaire
II. Plaquettogenese
III. Regulation de la megacaryocytose
IV. Mort physiologique des plaquettes
Patients et methodes
I. Materiel d’etude
II. methodes
Resultats
I. Incidence
II. Epidemiologie descriptive
1- age
2- Sexe
3- Scores de gravite
4- Antecedents
5- Diagnostic d’admission
6- Bilan clinique a l’admission
III. Facteurs associes
IV. Thrombopenie
1- Date d’apparition
2- Causes de thrombopenie
3- Medicaments recus
4- Mortalite
5- Complications au cours de l’hospitalisation
V. Duree de sejour
Discussion
I. Incidence
II. Physiopathologie
III. Diagnostic positif
IV. Facteurs associes a la thrombopenie
V. Impact de la thrombopenie sur la mortalite
VI. Thrombopenie et insuffisance renale
VII. Demarche diagnostique
1- Confirmation de la realite de la thrombopenie
2- Appreciation du contexte clinique et du type de la pathologie associee
3- Appreciation du risque hemorragique
4- Mecanismes de la thrombopenie
VIII. Traitement
1- Rappel sur la transfusion des plaquettes
2- Modalites therapeutiques
2-1. Thrombopenies centrales
2-2. Thrombopenies peripheriques par consommation
a. Transfusion d’unite plaquettaire et de PFC
b. Traitement anticoagulant
c. Inhibiteurs naturels de la coagulation
d. Inhibiteurs de la fibrinolyse
2-3. Thrombopenie peripherique par destruction immunologique
Conclusion
Resumes
Annexes
Bibliographie

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