Soutenance mémoire
Limites des HNF
La demi-vie plasmatique des HNF est dose-dépendante : elle s’allonge quand la dose injectée augmente, ce qui explique les difficultés d’équilibration souvent rencontrées.
De plus, pour une même dose injectée, l’efficacité anticoagulante d’une HNF dépend de nombreux facteurs ; on peut citer l’état de la fonction hépatique et rénale, le taux circulant d’antithrombine, le chiffre des plaquettes, le taux de facteur VIII (anti hémophilique A).
Les traitements curatifs imposent donc une surveillance biologique par le TCA et/ou le dosage de l’héparinémie.
Par ailleurs, il existe un risque d’ostéoporose induite par les traitements hépariniques standards au long cours, nécessitant une attention, en particulier chezla femme (grossesse, ménopause).
Limites des HBPM
L’élimination des HBPM est rénale avec un risque d’accumulation chez l’insuffisant rénal et une contre-indication si la clairance de la créatinine est <30mL/min.
Cependant les HBPM sont préférées aux HNF en pratique pour leur demi-vieplus longue et pour un moindre risque de thrombopénie immuno-allergique.
Les limites du traitement par fondaparinux (Arixtra®) [7] et [8]
Le fondaparinux présente de nombreux avantages par rapport aux héparines.
Tout d’abord, il est le seul pentasaccharide obtenu par synthèse. C’est donc un produit parfaitement défini sur le plan chimique, ce qui confère une reproductibilité des lots et l’avantage de ne pas présenter de risque de contamination par un agen t pathogène d’origine animale, contrairement aux héparines.
De plus, il s’agit de la séquence la plus petite de l’héparine permettant la liaison de celle -ci à l’antithrombine : l’action est ciblée (activité anti-Xa seulement). Il possède donc un très faible poids moléculaire parfaitement homogène.
Le risque de thrombopénie n’existe pas, car il ne se lie pas au facteur 4 plaquettaire, et la surveillance biologique de la numération plaquettaire n’est pas nécessaire.
En revanche, il présente aussi les contraintes d’administration de la voie parentérale souscutanée (SC) et agit de façon indirecte et dépendante de l’antithrombine.
De plus, le TCA n’est pas prolongé, même en cas de surdosage, et pourtant, le patient est exposé à un risque hémorragique comparable à celui d’une HNF ou d’une HBPM.
Il ne possède pas d’antidote, et il est non dialysable du fait de sa liaison à l’antithrombine.
L’insuffisance rénale est une contre-indication.
Les limites du traitement par anti-vitamine K
En France, les AVK sont la première cause d’accidents iatrogènes et17000 hospitalisations par an (IC 95% : 9 200 à 29 700) sont dues aux complications hémorragiques.
La fenêtre thérapeutique étroite ainsi que l’extrême variabilité interindividuelle de l’effet anticoagulant nécessitent un monitorage biologique régulier par la mesure de l’INR, pour un temps passé en zone thérapeutique n’excédant pas 65% dans les meilleures conditions.
Une adaptation posologique doit être effectuée en fonction de chaque résultat d’INR.
En dépit de l’efficacité bien démontrée des AVK, près de 50% des patients ne recevraient pas ce traitement dans une indication justifiée par crainte des hémorragies et des difficultés de la surveillance biologique destin ée à maintenir l’INR dans des limites précises.
En outre, d’autres causes de déséquilibre de l’INR, comme les pathologies aiguës, les multiples interactions médicamenteuses ou alimentaires, sont autant d’inconvénients à l’utilisation des AVK.
Les interactions médicamenteuses interférant avec la pharmacocinétique sont une des cause très fréquente de déséquilibre ou d’accident chez les patients sous AVK : certains médicaments potentialisent tandis que d’autres diminuent l’effet de l’AVK. Les médicaments les plus dangereux sont ceux qui déplacent la liaison de l’AVK à l’albumine, augmentant brutalement la fraction pharmacologiquement active, et donc le risque de saignement.
Les AVK présentent l’avantage d’être administrés par voie orale, mais ont un délai d’action lent, requérant un traitement anticoagulant injectable d’action rapide préalable (cf. Tableau n°1).
Un risque, rare mais grave, de nécrose cutanée sur hypercoagulabilité transitoire en début de traitement est connu en cas de déficit en protéine C ou S vitamine K-dépendant.
Les AVK sont contre-indiqués durant la grossesse car sont particulièrement tératogènes et fœto-toxiques. L’allaitement est aussi une contre-indication sauf avec la warfarine.
L’éducation du patient est donc le point essentiel du traitement par AVK : il doit prévenir son chirurgien-dentiste, le pédicure, il ne doit pas recevoir d’injection intramusculaire, ni abuser d’aliments riches en vitamine K (tous les choux, brocolis, choucroute, épinard, fenouil, avocat, tomate…), doit réduire l’alcool, ne doit pas s’auto-médiquer et une contraception chez la femme en âge de procréer doit être discutée.
Action plus ciblée
Contrairement aux AVK, qui bloquent plusieurs étapes de la coagulation en réduisant la synthèse des facteurs vitamine K-dépendants, et aux héparines qui ont une activité indirectemixte anti-IIa et anti-Xa, les AOD inhibent directement une seule étape dans la cascade de lacoagulation. En occupant une position élective, en participant aussi bien à la voie intrinsèque qu’extrinsèque de celle-ci, la thrombine et le facteur Xa représentent donc les cibles directes des nouveaux anticoagulants oraux directs (cf. Figure n° 1).
Demi-vie courte et délai d’action rapide
Ces agents ont la caractéristique d’agir avec un délai d’action rapide et ont une demi-vie courte. Les demi-vies des AOD sont de 7 à 17 heures en moyenne, contre 38 à 42 heures pour la warfarine. Lors d’un arrêt du traitement, les effets de ces nouveaux agents vont donc être plus rapidement dissipés par rapport à la warfarine. Ceci est unavantage considérable en faveur des AOD, car après un arrêt de la warfarine, il faut quatre à cinq jours pour que les effets anticoagulants disparaissent, délai nécessaire à la synthèse des facteurs vitamine Kdépendants. Par ailleurs, leur délai d’action rapide évite souvent un traitement héparinique préalable.
Fenêtre thérapeutique large
La large fenêtre thérapeutique permet d’espérer une pharmacocinétique plus linéai re que celle des AVK. En effet, ces AOD sont mis en avant grâce à une pharmacocinétique dite prévisible (cf. Tableau n°2).
Par conséquent :
¸ Ces agents ont une meilleure stabilité métabolique ne nécessitant pas d’adaptation posologique, en dehors de contextes particuliers attendus que sont l’insuffisance rénale, hépatique et l’âge élevé;
¸ Une surveillance de routine de l’effet anticoagulant n’est pas nécessaire ;
¸ Ils présentent peu d’interaction s médicamenteuses et aucune interaction alimentaire n’est connueà ce jour.
Description et données actuelles des anticoagulants oraux directs
Inhibiteurs oraux directs du facteur IIa
Le facteur IIa, ou thrombine, est un élément clé dans l’hémostase physiologique : elle permet la conversion du fibrinogène en fibrine mais potentialise sa propre formation par activation des facteurs V, VIII et XI, menant à la formation exclusive du caillot d’hémostase.
Des inhibiteurs directs de la thrombine, les « gatrans », ont ainsi été développés. Actuellement, seul le dabigatran (Pradaxa®) est présent sur le marché.
Le dabigatran (Pradaxa®), Laboratoire Boehringer Ingelheim
Mode d’action
Le dabigatran est un inhibiteur spécifique non peptidique de lathrombine. Il agit en se liant directement et de façon rév ersible au site catalytique de la thrombine libre et liée à la fibrine. Ainsi, il empêche la conversion du fibrinogène en fibrine, et donc la formation ducaillot.
Propriétés pharmacocinétiques [18] et [19]
Absorption
Le dabigatran est commercialisé sous forme dabigatran etexilate, une prodrogue inactive.
Celle-ci est rapidement absorbée avec une biodisponibilité absolue de seulement 6,5%.
L’ingestion concomitante d’aliments ne modifie pas cette biodispo nibilité.
Le dabigatran est commercialisé dans des gélules, qui sont remplies de micro-granules de médicament contenant un noyau d’acide tartrique, celui-ci servant de microenvironnement acide pour en renforcer son absorption ; notons qu’une dyspepsie associée au dabigatran est rapportée chez au moins 10% des sujets traités.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 2 heures suivant l’administration. Sa demi-vie est de 8 heures pour une dose unique. Après l’administration de doses multiples, la demi-vie d’élimination est de 12 à 14 heures et peut s’allonger jusqu’à17 heures.
Distribution
Le dabigatran se lie faiblement aux protéines plasmatiques (environ 35%). Le volume de distribution est de 60 à 70 litres.
Métabolisme
Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement hydrolysé en une substance active, le dabigatran, par des estérases plasmatiques et hépatiques non sélectives.
Le dabigatran est aussi susceptible d’être glucuronidé pour former des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Ensemble, les quatre isomères du dabigatran glucuronidé représentent environ 20% de l’exposition en substance active.
Le dabigatran n’est pas métabolisépar les iso enzymes du cytochrome P450 (CYP450).
Elimination
L’élimination est principalement rénale. Il est en effet excrété sous forme inchangée, à environ 80% par les urines et seulement 20% par le système biliaire.
Indications thérapeutiques [20] et [21]
Le dabigatran est un médicament autorisé chez l’adulte dans l’Union Européenne dans les indications suivantes :
¸ Pradaxa® 75 et 110 mg : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
¸ Pradaxa® 110 et 150 mg : prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients présentant une Fibrillation Atriale (FA) non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
– fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 40% ;
– insuffisance cardiaque de grade NYHA (New-York Heart Association) ≥ 2;
– âge ≥ 75 ans;
– âge ≥ 65 ans avec hypertension artérielle ou diabète ou atteinte coronarienne ;
– antécédents d’accident vasculaire systémique (AVC) ou d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique.
ÿ Le dabigatran dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique à risque majeur [22]
L’évaluation du bénéfice clinique du dabigatran en prévention des accidents thromboemboliques dans cette indication repose sur les résultats de deux études pivots de phase III :
¸ Pour prothèse totale de hanche (PTH) : l’étude RE-NOVATE.
¸ Pour prothèse totale de genou (PTG) : l’étude RE-MODEL.
Il a ainsi été démontré sa non-infériorité, aussi efficace et aussi bien toléré que l’enoxaparine 40mg.
Le traitement commence 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale par la prise d’une gélule, et les jours suivants, par la prise de deux gélules par jour en une prise, gélule à 110 mg (sauf chez les personnes de plus de 75 ans où les gélules seront dosées à 75 mg). La durée du traitement est de dix jours après prothèse du genou et de 28 à 35 jours après prothèse de la hanche.
ÿ Le dabigatran dans la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale nonvalvulaire [23]
Le bénéfice clinique du dabigatran a été évalué dans l’essai RE -LY dont l’objectif était de démontrer sa non-infériorité, puis éventuellement sa supériorité, dans deux posologies, par rapport à une dose de warfarine ajustée selon l’INR cib le (entre 2 et 3) :
¸ A la posologie de 150 mg deux fois par jour : il est plus efficace que la warfarine pour prévenir la survenue d’un AVC, la quantité d’effet est modeste et biaisée par la réalisation en ouvert de l’étude. A cette posologie, les arrêts de traitement en raison d’effets indésirables, notamment d’hémorragies gastro-intestinales graves, sont plus fréquents avec le dabigatran qu’avec warfarine.
¸ A la posologie de 110 mg deux fois par jour : seule sa non-infériorité par rapport à la warfarine a été démontrée.
L’étude RE-LY met en évidence une diminution des accidents hémorragiques intracérébraux.
Par ailleurs, un mécanisme ayant conduit à une augmentation du ta ux d’infarctus du myocarde dans le groupe dabigatran (particulièrement avec le dabigatran à 150 mg deux fois par jour) reste à expliquer. À noter que ce dernier résultat n’a pas été retrouvé dans les essais concernant la prise en charge de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV).
Les dosages concernés par cette indication sont ceux de 150 mg et 110mg pour s’adapter au profil des patients : soit 150 mg deux fois par jour pour un profil normal, et 110 mg deux fois par jour en cas de facteurs de risque (exemples : patients âgés > 75 ans, patients à risque hémorragique élevé, l’association au vérapamil).
Interactions médicamenteuses, contre-indications et précautions d’emploi dans les populations particulières
Interactions médicamenteuses
Dans les études, il a été établi que le CYP450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme du dabigatran. Il n’y a donc pas d’interactions avec les i nhibiteurs ou inducteurs du CYP450. En revanche, le dabigatran etexilate (forme non hydrolysée), est un substrat d’une protéine de transport, la glycoprotéine P (P-gp). Tout risque d’interactions se situe donc dans la phase d’absorption du médicament. En règle générale, aucun ajustement de dose n’est nécessaire avec l’utilisation concomitante d’inhibiteur ou inducteur de la P-gp.
Mais les puissants agents stimulant ou inhibant la P-gp peuvent avoir des effets sur l’exposition au dabigatran.
Par conséquent une administration concomitante doit être évitée avec :
¸ Les puissants inducteurs de la P-gp, comme la rifampicine, le millepertuis ou certains médicaments antiépileptiques comme la carbamazépine ou la phénytoïne : ils peuvent empêcher l’atteinte du pic plasmatiquedu dabigatran.
¸ Les puissants inhibiteurs de la P-gp, comme le kétoconazole, la quinidine, des immunosuppresseurs, les inhibiteurs de la protéase du Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) : ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques et donc le risque hémorragique.
D’autres interactions sont à prendre en compte notamment avec :
¸ Le vérapamil : il augmente l’exposition au dabigatran seulement s’ils sont présentsen même temps dans le tractus gastro-intestinal. Ainsi, les deux médicaments ne doivent être pris dans une même prise et leur utilisation concomitante nécessite un ajustement posologique en dabigatran.
¸ La dronédarone : elle augmente l’exposition au dabigatran (de 1,7 à 2 fois).
L’association est désormais contre-indiquée.
¸ L’amiodarone : elle augmente la biodisponibilité du dabigatran. Il faut réduire la posologie de ce dernier.
Le risque d’interaction attribuable à un déplacement de liaison des protéinesplasmatiques est relativement faible car ce phénomène ne dépend pas de la concentration.
· Précautions d’emploi chez le sujet âgé
Une augmentation de l’exposition au médicament (40 %à 60 %) chez les patients âgés a été signalée comparativement aux sujets plus jeunes.
Ainsi, pour les patients âgés entre 75 et 80 ans, une réduction de la dose journalière doit être envisagée (soit 110 mg deux fois par jour).
La dose la plus faible est obligatoire pour les patients âgésde plus de 80 ans.
· Précautions d’emploi chez l’insuffisant rénal
Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, la demi-vie est allongée et l’exposition au dabigatran est plus grande, en raison de la faible clairance rén ale de la substance. Pour rappel, les reins représentent la principale voie d’élimination du dabigatran.
Ainsi :
¸ En cas d’atteinte rénale légère (ClCr entre 50 et 80 mL/min ), aucun ajustement de dose n’est nécessaire. Une surveillance clinique étroite est néanmoins recommandée chez ces patients.
¸ En cas d’atteinte rénale modérée (ClCr entre 30 et 50 mL/min), la dose journali ère devra être ajustée, grâce notamment à l’utilisation de la forme à 75 mg dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, ou 110mg dans la prévention de l’AVC en fonction du risque hémorragique.
¸ En cas d’atteinte rénale sévère, l’exposition au dabigatran est six fois plus importante, d’où la contre-indication pour cette population. Dans tous les cas, une surveillance de la fonction rénale avant et pendant l’exposition au dabigatran doit être envisagée.
· Précautions d’emploi chez l’insuffisant hépatique
Dans les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du dabigatran, aucune différence n’a été constatée entre les patients atteints d’insuffisance hépatique modér ée et les sujets sains. Toutefois, ces données proviennent d’un nombre limité de patients. Deplus, les patients atteints d’insuffisance hépatiq ue grave ont été exclus des études cliniques. Ainsi, l’utilisation du dabigatran n’est pas recomma ndée chez les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale.
· Précautions d’emploi particulier au dabigatran [25]
Une précaution est nécessaire chez les patients souffrant de reflux gastro-œsophagien ou de gastrite, car l’effet indésirable le plus fréquent du dabigatran est la dyspepsie, dû à l’acide tartrique contenu dans les microgranules. C’est pourquoi les gélules doivent être avalées entières, sans les ouvrir.
· Contre-indications [26]
Les contre-indications communes aux AOD sont développées uniquement dans cette rubrique :
¸ Saignement évolutif cliniquement significatif.
¸ Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, néoplasies malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artério -veineuses, anévrisme vasculaire ou anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale.
¸ Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple : HNF, HBPM, fondaparinux, anticoagulants oraux (AVK, autre AOD), sauf en cas de changement de traitement pour dabigatran ou inversement, ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d’un cathéter cent ral veineux ou artériel.
Les contre-indications propres au dabigatran sont :
¸ Association au kétoconazole (sauf si il est destiné à être appliqué sur la peau), l’itraconazole, la ciclosporine, le tacrolimus et la dronédarone.
¸ L’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min).
¸ L’insuffisance hépatique ou maladie du foie associé à une coagulopathie ou susceptible d’avoir un impact sur la survie.
¸ Les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant untraitement anticoagulant. Cette mise à jour des Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) se base sur les données d’un essai clinique de phase II et de son extension, où un nombre plus important d’événements thromboemboliques et d’événements hémorragiques ont été observésavec le dabigatran par rapport à la warfarine.
Grossesse et allaitement.
Etudes en cours
Le dabigatran dans le traitement curatif à la phase aiguë des maladies thromboemboliques veineuses chez l’adulte[27]
L’évaluation du bénéfice clinique du dabigatran dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) au stade aigu, associées ou non à une embolie pulmonaire (EP) repose sur les résultats de l‘essai clinique RECOVER. Cet essai de phase III compare l’efficacité et les effets indésirables du rivaroxaban par rapport à ce ux de la warfarine (à dose ajustée selon un INR entre 2 et 3). La posologie étudiée est extrapolée de l’étude de dose dans la fibrillation auriculaire car il n’y a pas eu d’étude de dose spécifique. Dans ces conditions, il est difficile d’émettre des hypothèses fiables sur une éventuelle augmentation de posologie pour la phase initiale du traitement. Les effets du dabigatran ont donc été évalués après une administration préalable d’un traitement anticoagulant parentéral. Les résultats montrent qu’une dose fixe de dabigatran 150 mg deux fois par jour s’avère aussi efficace que la warfarine avec une tolérance similaire. Il n’y a donc pas de différence significative en termes d’effets indésirables, hormis la dyspepsie, qui est significativement plus fréquente dans le groupe dabigatran.
Par ailleurs, une étude jumelle, l’étude RECOVER 2, évalue l’efficacité et la sécurité du médicament dans le but d’obtenir des résultats plus représentatifs qui confirmerai ent les résultats de RECOVER.
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Table des matières
REMERCIEMENTS
TABLE DES MATIÈRES
LISTE DES ABRÉVIATIONS
DÉFINITIONS
INTRODUCTION
PREMIÈRE PARTIE : LES LIMITES DES ANTICOAGULANTS CONVENTIONNELS, L’ESSOR DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX ET LES DONNÉES ACTUELLES
1 Les limites des traitements anticoagulants conventionnels [4] et [5]
1.1 Les limites du traitement héparinique
1.1.1 Limites communes aux héparines (HNF et HBPM) [6]
1.1.2 Limites des HNF
1.1.3 Limites des HBPM
1.2 Les limites du traitement par fondaparinux (Arixtra®) [7] et [8]
1.3 Les limites du traitement par anti-vitamine K [9]
2 L’essor des nouveaux anticoagulants oraux directs
2.1 A la recherche d’un anticoagulant «idéal » [10], [11], [12] et [13]
2.2 Avantages des nouveaux anticoagulants oraux directs
2.2.1 Médicaments synthétiques actifs par voie orale
2.2.2 Action plus ciblée [14]
2.2.3 Demi-vie courte et délai d’action rapide [16]
2.2.4 Fenêtre thérapeutique large
3 Description et données actuelles des anticoagulants oraux directs
3.1 Inhibiteurs oraux directs du facteur IIa
3.1.1 Le dabigatran (Pradaxa®), Laboratoire Boehringer Ingelheim
3.1.1.1 Mode d’action
3.1.1.2 Propriétés pharmacocinétiques [18] et [19]
3.1.1.3 Indications thérapeutiques [20] et [21]
3.1.1.4 Interactions médicamenteuses, contre-indications et précautions d’emploi dans les populations particulières
3.1.1.5 Etudes en cours
3.2 Inhibiteurs oraux directs du facteur Xa
3.2.1 Le rivaroxaban (Xarelto®), Laboratoire Bayer Schering Pharma
3.2.1.1 Mode d’action
3.2.1.2 Propriétés pharmacocinétiques
3.2.1.3 Indications thérapeutiques [31]
3.2.1.4 Interactions médicamenteuses, contre-indications et précautions d’emploi dans les
populations particulières
3.2.1.5 Etudes en cours
3.2.2 L’apixaban (Eliquis®), Laboratoire Bristol-Myers Squibb
3.2.2.1 Mode d’action
3.2.2.2 Propriétés pharmacocinétiques
3.2.2.3 Indications thérapeutiques
3.2.2.4 Interactions médicamenteuses, contre-indications et précautions d’emploi dans les
populations particulières
3.2.2.5 Etudes en cours
3.3 De nouvelles molécules en cours de développement
3.3.1 L’edoxaban (Lixiana®), LaboratoireDaiichi-Sankyo [47], [48] et [49]
DEUXIEME PARTIE : LES ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS, NOUVEAUXDÉFIS, SOLUTIONS ENVISAGÉES
1 Complications hémorragiques sous AOD
1.1 Tous les anticoagulants font saigner
1.2 Facteurs de risque à l’origine de complications hémorragiques
1.2.1 L’insuffisance rénale
1.2.2 Le sujet âgé
1.2.3 Le faible poids corporel
1.2.4 Les interactions médicamenteuses
1.2.5 Les comorbidités
1.3 Prise en charge d’une hémorragie sous AOD
1.3.1 Prévention du risque hémorragique
1.3.2 Propositions de prise en charge du syndrome hémorragique
1.3.2.1 Mesures générales
1.3.2.2 Prise en charge d’une hémorragie majeure
2 Le défi antidote
2.1 L’absence d’antidote spécifique [58]
2.2 Propositions en l’absence d’antidote spécifique
2.3 Antidotes spécifiques en cours de développement
2.3.1 Antidote contre les inhibiteurs oraux directs du facteur Xa [59] et [60]
2.3.2 Antidote contre le dabigatran [61]
3 Contrôle et suivi biologique
3.1 L’absence de contrôles biologiques [62], [63] et [64]
3.1.1 Problèmes dus à l’absence de surveillance biologique régulière
3.2 Intérêts et limites des tests usuels de l’hémostase
3.2.1 Tests sans intérêt pour les nouveaux anticoagulants oraux
3.2.2 Tests usuels de l’hémostase sensibles aux nouveaux anticoagulants oraux
3.2.2.1 Sensibilité du dabigatran [65] et [66]
3.2.2.2 Sensibilité du rivaroxaban
3.2.2.3 Sensibilité de l’apixaban
3.2.3 Intérêt des tests usuels de l’hémostase sensibles aux AOD
3.2.4 Limites des tests usuels de l’hémostase (TP, TCA)[67] et [68]
3.3 Développement de dosages spécifiques
3.3.1 Principe des dosages spécifiques
3.3.1.1 Dosages spécifiques du dabigatran
3.3.1.2 Dosages spécifiques du rivaroxaban
3.3.1.3 Dosages spécifiques de l’apixaban
3.3.2 Intérêts des dosages spécifiques
3.3.3 Limites des dosages spécifiques des AOD
3.4 Modalités de suivi en l’absence de contrôle biologique régulier
3.4.1 Suivi régulier du patient
3.4.2 Education thérapeutique [69] et [70]
4 Variabilités pharmacocinétiques interindividuelles
4.1 Les sources de variabilités pharmacocinétiques [71]
4.2 Les variabilités pharmacocinétiques interindividuelles observées
5 Mésusage des nouveaux anticoagulants oraux directs
5.1 Risque important de mésusage
5.2 Plan de Gestion de Risque des nouveaux anticoagulants
5.2.1 Dabigatran
5.2.2 Rivaroxaban
5.2.3 Apixaban
5.3 Suivi national renforcé de pharmacovigilance [72] et [73]
5.4 Plan de minimisation du risque
6 Défi sécurité en cas de chirurgie ou d’acte invasif
6.1 Problèmes rencontrés en cas de chirurgie ou d’acte invasif
6.2 Facteurs déterminants pour l’arrêt d’un anticoagulant avant une intervention chirurgicale
6.2.1 La demi-vie d’élimination du médicament
6.2.2 Le seuil de sécurité hémostatique
6.3 Bilans biologiques préalables à l’opération
6.3.1 Mesures des taux plasmatiques
6.3.2 Méthode dégradée : la réalisation des tests usuels d’hémostase (TQ, TCA)
6.4 Propositions en cas de chirurgie ou d’acte invasif
6.4.1 Propositions en cas de chirurgie ou acte invasif programmé
6.4.1.1 Chirurgie ou acte invasif programmé à faible risque hémorragique
6.4.1.2 Chirurgie ou acte invasif programmé à risque hémorragique modéré ou élevé
6.4.2 Propositions en cas de chirurgie ou d’acte invasif non programmé
6.4.2.1 Propositions en cas de recours aux mesures des taux plasmatiques
6.4.2.2 Propositions en cas de recours aux tests usuels d’hémostase
6.4.2.3 Propositions en cas d’impossibilité d’atteindre un seuil de sécurité hémostatique
6.5 La reprise postopératoire de l’anticoagulation
7 Patients exclus des essais cliniques
7.1 Absence d’étude dans le traitement des évènements thrombo-emboliques veineux associés à un cancer [74] et [75]
7.2 Absence d’efficacité du dabigatran chez les patients avec prothèsesvalvulaires mécaniques [76]
8 Le défi économique
8.1 Le rapport coût-efficacité [78]
8.2 L’aspect économique des AOD en France
CONCLUSION
ANNEXES
LISTE DES TABLEAUX
LISTES DES FIGURES
BIBLIOGRAPHIE
