Les mécanismes d’action du bisphénol A

Les mécanismes d’action du bisphénol A

Les effets du bisphénol A sur l’Homme et l’animal

Qu’est-ce qu’un perturbateur endocrinien ?

Le BPA est défini comme un perturbateur endocrinien, c’est à dire comme une substance chimique d’origine naturelle ou artificielle capable de mimer ou de bloquer l’activité des hormones, entrainant donc des perturbations de l’activité du système endocrinien (ANSES 2011a). Un perturbateur endocrinien peut donc agir selon diverses modalités, notamment :
– en mimant l’action de l’hormone et entrainant donc la réponse correspondante – en empêchant la fixation de l’hormone à son récepteur et donc ne permettant pas la réponse adaptée – en perturbant ou bloquant la production des hormones ou de leur récepteur

Les mécanismes d’action du bisphénol A

Le BPA est un agoniste faible des récepteurs aux œstrogènes alpha et beta. On suppose que le BPA pourrait interagir également avec différents récepteurs :
– le récepteur aux androgènes, d’où un effet anti-androgénique modéré – le récepteur des hydrocarbures aromatiques – les récepteurs des hormones thyroïdiennes – le récepteur membranaire aux œstrogènes couplé aux protéines G – le récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes
– le récepteur gamma apparenté aux récepteurs aux œstrogènes
On ne peut donc réduire les effets du BPA à un simple effet œstrogènomimétique (ANSES 2013a).

Les effets du bisphénol A

Il a été prouvé que de fortes doses de BPA pouvaient entrainer une toxicité au niveau de la fonction de reproduction chez les rats, telle qu’une diminution de la production de spermatozoïdes et des troubles du développement des organes reproducteurs (Morrissey et al. 1987 ; Vom Saal et al. 1998). D’après le rapport de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) de 2011, le BPA aurait des effets avérés chez les animaux sur la fonction de reproduction, la glande mammaire, le métabolisme, le cerveau et le comportement. Ces effets ne sont cependant que suspectés chez l’Homme à l’heure actuelle. Lors de la publication de son rapport en 2013, et en se basant sur l’ensemble des publications scientifiques parues à ce jour, l’ANSES s’est penchée sur l’évaluation des risques concernant 4 types d’effets pour l’enfant à naître et la femme enceinte :
– les effets sur le cerveau et le comportement – les effets sur l’appareil reproducteur femelle – les effets sur le métabolisme et l’obésité – les effets sur la glande mammaire
Le rapport final de l’ANSES a conclu que le risque était négligeable pour les 3 premiers points, mais pas sur le dernier. Ils ont en effet mis en évidence, lors de l’exposition de la femme enceinte au BPA, un risque potentiel de modification de la structure de la glande mammaire chez l’enfant à naître, pouvant être à l’origine d’un développement tumoral ultérieur, à la fois chez l’homme et la femme, avec un niveau de confiance qui est toutefois qualifié de modéré.
La dernière réévaluation complète par l’Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (EFSA) de l’exposition au BPA et de sa toxicité a été publiée en janvier 2015. De nombreuses divergences existent entre l’ANSES et l’EFSA. Ainsi, les experts scientifiques de l’EFSA ont conclu qu’aux niveaux actuels d’exposition, le BPA ne présentait pas de risque pour la santé des consommateurs de tous les groupes d’âge. L’exposition par voie alimentaire ou par l’intermédiaire d’une combinaison d’autres sources (alimentation, poussière, cosmétiques et papier thermique) est considérablement inférieure à la dose journalière tolérable (DJT) qui a été abaissée pour le BPA à 4 µg/kg par jour. Les estimations les plus élevées de l’exposition provenant d’une combinaison de sources diverses sont de trois à cinq fois inférieures à cette DJT (EFSA 2015).
En avril 2016, l’EFSA a mis en place un groupe de travail pour évaluer de nouveaux éléments scientifiques sur les effets potentiels du BPA sur le système immunitaire suite à la publication d’un rapport de l’Institut National Néerlandais pour la santé publique et l’environnement, qui évoquait de possibles effets sur le système immunitaire des fœtus et des jeunes enfants (Bakker et al. 2016).

Cadre réglementaire autour de l’utilisation du bisphénol A

Cadre réglementaire européen

En 2006, l’EFSA a réalisé une première évaluation complète des risques associés au BPA, fixant une DJT de 50 µg/kg de poids corporel par jour, et a conclu que le niveau d’exposition au BPA via l’alimentation et les boissons était inférieur à la DJT. De nouveaux avis ont été rédigés en 2008, 2009, 2010 et 2011 à la demande de la Commission Européenne. En 2010 est ainsi publié un nouvel avis prenant en compte l’ensemble des publications scientifiques les plus récentes, concluant notamment qu’en l’absence de preuves supplémentaires, la DJT resterait fixée à 50 µg/kg de poids corporel par jour, et que la suspicion de toxicité neurocomportementale du BPA n’était pas fondée.En 2011, après la publication du rapport de l’ANSES relative au BPA pointant du doigt les dangers du bisphénol, l’EFSA a estimé que cela ne remettait pas en cause ses propres conclusions de 2006, considérant que l’étude de l’ANSES s’était limitée à identifier les dangers, et non pas à évaluer les risques comme l’EFSA l’avait réalisé. L’EFSA s’est cependant engagée à réexaminer la situation en évaluant dès leur parution des études en cours aux Etats-Unis sur la toxicité à faible dose.En 2012, l’EFSA a donc rédigé un nouvel avis complet sur les risques liés à l’exposition au BPA par voie alimentaire. Les conclusions de l’étude, publiées en 2013, 2014 et 2015 sont que le BPA ne présente pas de risque pour les consommateurs aux niveaux actuels d’exposition. Cependant, l’EFSA a préconisé une diminution significative de la DJT du BPA, qui a été fixée provisoirement à 4 μg/kg par jour. A l’heure actuelle, l’emploi du BPA reste donc autorisé dans des matériaux en contact avec les aliments au sein de l’Union Européenne (UE) conformément au règlement 10/2011/EU relatif aux matériaux et articles en matière plastique destinés à entrer en contact avec des denrées alimentaires. Il a cependant été défini une limite spécifique de migration de 60 µg/kg dans les aliments. Cette limite correspond à la quantité maximale de migration du BPA vers le milieu avec lequel il est en contact, par exemple par le biais d’un chauffage prolongé (EFSA 2015).

Table des matières

TABLE DES ILLUSTRATIONS
LISTE DES ACRONYMES ET ABREVIATIONS
INTRODUCTION
1) ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1 QU’EST-CE-QUE LE BISPHENOL A ?
1.2 UTILISATION DU BISPHENOL A
1.3 MODALITES D’EXPOSITION AU BISPHENOL A
1.4 DONNEES DE BIOSURVEILLANCE DE L’EXPOSITION HUMAINE AU BISPHENOL A
1.5 LES EFFETS DU BISPHENOL A SUR L’HOMME ET L’ANIMAL
1.5.1 Qu’est-ce qu’un perturbateur endocrinien ?
1.5.2 Les mécanismes d’action du bisphénol A
1.5.3 Les effets du bisphénol A
1.6 CADRE REGLEMENTAIRE AUTOUR DE L’UTILISATION DU BISPHENOL A
1.6.1 Cadre réglementaire européen
1.6.2 Cadre réglementaire national
1.7 PHARMACOCINETIQUE DU BISPHENOL A
1.7.1 Absorption
1.7.2 Distribution
1.7.3 Métabolisation
1.7.4 Elimination
1.8 LIAISON DU BISPHENOL A AUX PROTEINES PLASMATIQUES
1.8.1 Intérêt de l’étude de la fixation aux protéines plasmatiques
1.8.2 Détermination des paramètres de liaison aux protéines plasmatiques
1.8.3 Les protéines plasmatiques fixant le bisphénol A
1.8.3.1 L’albumine
1.8.3.2 La Sex Hormone Binding Globulin
1.8.3.3 L’alpha fœto protéine
1.8.3.4 La transthyrétine et la thyroxine-binding-globulin
1.8.4 Particularités au cours de la gestation
1.9 UNE ALTERNATIVE AU BISPHENOL A : LE BISPHENOL S
2) MATERIEL ET METHODES
2.1 OBJECTIF DU PROTOCOLE
2.2 MATERIEL TESTE
2.2.1 Identification du matériel testé
2.2.2 Préparation des solutions de travail de BPA (BPS)
2.2.3 Préparation des solutions de surcharge en BPA et BPS tritié
2.2.4 Elaboration de la gamme de BPA (BPS) dans le tampon de dialyse
2.2.5 Préparation du plasma traité à la thyroxine
2.3 SYSTEME BIOLOGIQUE
2.4 METHODOLOGIE EXPERIMENTALE
2.5 ANALYSE DES DONNEES
2.5.1 Détermination du pourcentage de fixation
2.5.2 Détermination des paramètres de liaison .
2.5.3 Détermination de la fixation spécifique à chaque protéine plasmatique
2.5.4 Détermination de la fixation du BPA dans du plasma dilué
3) RESULTATS
3.1 INFLUENCE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES EN BPA ET BPS SUR LE POURCENTAGE DE FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES
3.1.1 Bisphénol A
3.1.2 Bisphénol S
3.2 COMPARAISON INTERSPECIFIQUE DU POURCENTAGE DE FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES
3.2.1 Bisphénol A
3.2.2 Bisphénol S
3.2.3 Comparaison des pourcentages de fixation entre le bisphénol A et le bisphénol S
3.3 ESTIMATION DES PARAMETRES DE LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES
3.4 VALIDATION DE LA METHODE PAR DILUTION DU PLASMA
3.5 DETERMINATION DE LA FIXATION A LA TRANSTHYRETINE ET L’ALBUMINE
4) DISCUSSION
4.1 DIFFERENCES ENTRE BISPHENOL A ET BISPHENOL S
4.2 COMPARAISON INTERSPECIFIQUE
4.3 PARAMETRES DE LIAISON ET CONTRIBUTION DES AUTRES PROTEINES
4.4 PARTICULARITE DE LA GROSSESSE
4.5 AMELIORATION DU PROTOCOLE D’ETUDE
4.6 CONCENTRATIONS TISSULAIRES ET LIMITES DES ETUDES IN VITRO

CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE : PROCEDURE E

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