Les interférons et leurs récepteurs

Les interférons et leurs récepteurs

Les interférons

Généralités
Les cytokines sont de petites protéines sécrétées par certaines cellules qui affectent le comportement d’autres cellules. Les interférons (IFNs) sont des cytokines qui possèdent des effets antiviraux, antiprolifératifs et immunomodulateurs. Ils ont été découverts en 1957 par Isaacs et Lindenmann, comme une substance qui protégeait les cellules des infections virales (Isaacs and Lindenmann, 1957). Il existe trois types d’IFNs, le type I , le type II et le type III. L’IFN de type I regroupe 7 classes différentes: l’IFN-α (qui est lui-même divisé en 13 sous-types, l’IFN-α1, -α2, -α4, -α5, -α6, -α7, -α8, -α10, -α13, -α14, -α16, -α17, et -α21), l’IFN-β, l’IFN-ε, l’IFN-κ, l’IFN-ω, l’IFN-δ et l’IFN-τ. Les gènes qui codent les IFNs de type I sont localisés sur le chromosome 9 chez l’homme, et sur le chromosome 4 chez la souris. Tous les IFNs de type I se lient à un récepteur commun, le récepteur de l’IFN de type I (Pestka et al., 2004). En revanche, il n’y a qu’un seul type d’IFN de type II, l’IFN-γ. Le gène qui code pour cette cytokine se trouve sur le chromosome 12 chez l’homme et sur le chromosome 10 chez la souris. L’IFN-γ se lie à un récepteur différent du type I, le récepteur de l’IFN de type II. L’IFN-γ ne possède pas vraiment d’homologie avec les IFNs de type I, mais a été classifié dans la famille des IFNs en raison de sa capacité à interférer avec les infections virales, ce qui correspond à la définition originale de l’IFN (Pestka et al., 2004). Une nouvelle classe d’IFNs, ou « molécules similaires aux IFNs », a émergé récemment (Sheppard et al., 2003). Il s’agit de l’interleukine-29 (IL 29), de l’IL-28A et de l’IL-28B, nommées aussi IFN-λ1, IFN-λ2 et IFN-λ3, respectivement. Les IFN-λ ont également des propriétés antivirales, mais sont structuralement distincts des IFNs de type I et de type II. Ils lient un récepteur de surface différent composé de deux chaînes, IFNLR1 (connu aussi comme IL-28Rα) et IL-10Rβ. Cette nouvelle classe représente les IFNs de type III (Kotenko et al., 2003; Uze and Monneron, 2007) .

Spécificité d’espèce
Si la plupart des IFNs sont exprimés chez beaucoup d’espèces mammifères, l’IFN-δ et l’IFN-τ sont exprimés uniquement chez le cochon et les bovins respectivement, tandis que l’IFN-β et l’IFN-ω ne sont exprimés que chez l’homme (Pestka et al., 2004).

Structure des IFNs
L’IFN de type I appartient à la famille des cytokines hélicoïdales et a pour structure cinq hélices-α qui sont liées par une boucle qui connecte les hélices A et B (boucle AB) et trois autres segments (boucles BC, CD, et DE). La boucle AB contient de courts segments de 310 hélices, et est subdivisée en trois parties, AB1, AB2 et AB3. Elle joue un rôle critique dans l’affinité pour la chaîne 2 du récepteur (IFNAR2). Une comparaison de tous les IFNs de type I connus montre une structure de base conservée qui comprend les hélices A, B, C, D et E et la boucle AB (figure 1). L’IFN de type I existe sous forme d’un monomère de 166 acides aminés. Par contraste, l’IFN-γ forme un homodimère, chaque partie étant constituée de 6 hélices. La séquence protéique mature de l’IFN-γ comporte 143 acides aminés.

Cellules sécrétant les IFNs
L’IFN-α est secrété principalement par les leucocytes et les cellules dendritiques, l’IFN-β par les fibroblastes, et l’IFN-γ par les cellules T et les cellules NK (natural killer). Néanmoins, il semble que les IFNs de type I soient également secrétés par de nombreux autres types cellulaires (Pestka et al., 2004).

Induction de la production des IFNs

La production des IFNs est transitoire et nécessite la stimulation par des virus ou des produits microbiens. A l’origine, lors de la découverte des IFNs, le virus Influenza a été identifié comme inducteur de leur production (Isaacs and Lindenmann, 1957). Plus tard, d’autres inducteurs ont été découverts, incluant des produits de bactéries et de protozoaires, de virus à ADN et à ARN, mais aussi des acides nucléiques microbiens, des lipides, des polysaccharides et des protéines (Borden et al., 2007). Tous ces produits microbiens induisent la production de l’IFN via l’activation de leurs TLRs (Toll-like receptors) respectifs (figure 2). La plupart des efforts de recherche pour comprendre les mécanismes cellulaires responsables de l’induction des IFNs ont été réalisés avec l’ARN double-brin. L’ARN double-brin est reconnu par le TLR3, présent principalement sur les membranes endocytiques, mais également par deux hélicases à ARN cytoplasmiques, RIG-I (retinoic acid inducible gene I) et MDA5 (melanoma differentiation associated protein 5). TRIF (TLR adapter molecule I) est une protéine adaptatrice pour la signalisation du TLR3, et IPS1 (IFN-β promoter stimulator 1) est une protéine adaptatrice pour RIG-I et MDA5. TRIF et IPS1 recrutent IKK (inhibitor of NF-κB kinase) et TBK1 (TANK binding kinase). L’induction de la transcription des gènes codant pour les IFNs est induite par la liaison des facteurs de transcription activés par les TLRs à leurs promoteurs. Ces facteurs de transcription incluent des protéines de la famille des IRF (IFN regulatory factor), en particulier IRF3 et IRF7, et NF-κB. Les IRFs sont activées par TBK1 et IKKε, elles se dimérisent ensuite et sont transloquées dans le noyau. IKK phosphoryle IκB ce qui induit son relargage de NF-κB, NF-κB est ensuite activé par phosphorylation par d’autres kinases (Borden et al., 2007).

Les récepteurs des IFNs

Généralités

Les IFNs de type I se lient à un récepteur commun composé de deux chaînes, IFNAR1 et IFNAR2, dont les gènes se trouvent sur le chromosome 21. IFNAR1 est une protéine transmembranaire de 110 kDa dont l’ADNc a été cloné en 1990 (Uze et al., 1990). IFNAR2 a été purifiée quatre ans plus tard, puis caractérisée en 1995 (Domanski et al., 1995; Novick et al., 1994). IFNAR2, également transmembranaire, existe sous deux formes résultant d’un épissage alternatif du même gène : une forme de 55 kDa dont la partie intracellulaire est courte (IFNAR2b) et une forme longue (IFNAR2c) d’environ 95 à 100 kDa (Mogensen et al., 1999). La forme courte est non fonctionnelle. Dans la suite de ce manuscrit, nous considérerons par l’abréviation IFNAR2 uniquement la forme longue. L’unique IFN de type II, l’IFN-γ, se lie à un récepteur composé également de deux chaînes, IFNGR1 (90 kDa) et IFNGR2 (62 kDa). Le gène codant pour IFNGR1 est localisé sur le chromosome 6, son ADNc a été cloné en 1988 (Aguet et al., 1988). IFNGR2, qui a été isolé en 1994, est localisé sur le chromosome 21 (Soh et al., 1994). La liaison de l’IFN-γ induit la formation d’un complexe tétramérique composé de deux de chacune des deux chaînes du récepteur (figure 3). Si IFNAR est exprimé par une majorité de cellules, IFNGR est exprimé principalement par les macrophages, les monocytes, les cellules B et les cellules endothéliales.

Formation du complexe ligand-récepteur pour l’IFN de type I

o Sites de liaison
Les IFNs de type I se lient à IFNAR2 au niveau des boucles 43-53, 76-80 et des résidus interdomaines 100-110 (figure 4) (Chill et al., 2003). IFNAR1 possède plusieurs domaines structuraux fibronectine de type III (FNIII). Des études in vitro ont montré que les trois domaines FNIII N-terminaux sont requis pour la reconnaissance du ligand. De plus, la liaison de l’IFN induit un changement conformationnel du domaine extracellulaire d’IFNAR1 (Lamken et al., 2005). Tous les IFNs de type I se lient au même épitope sur IFNAR2, bien qu’ils présentent des centres de liaison différents (Peleg-Shulman et al., 2004). Les IFN-α et –β lient également le même épitope sur IFNAR1 (Uze et al., 2007).
o Affinités des IFNs de type I pour les deux sous-unités du récepteur
Les IFNs de type I se lient à IFNAR2 avec une affinité beaucoup plus forte que pour IFNAR1, de 1000 fois supérieure. Il existe aussi des différences d’affinité entre les sous-types d’IFNs de type I pour IFNAR2 et IFNAR1. Ainsi, les affinités pour IFNAR2 vont de 100 nM (IFN-α1) à 100 pM (IFN-β). Les affinités pour IFNAR1 sont seulement de l’ordre du µM, à l’exception de l’IFN-β qui se lie à IFNAR1 avec une affinité plus élevée (Kd = 100 nM). Les différences d’affinité avec lesquelles les IFNs de type I lient leur récepteur ont été impliquées dans des différences de signalisation (Jaks et al., 2007).
o Formation du complexe ternaire IFNAR1-IFNAR2-IFN
Les données d’analyse fonctionnelle d’IFNAR1 et IFNAR2 et les études de liaison qui ont été réalisées jusqu’alors sont en faveur d’un complexe entre IFNAR1, IFNAR2 et IFN présentant une stoechiométrie 1:1:1 (Uze et al., 2007). Aucune interaction entre les deux sous-unités du récepteur n’a pu être observée (Lamken et al., 2004), l’existence d’un complexe pré-assemblé à la membrane plasmique peut donc être exclue. En accord avec les études de liaison qui ont été réalisées, un mécanisme de liaison à deux étapes a été expérimentalement confirmé, dans lequel l’IFN se lie d’abord à une sous-unité puis recrute l’autre (figure 5) (Gavutis et al., 2005). Deux voies différentes possibles sont représentées (figure 5). Si la liaison initiale de l’IFN à IFNAR2 semble plus probable en raison de sa haute affinité (voie 1), la voie 2 dans laquelle l’IFN se lie d’abord à IFNAR1 est aussi possible (Gavutis et al., 2006). La disponibilité d’IFNAR1, dont les concentrations sont souvent basses, semble être l’élément limitant dans la formation du complexe ternaire.

Table des matières

INTRODUCTION
Partie I : Les interférons et leurs récepteurs
I.ILes interférons
I.I.1 Généralités
I.I.2 Spécificité d’espèce
I.I.3 Structure des IFNs
I.I.4 Cellules secrétant les IFNs
I.I.5 Induction de la production des IFNs
I.IILes récepteurs des IFNs
I.II.1 Généralités
I.II.2 Formation du complexe ligand-récepteur pour l’IFN de type I
I.III Voies de signalisation des IFNs
I.III.1 La voie JAK/STAT
I.III.2 Les autres voies de signalisation des IFNs
I.III.2.1 Les protéines CRK dans la signalisation de l’IFN
I.III.2.2 La voie des MAPK dans la signalisation de l’IFN
I.III.2.3 La voie de la PI3K dans la signalisation de l’IFN
I.III.3 Modulation complexe de la signalisation par l’IFN de type I
I.III.3.1 Régulation négative de la signalisation de l’IFN de type I
I.III.3.1.1 Diminution des récepteurs présents à la surface cellulaire
I.III.3.1.2 Tyrosine phosphatases
I.III.3.1.3 Les SOCS
I.III.3.1.4 Les PIAS
I.III.3.2 Induction différentielle des STATs par l’IFN selon les types cellulaires
I.III.3.3 Réponse différentielle aux sous-types d’IFN de type I
I.III.3.4 Comment l’exposition antérieure à d’autres cytokines influence la réponse des IFNs de type I
I.III.3.5 Conclusion sur la complexité de la signalisation de l’IFN de type I
I.IV Activités biologiques des IFNs
I.IV.1 Activités antivirales
I.IV.1.1 ISG15
I.IV.1.2 Protéines Mx
I.IV.1.3 PKR
I.IV.1.4 Système OAS/RNaseL
I.IV.2 Inhibition de la prolifération cellulaire et contrôle de l’apoptose
I.IV.2.1 Rôle des IFNs dans l’inhibition de la prolifération cellulaire
I.IV.2.2 Rôle des IFNs dans l’apoptose
I.IV.3 Effet des IFNs sur le système immunitaire
I.IV.3.1 Augmentation de la présentation de l’antigène
I.IV.3.2 Différenciation des cellules T CD4+ en Th1
I.IV.3.3 Immunité humorale
I.IV.3.4 Recrutement des leucocytes au site d’infection
I.IV.3.5 Activation des effecteurs de la réponse immunitaire
I.V Utilisation thérapeutique des IFNs
I.V.1 Lutte antivirale
I.V.2 Sclérose en plaques
I.V.3 Cancer
I.VITrafic cellulaire des récepteurs des IFNs
Revue
Partie II: Palmitoylation
II.IModifications lipidiques des protéines
II.I.1 Prenylation
II.I.2 Acylation
II.I.2.1 N-myristoylation
II.I.2.2 Palmitoylation
II.IIMécanismes et régulation de la palmitoylation
II.II.1 Motifs de palmitoylation
II.II.2 Mécanismes de palmitoylation
II.II.2.1 Autoacylation
II.II.2.2 Action enzymatique
II.II.2.2.1 Découverte des PATS
II.II.2.2.2 Famille DHHC
II.II.2.3 Mécanismes potentiels
II.II.3 Régulation de la palmitoylation
II.II.3.1 Formation du thiolate
II.II.3.2 Disponibilité du palmitoyl-CoA
II.II.3.3 Palmitoyltransférases/Palmitoylthioestérases
II.II.2.4 Inductibilité de la palmitoylation/dépalmitoylation
II.IIIFonctions de la palmitoylation
II.III.1 Attachement aux membranes lipidiques/relocalisation dans les rafts
II.III.1.1 Attachement aux membranes lipidiques
II.III.1.2 Localisation dans les rafts
II.III.2 Rôle de la palmitoylation dans le trafic intracellulaire
II.III.2.1 Rôle de la palmitoylation dans le trafic des protéines H-Ras et N-Ras
II.III.2.2 Rôle de la palmitoylation dans l’endocytose
II.III.2.3 Prévention de la dégradation lysosomale
II.III.2.4 Rôle de la palmitoylation dans le recyclage
II.III.2.5 Régulation de l’export du réticulum endoplasmique et de l’appareil de Golgi
II.III.2.6 Recrutement dans des régions synaptiques spécifiques
II.III.3 Rôle de la palmitoylation dans la stabilité protéique
II.III.4 Rôle de la palmitoylation dans la signalisation
II.III.4.1 Palmitoylation des récepteurs immuns
II.III.4.1.1 Rôle de la palmitoylation dans la signalisation du récepteur des cellules T
II.III.4.1.2 Rôle de la palmitoylation dans la signalisation du récepteur des cellules B
II.III.4.1.3 Rôle de la palmitoylation dans la signalisation des récepteurs Fc
II.III.4.2 Rôle de la palmitoylation dans la signalisation des GPCRs et des protéines G
II.III.4.2.1 Palmitoylation des récepteurs couplés aux protéines G
II.III.4.2.2 Palmitoylation des protéines G
II.III.4.3 Rôle de la palmitoylation dans la signalisation de Fas
II.III.4.4 Palmitoylation des protéines Ras et signalisation
CONCLUSION

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