Pourquoi sโintรฉresser aux interactions non covalentes ?
Interactions non-covalentes et critรจres structurauxย
Les interactions non covalentes dans les systรจmes biologiques
Il est admis que la structure tridimensionnelle, les propriรฉtรฉs chimiques et indirectement le rรดle des polymรจres biologiques tels que les peptides sont gouvernรฉs non seulement par leur composition primaire mais aussi par diverses interactions non-covalentes. En fonction du pH physiologique, la protรฉine peut exister sous diffรฉrentes formes comme multichargรฉe en gรฉnรฉral par nHโบ + zwitterionique .
ou ceux prรฉsents sur les chaรฎnes latรฉrales des fonctions OH, phรฉnol, SH, cycle indole, COOH, โฆ De lร , les interactions de types dipรดle โ ion, dipรดle โ dipรดle et dipรดle โ dipรดle induit sont possibles. Les interactions de type dipรดle instantanรฉ โ dipรดle induit se font entre les groupements apolaires des chaรฎnes latรฉrales, comme les groupes alkyles voire les cycles aromatiques pour des interactions de types ฯ-stacking des protรฉines. Les interactions de type cationโฆฯ (cation = LysH+ et ArgH+ et ฯ = Phe, Tyr, ou Trp par exemple) sont trรจs souvent rencontrรฉes dans les protรฉines. Dougherty et son รฉquipe ont montrรฉ que (i) toutes les protรฉines de grandes tailles possรจdent au moins une interaction de type cationโฆฯ, (ii) un quart des groupements indole provenant du Trp interviennent dans ce type dโinteraction avec ArgH+ ou LysH+ et (iii) que le groupement guanidinium participe davantage ร ce type d’interaction que l’ammonium de la lysine.[4] Dโautres interactions de type ฯ sont possibles dans la zone hydrophobe des biomolรฉcules, comme les interactions de type ฯโฆHC.
La connaissance des sites de protonation des acides aminรฉs est importante pour comprendre certains processus biologiques, comme la photosynthรจse[5] ou la respiration cellulaire[6] puisquโils impliquent des transferts de protons au sein des protรฉines. La dรฉtermination des aciditรฉs et basicitรฉs intrinsรจques des acides aminรฉs isolรฉs et des peptides est essentielle pour localiser les diffรฉrents sites de protonation et comprendre lโensemble de ces processus biologiques. Cโest pourquoi, que ce soit expรฉrimentalement ou thรฉoriquement, la mesure et le calcul de ces donnรฉes intrinsรจques intรฉressent un grand nombre de chercheurs.[7-14]
Les composรฉs halogรฉnรฉs sont utilisรฉs dans le domaine thรฉrapeutique. Par le biais de la cristallographie par rayons X (partie 1.3.1) des complexes de type protรฉineโฆligand halogรฉnรฉ (=rรฉcepteurโฆmรฉdicament), il a รฉtรฉ prouvรฉ que ce type dโinteraction est bien prรฉsent dans les systรจmes biologiques,[15,16] et quโil est important pour la spรฉcificitรฉ de la reconnaissance molรฉculaire[15,17].
Le repliement des biomolรฉcules : structure secondaire
Dans les peptides, les chaines (poly)peptidiques se structurent grรขce aux diffรฉrentes interactions non-covalentes inter- et intramolรฉculaires citรฉes prรฉcรฉdemment. La structure secondaire rรฉsultante peut avoir la forme dโune hรฉlice, dโun feuillet voire dโun ยซ globule ยป (structure approximativement sphรฉrique). La localisation et le nombre de liaisons hydrogรจne existantes entre les groupements carbonyles et les NH amide permettent de stabiliser ces diverses structurations, ce qui fait de cette interaction -NHโฆO= la plus importante dans les systรจmes biologiques. De nombreuses รฉtudes thรฉoriques et expรฉrimentales ont pour objectifs de comprendre la structuration en hรฉlice en fonction de la nature des interactions, du nombre de rรฉsidu, de lโรฉtat de charge et/ou de la nature de la charge (cation mรฉtallique ou proton).[18- 28] Les modรจles utilisรฉs sont souvent des poly acides aminรฉs qui adoptent soit une structure en hรฉlice, soit une structure globulaire. Par exemple, une รฉtude conjointe entre expรฉrience et thรฉorie de polyalanines complexรฉes par Na+ a montrรฉ que ces deux types de structures coexistent, ce qui est le cas pour lโocta peptide AlanNa+ avec n = 8 oรน la structure en hรฉlice (b) est plus stable de seulement 2.6 kJ mol-1 par rapport ร la forme globulaire .
ร partir de n = 9, la forme hรฉlice est majoritaire. Kohtani et al. ont montrรฉ grรขce ร des mesures de mobilitรฉ ionique en fonction de la tempรฉrature quโil existe une interconversion rapide entre les structures globule et hรฉlice au-delร de T = 450 K. Cette interconversion est accompagnรฉe dโun transfert de proton le long de lโhรฉlice.[29] De plus, lโagencement des acides aminรฉs au sein du polyacide aminรฉ est รฉgalement important pour la structuration. En effet, les peptides protonรฉs Ac K(AGG)5+H+ et Ac-LysH+ -Alan adoptent une structure globulaire pour n < 13, tandis que Ac-(AGG)5K+H+ et Ac-Alan-LysH+ pour n โฅ 7 ont une structure en hรฉlice.[19,22]
Interactions non-covalentes et formation de complexes
Biomolรฉcules hydratรฉes
Le repliement des protรฉines est dรฉpendant ร la fois des interactions intramolรฉculaires et des interactions intermolรฉculaires entre la sรฉquence dโacides aminรฉs et leur environnement. Dans leur milieu biologique habituel, les protรฉines sont dans un environnement aqueux. Les interactions entre des molรฉcules polaires et des groupements hydrophobes sont dรฉfavorables, ce qui implique le regroupement des groupements hydrophobes maintenu par des interactions de type dipรดle instantanรฉ โ dipรดle induit au milieu de la protรฉine minimisant ainsi leur contact avec les molรฉcules de H2O. Les groupements polaires se positionnent en direction de lโeau et forment des liaisons hydrogรจne avec cette derniรจre. Lโeau est considรฉrรฉe comme une molรฉcule participant dans certains processus biologiques et dans la structuration des peptides et nโest plus vue comme un environnement inerte.[30] Afin de comprendre les diffรฉrences physico-chimiques existant entre les peptides solvatรฉes et isolรฉes, la solvatation de ces systรจmes par un nombre donnรฉ de molรฉcules dโeau est encore aujourdโhui beaucoup รฉtudiรฉe. Lโรฉtude de la micro hydratation des molรฉcules isolรฉes permet de comprendre le rรดle des premiรจres molรฉcules de H2O sur les propriรฉtรฉs physico-chimiques (thermochimiques et structurales) des acides aminรฉs et des peptides.[31,32] Plusieurs processus sont analysรฉs comme par exemple : (i) le transfert de proton permettant de passer de la forme neutre ร la structure zwitterionique (transition phase gaz โ phase aqueuse) ;[33-38] (ii) la durรฉe de vie des รฉtats excitรฉs ;[39] (iii) la modification de la structure secondaire comme observรฉ par exemple pour le N-acetyl-phenylalanine-amide ;[40] (iv) la propension dโune structure hรฉlice;[41] ou encore (v) la fixation sรฉlective de molรฉcule de H2O sur des systรจmes de mรชme composition mais de structure secondaire diffรฉrente.[40,42-44] De plus, certaines molรฉcules de H2O de la premiรจre sphรจre dโhydratation participent de faรงon consรฉquente ร la structuration des peptides puisquโelles cristallisent avec des molรฉcules de H2O, comme le montre par exemple la structure รฉtabli par spectroscopie des rayons X de la protรฉine villin headpiece subdomain .
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Table des matiรจres
INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE I : INTRODUCTION
I.1. Les interactions non-covalentes
I.1.1. Interactions รฉlectrostatiques
I.1.2. Cas particuliers
I.2. Pourquoi sโintรฉresser aux interactions non covalentes ?
I.2.1. Interactions non-covalentes et critรจres structuraux
I.2.1.1. Les interactions non covalentes dans les systรจmes biologiques
I.2.1.2. Le repliement des biomolรฉcules : structure secondaire
I.2.2. Interactions non-covalentes et formation de complexes
I.2.2.1. Biomolรฉcules hydratรฉes
I.2.2.2. Biomolรฉcules solvatรฉes par des ions
I.2.3. Interactions non-covalentes et capture รฉlectronique
I.2.3.1. Les radiations ionisantes
I.2.4. Interactions non-covalentes et rรฉactivitรฉ : cas des interactions avec H2O
I.2.4.1. H2O, un relai pour les transferts รฉlectroniques
I.2.4.2. H2O, un relai pour les transferts de proton
I.3. Spectromรฉtrie de masse
I.4. Apport de la chimie thรฉorique
I.5. Bibliographie
CHAPITRE II : METHODOLOGIES
II.1. Les mรฉthodes ab initio
II.1.1. La mรฉthode Hartree-Fock
II.1.2. Les mรฉthodes post Hartree-Fock
II.1.2.1. Interaction de configurations
II.1.2.2. Le champ multi-configurationnel auto-cohรฉrent (MCSCF)
II.1.2.3. Complete Active Space Self-Consistent Field (CASSCF)
II.1.2.4. Interaction de configurations multi-rรฉfรฉrence (MRCI)
II.1.2.5. Coupled Cluster (CC)
II.1.2.6. La thรฉorie des perturbations : Mรธller-Plesset
II.2. La thรฉorie de la fonctionnelle de la densitรฉ
II.2.1. Thรฉorie de la Fonctionnelle de la Densitรฉ indรฉpendante du temps (DFT)
II.2.1.1. Gรฉnรฉralitรฉs
II.2.1.2. Lโapproximation de la densitรฉ locale (LDA)
II.2.1.3. Lโapproximation du gradient gรฉnรฉralisรฉ (GGA)
II.2.1.4. Les fonctionnelles meta-GGA
II.2.1.5. Les fonctionnelles hybrides
II.2.1.6. Les fonctionnelles corrigรฉs ร longue portรฉe
II.2.1.7. Les effets de dispersion
II.2.2. Thรฉorie de la Fonctionnelle de la Densitรฉ Dรฉpendante du temps (TD-DFT)
II.3. Les bases dโorbitales atomiques
II.4. Les mรฉthodes composites Gaussian-n
II.5. Les mรฉthodes semi-empiriques
II.5.1. Gรฉnรฉralitรฉs
II.5.2. Mรฉthodes PM6 et PM6-DH2
II.6. Exploration des surfaces dโรฉnergie potentielle
II.6.1. Exploration en mรฉcanique classique
II.6.1.1. Les outils
II.6.1.1.1. Gรฉnรฉralitรฉs
II.6.1.1.2. AMOEBA, Atomic Multipole Optimized Energetics for Biomolecular Applications.
II.6.1.1.3. Dynamique molรฉculaire classique
II.6.1.1.4. Simulation Monte Carlo
II.6.1.1.5. Saut de bassins
II.6.1.2. Stratรฉgies dโexploration de surface pour les systรจmes micro-hydratรฉs
II.6.1.2.1. Lโapproche arbre de Darwin
II.6.1.2.2. Lโapproche hiรฉrarchique
II.6.2. Les Chemins Rรฉactionnels
II.6.3. Remarques
II.7. Les mรฉthodes hybrides QM/MM
II.7.1. Gรฉnรฉralitรฉs
II.7.2. Lโapproche ONIOM
II.8. Les effets de solvatation
II.9. Outils dโanalyse
II.9.1. Les grandeurs thermodynamiques
II.9.2. La mรฉthode NCI
II.9.3. Etude de la densitรฉ de spin
II.9.3.1. Densitรฉ de spin SCF
II.9.3.2. Densitรฉ de spin atomique
II.9.4. Lโanalyse de dรฉcomposition en รฉnergie
II.9.5. Erreur de superposition de base
II.10. Bibliographie
CHAPITRE III : EFFETS DES INTERACTIONS NON-COVALENTES SUR LES PROPRIETES STRUCTURALES ET ENERGETIQUES
Partie I : Influences rรฉciproques des interactions non-covalentes des acides aminรฉs acรฉtylรฉs microhydratรฉs
III.1.1. Introduction
III.1.2. Exploration de la surface dโรฉnergie potentielle
III.1.2.1. Couplage des approches hiรฉrarchique et arbre de Darwin
III.1.2.2. Amรฉlioration de lโapproche hiรฉrarchique
III.1.3. Influences rรฉciproques des interactions non-covalentes
III.1.4. Conclusions
III.1.5. Bibliographie
Partie II : Clusters de glycine bรฉtaรฏne en phase gazeuse
III.2.1. Introduction
III.2.1.1. Dรฉfinition de la glycine bรฉtaรฏne
III.2.1.2. Travaux antรฉrieurs
III.2.1.2.1. Exemple de Clusters รฉtudiรฉs dans la littรฉrature
III.2.1.2.2 Clusters de glycine bรฉtaรฏne dans la littรฉrature
III.2.2. Stratรฉgie dโรฉtude
III.2.2.1. Stratรฉgie dโexploration de la surface dโรฉnergie potentielle
III.2.2.2. Base spรฉcifique pour [GB13 + 2H]2+
III.2.3. Rรฉsultats et discussion
III.2.3.1. Structures gรฉomรฉtriques
III.2.3.2. Nature des interactions non-covalentes intermolรฉculaires
III.2.3.2.1. Interactions non-covalentes dans [GBn + 2H]2+
III.2.3.2.2. Cohรฉsion au sein des clusters [GBn + 2H]2+
III.2.3.3. Processus de fragmentations
III.2.3.3.1. รvaporation dโune glycine bรฉtaรฏne neutre
III.2.3.3.2. Explosion coulombienne des clusters [GBn + 2H]2+
III.2.3.3.3 Bilan
III.2.4. Conclusions et Perspectives
III.2.5. Bibliographie
CONCLUSION GENERALEย
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