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Les systèmes de contrôle de la douleur
La propagation des stimuli nociceptifs est contrôlée voire modulée par des systèmes inhibiteurs s’exerçant à différents niveaux des voies de la sensibilité douloureuse.
Il existe 3 systèmes impliqués dans les mécanismes de contrôle de la douleur :
• au niveau spinal
• au niveau supra spinal
• au niveau de l’encéphale
Au niveau spinal : la théorie des guichets (« the gate control theory »)
Cette théorie a été proposée par Melzack et Wall en 1965. Des mécanismes segmentaires ou « guichets de contrôle » inhibent la propagation des messages douloureux de la moelle épinière vers les centres supérieurs. En effet, la stimulation des fibres de grand diamètre (Aα) sensibles aux stimuli tactiles active les interneurones qui vont inhiber le 2ème neurone nociceptif non spécifique et empêcher ainsi la transmission du message douloureux.
Au niveau supra spinal : contrôle inhibiteur descendant
Le contrôle descendant de la douleur implique 3 systèmes inhibiteurs : les opioïdes endogènes, les systèmes inhibiteurs sérotoninergiques et le système noradrénergique.
Les opioïdes endogènes
Des peptides opioïdes endogènes sont retrouvés dans les aires cérébrales que l’on suppose en relation avec la douleur. Ces opiacés endogènes regroupent 3 familles de substances : les enképhalines, les dynorphines et les β-endorphines.
Les enképhalines sont des ligands endogènes des récepteurs aux opiacés. Elles se fixent sur les récepteurs morphiniques pour inhiber la transmission du message douloureux.
D’autre part, l’action des opiacés endogènes est impliquée dans les voies descendantes de la douleur en activant ces dernières par neutralisation de l’effet inhibiteur des terminaisons noradrénergiques sur les neurones à sérotonine (1).
Les systèmes inhibiteurs sérotoninergiques
Ces contrôles inhibiteurs descendants dont le substrat anatomique majeur est localisé dans les noyaux du Raphé, agissent en permanence sur la transmission des influx nociceptifs au niveau des relais médullaires.
Dans ces noyaux se trouvent de nombreux neurones sérotoninergiques. Aussi, le contrôle inhibiteur descendant de la douleur est médié par la sérotonine par inhibition de l’activation du premier neurone central des voies ascendantes de la douleur.
Le système noradrénergique
Il est issu du Locus cœrelus et active les récepteurs α-adrénergiques de la corne dorsale provoquant ainsi une inhibition de la transmission du message douloureux.
Au niveau de l’encéphale
La perception de la douleur est subjective. De ce fait, différents facteurs peuvent influencer la sensibilité douloureuse tels que : l’état psychologique du sujet, sa compréhension du stimulus qu’il perçoit, le contexte de la stimulation nociceptive.
Ces mécanismes de contrôle de la douleur ont permis de déterminer les cibles pharmacologiques pour la prise en charge thérapeutique de la douleur.
Selon leur site d’action, les médicaments antalgiques sont classés en :
• analgésiques périphériques :
¬ antalgiques antipyrétiques
¬ antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires
• analgésiques centraux :
¬ antalgiques non opioïdes
¬ antalgiques opioïdes : agonistes purs, agonistes antagonistes
• autres classes :
¬ antidépresseurs tricycliques
¬ inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
¬ anticonvulsivants
¬ neuroleptiques
Evaluation de la douleur
Les objectifs de l’évaluation de la douleur
La douleur est un phénomène psychosomatique complexe, multidimensionnel, comprenant des composantes sensitivo-discriminative, affectivo-émotionnelle, cognitive et comportementale. Vue la multitude des mécanismes impliqués dans la genèse de la douleur, la sensibilité à celle-ci et son évolution sont variables. Cette variabilité rend indispensable son évaluation tout au long de la prise en charge thérapeutique.
La douleur est évaluée pour :
• sa reconnaissance afin d’adapter le traitement
• le contrôle de son intensité et ses fluctuations
• le suivi de l’efficacité du traitement
• la prévention ou le dépistage des effets secondaires liés au traitement
Les méthodes d’évaluation de la douleur
Il existe plusieurs méthodes servant à l’évaluation des douleurs :
Evaluation qualitative
Elle est basée sur l’intensité de la douleur et comprend les composantes suivantes :
¬ Expression verbale de la douleur du patient
Différents questionnaires sont disponibles : Mc Gill Pain Questionnary (MPQ) et Questionnaire Douleur Saint Antoine (QDSA)… permettant au patient d’attribuer différents qualificatifs et substantifs à sa douleur. Cette démarche nécessite une bonne coopération du patient. Elle permet un jugement fiable de la douleur et une orientation plus adéquate du traitement médicamenteux.
¬ Expression comportementale
Elle permet l’évaluation de la sévérité de la douleur. Pour cela, différents critères sont considérés : envahissement du langage par la plainte réduction des activités spontanées demande d’antalgique.
Evaluation quantitative
Elle est basée sur les différentes composantes de la douleur (somatique, psychique, sociale, culturelle…). Pour cela différentes échelles existent :
¬ Echelles d’évaluation d’intensité de la douleur (5 niveaux)
0 : absence de douleur
1 : douleur faible
2 : douleur modérée
3 : douleur intense
4 : douleur extrêmement intense
¬ Echelle visuelle analogique (EVA)
C’est une échelle graduée de 0 à 100 mm. L’EVA est considérée comme l’outil d’autoévaluation de référence chez l’enfant de plus de 6 ans. Elle permet une évaluation plus fiable, plus fidèle, plus sensible et reproductible (12).
Le mode d’action de la morphine
La morphine est un produit très anciennement connu.
En 1806, le Pharmacien Friedrich Sertüner isola une substance pure de l’opium qu’il nomma « morphine », en référence à Morphée le Dieu grec des rêves (13, 14).
La morphine est le principal alcaloïde de l’opium qui est un produit obtenu à partir du jus du Pavot, Papaver somniferum (15). D’autres alcaloïdes ont été découvert par la suite (la Codéine, la Papavérine).
Les produits dérivés de l’opium ou « opiacés » dont principalement la morphine, sont connus pour leur propriété analgésique puissante.
Les opiacés exercent leurs actions pharmacologiques par l’intermédiaire de 3 types de récepteurs retrouvés dans la corne dorsale de la moelle qui sont : les récepteurs mu ( ), delta (δ) et kappa (κ). La morphine produit ses principaux effets par l’intermédiaire des récepteurs , mais elle peut agir à doses élevées avec les autres types de récepteurs. Les conséquences de l’activation des récepteurs sont l’analgésie qui est l’effet recherché et d’autres effets comme la dépression respiratoire, le myosis, la baisse de la motilité gastro-intestinale et la sensation de bien-être ou euphorie (13).
La morphine est classée comme produit stupéfiant dont l’usage est soumis à des règlementations strictes. Chez l’homme, en plus de l’analgésie, elle induit une somnolence, des modifications de l’humeur et un obscurcissement mental.
La pharmacocinétique de la morphine
Les voies d’administration habituelles sont la voie intraveineuse (IV), la voie sous cutanée et la voie intramusculaire. D’autres voies d’administration peuvent être utilisées comme les voies intrathécale, péridurale et orale.
La voie IV permet une bonne biodisponibilité et un délai d’action rapide, 5 minutes avec une durée allant de 2 à 3 heures (16). Le pic plasmatique est rapidement atteint, environ 0,5 à 1,5 heures après l’administration (17).
La morphine possède un degré de lipophilicité faible bien que son site d’action se trouve au niveau du système nerveux central. Cette propriété chimique est due à la présence des 2 groupements hydroxyles (-OH) dans sa structure chimique. Ceci confère à la molécule une faible capacité de passer à travers la barrière hématoencéphalique. Cependant, suite à une injection IV en bolus, la fraction de la dose administrée qui atteint le tissu nerveux est suffisante pour produire rapidement un effet analgésique (18). La vitesse d’apparition et l’intensité de l’analgésie étant fonction de la dose injectée.
D’autre part, lorsque la morphine atteint la circulation générale, environ 30 à 45% de cette substance sont liées aux protéines plasmatiques (2), néanmoins la morphine elle-même ne reste pas dans les tissus et 24 heures après la dernière dose, les concentrations tissulaires sont basses (13).
La morphine est métabolisée dans le foie principalement. Cette réaction est catalysée par l’Uridine 5’-diphosphoglucuronyl transférase (UDPGT). Il existe d’autres sites de biotransformation concernant une faible proportion de cette molécule, comme les reins et les viscères (18-22).
La réaction de métabolisation de la morphine conduit à la formation de dérivés glucuronoconjugués dont principalement la morphine glucuronoconjuguée en 3 (Morphine-3-glucuronide, M3G) et la morphine glucuronoconjuguée en 6 (Morphine-6-glucuronide, M6G). Approximativement, 50% de la dose administrée est convertie en M3G et 10% en M6G (14, 20, 21,23).
D’autres métabolites dont la Normorphine (NM), le Sulfate de morphine, la Morphine-3,6-diglucuronide, la Normorphine-6-glucuronide et la Normorphine-3-glucuronide sont également formés mais en faible proportion et leurs propriétés pharmacologiques ne sont pas encore connues (Figure 6).
La M6G, bien qu’elle soit en faible quantité, est pourvue d’une action pharmacologique identique à celle de la morphine. En effet, ce métabolite possède une propriété analgésique de l’ordre de 2 à 3 fois plus puissante que celle de la morphine chez l’homme (24). Cette propriété s’explique par une forte affinité aux récepteurs que possède ce métabolite. L’action pharmacologique de la M6G est permanente de telle sorte qu’en administration chronique, ce métabolite rend compte d’une grande partie des actions analgésiques de la morphine (13).
La M3G est dépourvue de propriété analgésique. Elle ne possède pas d’affinité aux récepteurs opioïdes. Cependant, la M3G pourrait antagoniser les actions de la M6G et de la substance mère (20). Les effets produits par la M3G ont été mis en évidence après administration intracérebroventriculaire. En plus de la propriété anti-analgésique, ce métabolite provoque une excitation neuronale, une hyperalgésie, une allodynie et une myoclonie. Il est impliqué dans les mécanismes d’apparition de la tolérance à la morphine (25).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. Les mécanismes de la douleur
I.1. Définitions et classifications de la douleur
I.2. Les voies de la sensibilité douloureuse
I.3. Les systèmes de contrôle de la douleur
II. Evaluation de la douleur
II.1. Les objectifs de l’évaluation de la douleur
II.2. Les méthodes d’évaluation de la douleur
III. Le mode d’action de la morphine
IV. La pharmacocinétique de la morphine
V. Les propriétés chimiques de la morphine
V.1. Structures chimiques
V.2. Relations structure-activité
VI. Les règles de prescription de la morphine
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I. MATERIELS ET METHODES
I.1. Objectifs de l’étude
I.2. Présentation du Service de Réanimation chirurgicale du CHU/JRA
I.3. Population d’étude
I.4. Paramètres à évaluer
II. RESULTATS
II.1. Etude de l’effet thérapeutique de la morphine et de ses variations interindividuelles
II.2 .Etude pharmacocinétique de la morphine IV
II.3. Résultats de l’enquête effectuée auprès du personnel du Service
II.4. Approvisionnement, gestion et circuit de la morphine injectable au sein du CHU/JRA
TROISIEME PARTIE DISCUSSION
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
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