Soutenance mémoire
Généralités sur l’organocatalyse
L’organocatalyse attire tout particulièrement l’attention des chercheurs depuis le début des années 2000, bien que des exemples significatifs soient présents dans la littérature depuis plus d’un siècle sans y être nommée en tant que domaine de recherche à part entière. La publication des travaux de Barbas, Lerner, List6 et de MacMillan, exploitant la catalyse énamine et iminium à l’aide de dérivés de la proline, permet de poser les jalons fondateurs de cette nouvelle catégorie de catalyse. Ils montrent que des petites molécules organiques peuvent imiter les modes d’activation d’enzymes et catalyser ainsi une large gamme de réactions en synthèse organique. Ces travaux permettent aussi de poser un nom, l’organocatalyse, sur un domaine de recherche désormais identifiable par les chimistes organiciens. Ainsi, les organocatalyseurs viennent compléter le catalogue d’outils déjà mis à disposition des chimistes avec les catalyseurs à base de métaux, les enzymes et autres catalyseurs bio inspirés (tels que ceux comportant des motifs peptidiques). Ils présentent des atouts déterminants pour l’application en catalyse, que ce soit à petite échelle comme pour des procédés à visée industrielle. Les organocatalyseurs énantiopurs issus du réservoir chiral naturel sont pour la plupart accessibles, variés et peu coûteux. Ces composés sont souvent peu vulnérables à l’eau et à l’oxygène présents dans l’atmosphère, facilitant leur utilisation et leur recyclage dans certains cas.
Sur la base d’une grande variété des structures des catalyseurs employés en organocatalyse, plusieurs modes d’activation génériques ont été conceptualisés. Ces derniers peuvent être classées en deux catégories suivant la catalyse par formation de liaison covalente ou noncovalente . L’amino-catalyse occupe une place centrale en organocatalyse par liaison covalente à travers les catalyses de type énamine, iminium et SOMO. D’autre part, parmi les bases de Lewis les plus employées en organocatalyse se trouvent les dérivés d’amine et de phosphine tertiaires, ainsi que la classe particulière des carbènes N-hétérocycliques (NHC). L’organocatalyse par liaison non-covalente regroupe une grande variété de catalyseurs différents selon les modes d’activation employés (Figure 1). De nombreux dérivés de type thiourée ont notamment été développés pour la catalyse par formation de liaisons hydrogène, tandis que les dérivés d’acide phosphorique sont les plus utilisés en catalyse par acide de Brønsted. De nombreuses bases aminées tertiaires sont employées pour la catalyse par base de Brønsted, tandis que les sels d’ammoniums quaternaires sont les catalyseurs les plus répandus en catalyse par transfert de phase (CTP). L’organocatalyse par acide de Lewis, encore peu répandue, exploite notamment les dérivés de type triflimide silylé.
Les isoxazolidin-5-ones : une plateforme d’intérêt en chimie organique
Les hétérocycles chiraux exercent un rôle important en chimies de synthèse et médicinale au sein desquelles les isoxazolidin-5-ones occupent une place de choix . En effet, ce motif est présent dans des composés d’intérêt biologique tels que des molécules aux propriétés cytostatiques ou des dérivés de stéroïdes. De surcroît, les isoxazolidin-5-ones peuvent être employées en tant que briques moléculaires, notamment pour la synthèse d’analogues de nucléosides. Cependant, leur valorisation la plus utile réside dans leur rôle de précurseurs d’acide β-aminé, accessible par hydrogénolyse de la liaison N-O. Un accès privilégié aux dipeptides est également possible par réaction de ligation KAHA sur les produits d’ouverture des isoxazolidin-5-ones par un nucléophile.
Dans ce contexte, les différentes méthodes d’accès aux isoxazolidin-5-ones permettent de diversifier les groupements en position α ou β du carbonyle : les coupures synthétiques envisageables sont illustrées sur le Schéma 2. De plus, il est envisageable de postfonctionnaliser l’hétérocycle sur sa position énolisable, c’est-à-dire en position α de la fonction carbonyle, et d’obtenir des isoxazolidin-5-ones tri-substituées. Ainsi, d’un point de vue théorique, une grande variété d’acides β-aminés substitués en α (acides β2 -aminés) ou en β (acides β3 -aminés) de la fonction acide, voire sur les deux positions (acides β2,3 -aminés) sont accessibles après hydrogénolyse des isoxazolidin-5-ones .
Afin d’exploiter le potentiel offert par cette plateforme hétérocyclique, divers travaux ont été consacrés au développement de méthodes d’accès aux isoxazolidin-5-ones, notamment de façon catalytique et énantiosélective. L’ensemble de ces travaux a été regroupé au sein d’une revue récente rédigée par notre équipe. Dans le cadre de ma thèse, et afin de ne pas être redondant avec notre revue, je me focaliserai dans la partie suivante sur les stratégies d’accès aux acides β-aminés à partir des isoxazolidin-5-ones obtenues par catalyse asymétrique.
Les différentes isoxazolidin-5-ones décrites dans la littérature présentent une stabilité et une réactivité variables vis-à-vis des réactifs nécessaires à l’obtention des acides β-aminés correspondants. Ces caractéristiques dépendent essentiellement des groupements protecteurs de l’atome d’azote de l’hétérocycle et des groupements fonctionnels présents en positions α et β du carbonyle. On peut ainsi retrouver plusieurs catégories de réactions : le réarrangement de Bamberger, les ouvertures par clivage de la liaison N-O et les ouvertures de cycle par addition nucléophile. Cette dernière méthode a également été étoffée par la réaction de ligation de type KAHA, permettant l’obtention rapide d’un motif peptidique.
Le réarrangement de Bamberger
En 2008, le groupe de Zhang et Ying décrit pour la première fois une réaction d’annélation entre le nitrosobenzène, un réactif ambident, et des aldéhydes α,β-insaturés permettant d’accéder à des N-phénylisoxazolidin-5-ones . Cette réaction est promue par un catalyseur de type NHC (carbène N-hétérocyclique) généré in situ à partir d’un sel d’imidazolium (1’ ou 2’) en présence de tert-butanolate de potassium. L’intermédiaire homoénolate de type Breslow résultant de l’addition du carbène sur l’énal se comporte alors comme un nucléophile d3. Les N-phénylisoxazolidin-5 ones issues de la réaction présentant un caractère très instable, elles ont pu être directement transformées via un réarrangement de Bamberger (vide infra) en acides β-aminés 3’ protégés par un groupement PMP (paraméthoxyphényle). Ce dernier est facilement déprotégeable en conditions oxydantes. Une version racémique de cette réaction employant le catalyseur 1’ a permis l’obtention de bons rendements allant de 30 à 84%. L’utilisation du catalyseur chiral 2’ a permis, sur un exemple (R = 4 CF3-C6H4) d’atteindre un rendement de 76% mais seulement 44,5% d’ee.
En 2013, l’équipe de Rodriguez et Coquerel a mis en application sur cette réaction une gamme de catalyseurs bifonctionnels, des précurseurs de NHC chiraux comportant un fonction urée (4’), dans le but d’obtenir une version énantiosélective efficace de cette méthode . Le rôle supposé de la fonction urée, donneuse de liaisons hydrogène, est de contrôler l’approche du nitrosobenzène et de stabiliser l’intermédiaire de Breslow dans sa conformation (Z), conditions pré-requises pour l’obtention de bons excès énantiomériques. Cependant, les différents catalyseurs développés n’ont permis l’obtention des acides β-aminés 5’ qu’avec des rendements allant jusqu’à 12% et des ee de 41 à 67% . Ces deux méthodes voient donc la transformation de N-phénylisoxazolidin-5-ones, instables, en acides β aminés protégés par un groupement PMP correspondants en mettant en jeu un réarrangement de type Bamberger .
Cette réaction a pu être appliquée à des N-phénylisoxazolidin-5-ones après ouverture de l’hétérocycle par du méthanol pour obtenir la N-phénylhydroxylamine 6’ correspondante. En milieu acide, l’élimination d’une molécule d’eau permet la formation d’un carbocation intermédiaire 7’, qui peut être piégé par du méthanol pour former 8’. Une dernière étape de ré-aromatisation à partir du composé 8’ permet de fournir l’acide β-aminé N protégé par un groupement PMP.
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Table des matières
I. Introduction
I-1. Généralités sur l’organocatalyse
I-2. Les isoxazolidin-5-ones : une plateforme d’intérêt en chimie organique
I-2.1.1. Le réarrangement de Bamberger
I-2.1.2. Clivage de la liaison N-O
I-2.1.3. Ouverture de l’isoxazolidin-5-one par un nucléophile
I-2.1.4. La réaction de ligation KAHA
I-3. L’alkylidène de l’acide de Meldrum et ses applications en catalyse asymétrique
I-3.1. Formation organocatalysée énantiosélective de liaison C-C à l’aide de l’alkylidène de l’acide de Meldrum
I-3.1.1. Réactions d’annélation énantiosélectives
I-3.1.2. Réactions d’addition de Michael énantiosélective
I-3.2. Réactions d’hétéro-Michael organocatalysées sur les alkylidènes de l’acide de Meldrum
II. Résultats et discussions
II-1. Synthèse énantiosélective d’isoxazolidin-5-ones
II-1.1. Hypothèses de travail
II-1.2. Préparation des substrats
II-1.2.1. Préparation du benzylidène de l’acide de Meldrum
II.1.2.2. Préparation des dérivés de type hydroxyurée
II-1.3. Essais préliminaires
II-1.3.1. Les paires d’ions coopératifs de type phénolates d’ammonium et les bétaïnes
I-1.3.1.1. Préparation des phénolates d’ammoniums et des bétaïnes
I-1.3.1.2. Evaluation des phénolates d’ammoniums et des bétaïnes en réaction d’aza-Michael
II-1.3.2. Les catalyseurs de type base de Brønsted dérivés du Quinquina
II-1.3.2.1. Evaluation des dérivés classiques du Quinquina
II-1.3.2.2. Modulation de la structure de la cupréine
II-1.4. Criblage des conditions réactionnelles
II-1.4.1. Criblage des solvants en réaction multicomposés
II-1.4.2. Criblage des conditions de concentration et de température
II-1.4.3. Criblage des hydroxyurées en réaction multicomposés
II-1.4.4. Optimisation des conditions avec la N,N-diisopropylhydroxyurée
II-1.5. Etude de l’étendue de la réaction
II-1.6. Valorisation des isoxazolidin-5-ones
II-1.6.1. Essais d’α-alkylation des isoxazolidin-5-ones
II-1.6.2. Transformation des isoxazolidin-5-ones en acides β-aminés protégés
II-1.7. Détermination de la configuration absolue et modèle d’induction asymétrique
II-2. Exploitation de la KaMC pour accéder à des hétérocycles complexes
II-2.1. Contexte bibliographique
II-2.2. Exploitation des dérivés d’acides α-aminés en réaction KaMC diastéréosélective
II-2.2.1. Préparation des hydroxylamides dérivés d’acides α-aminés
II-2.2.2. Mise au point de la version diastéréosélective de la KaMC
II-2.2.2.1. Essais préliminaires
II-2.2.2.2. Criblage des organocatalyseurs
II-2.2.2.3. Criblage des conditions réactionnelles
II-2.2.2.4. Etude de l’étendue de la réaction
II-2.2.2.5. Détermination de la configuration relative
II-2.3. Stratégies d’accès aux diazépanediones par effet « template »
II-2.3.1. Essais de cyclisation par catalyse basique
II-2.3.2. Essais de cyclisation par catalyse acide
II-2.3.3. Stratégie d’accès à partir d’isoxazolidin-5-ones SES-protégées
II-2.4. Mise au point de la séquence d’accès aux α,β-dipeptides
III. Conclusion et perspectives
IV. Partie expérimentale
IV-1. Preparation of substrates and precursors
IV-2. Enantioselective preparation of isoxazolidin-5-ones from urea derivatives
IV-3. Synthesis of β-amino acid derivatives
IV-4. Determination of the absolute configuration
IV-5. Synthesis of isoxazolidin-5-ones from α-amino acid derivatives
IV-5.1. Synthesis of precursors
IV-5.2. Synthesis of isoxazolidin-5-ones
IV-5.3.Synthesis of α,β-dipeptide
IV-6. Preparation of organocatalysts
IV-7. Crystallographic data
V. Annexes
V-1. Curriculum Vitae
V-2. Publications
