Les intoxications au paracétamol montrées du doigt ! 

Les intoxications au paracétamol montrées du doigt ! 

Son Historique

Le paracétamol est aujourd’hui une molécule plus que centenaire. Son utilisation a connu un succès croissant au fil des années. La découverte de cette molécule populaire est pourtant née d’un heureux hasard. Harmon Northrop Morse, synthétise en 1878, une molécule qu’il nommait l’acétylaminophénol, plus connu aujourd’hui sous le nom de paracétamol. Cependant, il ne testera pas cette molécule avant 1887 sur des patients et ne verra jamais sa commercialisation [15].

Huit ans plus tard, un professeur de l’université de Strasbourg, Adolf Kussmarl et ses deux étudiants, Arnold Cahn et Paul Hepp, décident d’analyser les effets du naphtalène sur les parasitoses intestinales. Leur réserve épuisée en naphtalène, ils décident de se réapprovisionner auprès d’une pharmacie de ville. A leur grande surprise le produit étudié ne révèle aucun effet antiparasitaire, en revanche la courbe de température de leur patient diminue de façon inhabituelle démontrant un effet antipyrétique très efficace. Une investigation fut alors menée, et ils découvrirent que le pharmacien avait délivré par erreur de l’acétanilide au lieu du naphtalène demandé [16]. Ils seront les premiers à commercialiser le premier antipyrétique non salicylique sous le nom d’antifébrine®. L’acétanilide est un dérivé de l’aniline, une molécule clé à l’époque que l’on retrouvait dans l’industrie des colorants dont une grande partie des laboratoires pharmaceutiques actuels sont issus.

Cette découverte va faire sensation et susciter l’étude de nouveaux dérivés déjà synthétisés de l’aniline. De plus, l’acétanilide ne tardera pas à manifester ses effets toxiques comme des méthémoglobinémies, encourageant d’autant plus de nouvelles recherches afin de produire des dérivés moins nocifs [15]. En 1887, la compagnie Bayer (Friedrich Bayer & Co) introduit la phénacétine dans la pharmacopée. Les tests démontreront que la phénacétine provoque moins d’effets indésirables et semble être plus puissant que l’antifébrine. Cependant, elle sera interdite en raison des effets néphrotoxiques observés lors de son utilisation chronique [16]. Un autre dérivé, le N-acétyl-para-aminophénol (APAP) est synthétisé par Morse en 1878 : c’est le paracétamol. En 1889, Karl Morner découvre que ce dérivé possède des propriétés antipyrétiques et anti-inflammatoires. En 1893, un médecin allemand Joseph Von Mering publie une étude clinique dans la revue « Therapeutische Monatsschrift » dans laquelle il conclut de façon erronée que l’APAP est aussi voire même plus néphrotoxique que la phénacétine et n’encourage pas son utilisation malgré ses effets thérapeutiques [16] [17]. L’acétanilide continuera à être utilisé comme antalgique, on le retrouvera commercialisé associé à de l’alcool et également avec de la caféine sous le nom de Saridon®. 0

En 1898, un pharmacien de Francfort, E. Ritsert intervient dans cette découverte en éliminant de nombreuses impuretés générées par le processus de fabrication de l’acétanilide, le rendant ainsi moins toxique [17]. Ce n’est qu’à la toute fin des années 40, grâce au progrès de la pharmacocinétique et des études métaboliques menées par des chercheurs américains Brodie et Axelrod que l’innocuité du paracétamol sera démontrée. Dès 1947, des études métaboliques réalisées par Lester et Greenberg de l’université de Yale et en 1948 par Flinn et Brodie de l’université de New York, montreront que l’APAP est un dérivé déséthylé de la phénacétine et obtiendront ainsi une forme pure que l’on connaît aujourd’hui [17]. Les chercheurs américains Bernard Brodie et Julius Axelrod établissent que le paracétamol est un produit de dégradation de la phénacétine et que lui seul représente la molécule active contre la fièvre et la douleur, contrairement aux autres produits de dégradation qui induisent des effets toxiques [17]. C’est ainsi qu’en 1955, après un regain d’intérêt pour le paracétamol, la FDA autorise la vente de ce médicament aux Etats-Unis. La compagnie Mc Neil Consumer Healthcare commercialisera le paracétamol sous forme de comprimés de 500mg, il en fera un blockbuster sur le marché des analgésiques, le Tynelol®2. En 1956, les comprimés de 500mg de paracétamol seront commercialisés par la compagnie GlaxoSmithKline sous la marque Panadol® [15]. Deux années plus tard (1958), des formes pédiatriques du paracétamol seront commercialisées : Tynelol Elexir® et Panadol Elixir® qui renforcera son image de « safety drug » et le placera comme l’antalgique le plus sûr du marché. De plus, les emballages ont été étudiés de façon à véhiculer une image rassurante du produit et promouvoir son utilisation (Figure 3) en représentant des bus scolaires pour les formes pédiatriques

En France, les laboratoires Bottu introduisent le paracétamol en 1957. Ensuite, le laboratoire Teraplix après accord, reprend la gamme thérapeutique du laboratoire Bottu et place ainsi le paracétamol en tant que leader français sur le marché des antalgiques, essentiellement sous les noms commerciaux de Doliprane® et Codoliprane®. En 1960, le paracétamol obtient aux Etats-Unis le statut de médicament OTC signifiant qu’il est alors disponible sans ordonnance [1].

Sa structure

La molécule N- acétyl-p-aminophénol a donné deux noms « le paracétamol » (para-acéthyl-amino-phénol) et « Acetaminophen » (N-acetyl-para-aminophenol). La formule brute du paracétamol est C8H9NO2, sa formule développée le p-acétylaminophénol, p-acétamidophénol est présentée ci-dessous (Figure 4). On utilise également sa prodrogue, le proparacétamol en perfusion. Chimiquement, le paracétamol est désigné sous le terme de 1-hydroxy 4-acétamidobenzène. Il est également désigné par d’autres noms, tous désignant la même molécule : N-(4-hydroxyphényl)-acétamide, N-acétyl-para-aminophénol (en abrégé NAPAP ou APAP), acétaminophénol, phydroxyacétanilide, 4’-hydroxy-acétanilide, acétaminophène, N-paraacétyl-aminophénol.

Le paracétamol est un aminophénol. Sur le noyau benzénique de la molécule se substitue un groupement hydroxyle et un groupement amide en position para. La molécule de paracétamol ne contient pas de carbone asymétrique ni de stéréoisomère. On peut voir en revanche un système conjugué avec l’un des doublets libres de l’atome d’oxygène du groupement hydroxyle, les doublets du cycle benzénique, le doublet libre de l’atome de l’azote et la double liaison du carbonyle. Cette conjugaison va permettre de réduire la basicité des oxygènes et de l’azote et de ce fait rendre le groupement hydroxyle plus acide (comme les phénols) car la délocalisation des charges va s’effectuer sur un ion phénolate. Les deux groupes activants rendent le cycle hautement réactif et vont ainsi faciliter d’éventuelles substitutions électrophiles aromatiques en position ortho ou para. Cependant, dans le cycle toutes les positions (ortho, méta, para) sont activées de façon équivalente, en cas de substitution électrophile, il n’y aura pas de site privilégié [18].

L’histoire du paracétamol nous a démontré que le paracétamol était un dérivé actif de l’acétanilide et de la phénacétine. Il est en effet un produit de dégradation de ces deux derniers dans l’organisme. Ils ont donc une structure chimique très proche et appartiennent à la même famille. De ce fait, il a été mis en évidence que l’activité pharmacologique du paracétamol est liée à la portion aminobenzène, dérivé de l’aniline. (Figure5). L’introduction du groupement hydroxyle en para substitué d’un groupement alkyle ainsi que l’acétylation du groupement amine va diminuer les effets toxiques de l’acétanilide et de la phénacétine [18] (Figure 5).

paracétamol agit comme un analgésique central et antipyrétique. Il est l’un des médicaments le plus utilisé dans le monde et pourtant son mécanisme d’action reste encore incertain. Les scientifiques proposent régulièrement de nombreuses théories tentant d’élucider les causes et mécanismes d’action de ce vieux médicament.

Table des matières

Engagement de non plagiat  
Liste des enseignants  
Remerciements  
Tables des matières  
Lexique  
Liste des abréviations  
Table des figures  
Table des tableaux  
Introduction  
Chapitre I : Faut-il se méfier du paracétamol ?  
I Les intoxications au paracétamol montrées du doigt ! 
I- Etats des lieux par pays
I- En France
I- Aux Etats Unis
I- Au Royaume-Uni
I- En Suisse
I- En Suède
I- En Espagne
I- Discussion sur la situation mondiale
II Que connait-on du paracétamol ? 
II- Son Historique
II- Sa structure
II- Sa pharmacologie
II- Son action centrale
II- L’implication des cyclooxygenases (COX)
II- L’implication du système sérotoninergique
II- L’implication de la voie endocannabinoïde
II- Résumé connu à ce jour du mécanisme d’action du paracétamol
II- Ses indications
II- Sa posologie
II- Ses effets indésirables
II- Ses contre-indications, interactions et précautions d’emploi
III Le paracétamol : Médicament ou produit de grande consommation ? 
III- Part de marché du paracétamol, quelques chiffres…
III- Les différentes spécialités commercialisées en France
III- Statut légal du paracétamol
Chapitre  : Les intoxications médicamenteuses au paracétamol par Voie Orale  
I Généralités de l’intoxication 
I- Qu’est-ce qu’une intoxication grave ?
I- Les différents types d’intoxications rencontrés
I- Intoxications aigues
I- Les intoxications volontaires
I- Les intoxications accidentelles, involontaires
I- Les intoxications chroniques
II Mécanisme d’action du paracétamol : sa pharmacocinétique et sa toxicocinétique 
II- Pharmacocinétique
II- Absorption
II- Distribution
II- Métabolisation []
II- Elimination
II- Variation du métabolisme []
II- Toxicocinétique
II- Hépatotoxicité
II- Néphrotoxicité
III Toxidrome de l’intoxication et signes biologiques associés 
III- Toxidrome et signes cliniques
III- Facteurs pronostiques généraux
III- La dose toxique
III- La paracétamolémie
III- Les facteurs influençant le seuil de toxicité
III- Ethylisme chronique et excessif
III- Anorexie, dénutrition, malnutrition
III- Inducteurs enzymatiques
III- Triméthoprime, sulfaméthoxazole et zidovudine
III- Prise chronique de paracétamol
III- Substances modifiant les mesures de la paracétamolémie
III- Facteurs pronostiques de l’hépatite sévère
IV Prise en charge des intoxications au service des urgences 
IV- Régulation par le SAMU []
IV- Prise en charge au service d’accueil des urgences
IV- Cas particulier de la femme enceinte intoxiquée au paracétamol
V Traitement de l’intoxication au paracétamol 
V- Traitement immédiat par décontamination digestive
V- Lavage gastrique
V- Charbon actif
V- Autres méthodes
V- Traitement symptomatique
V- L’antidote : La N-acétylcystéine
V- Mécanisme d’action
V- Protocole d’administration et posologies
V- Contre-indications, Précautions d’emploi et Effets indésirables
V- Traitement de l’hépatite fulminante
V- Transplantation hépatique
Chapitre  : Etude rétrospective multicentrique au cours de l’année  sur les intoxications médicamenteuses volontaires non grave admises au service d’accueil des urgences  
I Déroulement de l’étude et ses objectifs 
II Matériels et méthodes 
II- Matériel
II- Méthode
III Résultats 
III- Résultats généraux de l’intégralité de l’étude
III- Répartition des différentes intoxications
III- Répartition selon le sexe
III- Répartition selon l’âge
III- Résultats des intoxications au paracétamol
III- Identité du patient
III- Répartition selon le sexe
III- Répartition selon l’âge
III- Toxiques ingérés
III- Association de molécules
III- Médicaments associés au paracétamol
III- Association de la prise de paracétamol à la prise d’alcool
III- Traitement et examens
III- Thérapeutiques utilisées
III- Examen clinique
III- Bilans biologiques
III- Paracétamolémie
III- Hospitalisation et devenir du patient
IV Discussion 
IV- Nombres d’intoxications
IV- Identité des patients
IV- Toxiques ingérés
IV- Traitements et examens
IV- Thérapeutiques utilisées
IV- Examen clinique
IV- Bilans biologiques
IV- Paracétamolémie
IV- Hospitalisations
V Conclusion de l’étude 
Chapitre  : Les risques de la libéralisation du paracétamol, conséquence de l’automédication ?  
I Qu’est-ce que l’automédication ? 
II Les enjeux de la libéralisation du paracétamol 
III Les risques encourus par la libéralisation  
IV Le rôle du pharmacien 
Conclusion  
Bibliographie  
Annexes  
ANNEXE  Outils d’aide à la délivrance du paracétamol pour les enfants
ANNEXE  récapitulatif des noms de spécialités commercialisés en France contenant du paracétamol
ANNEXE  Circuit du médicament
ANNEXE  Feuilles de recueil d’Excotox
ANNEXE  Modalités de remplissage du recueil
ANNEXE  Fiche d’aide à la délivrance du paracétamol

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