Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

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Epidémiologie

Situation dans le monde et considération générale

A l’échelle mondiale, l’épidémie de VIH s’est stabilisée, mais à des niveaux inacceptables.
A l’échelle mondiale on estime que 33 millions [30 millions-36 millions] de personnes vivaient avec le VIH en 2007.
Le nombre annuel des nouvelles infections à VIH a baissé de 3,0 millions [2,6 millions- 3,5 millions] en 2001 à 2,7 millions [2,2 millions-3,2 millions] en 2007.
Globalement, 2,0 millions [1,8 million- 2,3 millions] de personnes sont décédées à cause du sida en 2007, par rapport à l’estimation de 1,7 million [1,5 million-2,3 millions] en 2001. [38,39]
Chaque jour, le VIH infecte plus de 6800 personnes et plus de 5700 personnes meurent du sida, essentiellement parce qu’elles n’ont pas un accès correct aux services de prévention et de traitement de l’infection à VIH. La pandémie de VIH reste le défi infectieux le plus grave en matière de santé publique. [41]

En Afrique subsaharienne

L’Afrique subsaharienne continue d’être la région la plus gravement touchée par la pandémie de sida. Parmi les personnes infectées, plus de deux adultes sur trois (68%) et presque 90% des enfants vivent dans cette région ; plus de trois décès dus au sida sur quatre (76%) y surviennent, tragique illustration des besoins non assurés en matière de traitement antirétroviral en Afrique subsaharienne. Les épidémies de la région varient néanmoins de façon marquée, la prévalence du VIH chez l’adulte (15-49 ans) au niveau des pays allant de moins de 2% dans certains pays du Sahel à plus de 15% dans la plus grande part de l’Afrique australe. A elle seule, cette dernière sous région compte près du tiers (32%) de toutes les nouvelles infections à VIH et des décès liés au sida dans le monde en 2007.
En tout, 1,7 million [1,4 million-2,4 millions] de personnes ont été infectées par le VIH en Afrique subsaharienne au cours de l’année écoulée, contre 2,2 millions [1,7 million-2,7 millions] de nouvelles infections en 2001. On y estime à l’heure actuelle que 22,5 millions [20,9 millions-24,3 millions] de personnes vivent avec le VIH – à comparer aux 20,9 millions [19,7 millions-23,6 millions] de 2001. Le taux de prévalence du VIH chez l’adulte (15 à 49 ans) est passé en Afrique subsaharienne de 5,8% [5,5%-6,6%] en 2001 à 5,0% [4,6%-5,5%] en 2007. Le sida constitue toujours la cause de mortalité la plus importante en Afrique subsaharienne (OMS, 2003) ; sur un total mondial de 2,1 millions [1,9 million- 2,4 millions] de décès (adultes et enfants) en 2007, 1,6 million [1,5 million-2,0 millions] sont survenus en Afrique subsaharienne. On estime à 11,4 millions [10,5 millions-14,6 millions] le nombre d’enfants rendus orphelins par le sida dans la région. [41]

Au Niger

Présentation du Niger

Le Niger est l’un des pays enclavés de l’Afrique Occidentale, situé en zone sahélo-saharienne. Il a une superficie de 1.267.000 km2 et est limité au nord par l’Algérie et la Libye, au sud par le Bénin et le Nigeria, à l’ouest par le Burkina
Faso et le Mali et à l’est par le Tchad. Le Niger est organisé en 8 régions administratives, 42 départements, 52 communes urbaines et 213 communes rurales. La population Nigérienne est estimée en 2006 à 13 009 723 habitants à partir des données du recensement général de la population et de l’Habitat de 2001. Les femmes représentent 50.1% Le taux d’accroissement moyen est de 3,3% avec un indice synthétique de fécondité de 7.5 enfants par femme. L’espérance de vie à la naissance est de 54.5 ans en 2007. Le Niger accuse des taux de fécondité et de mortalité les plus élevés du monde. La population vit dans une très grande proportion (83.7%) dans les zones rurales. Les femmes et les jeunes de moins de 15 ans représentent respectivement 50.1% et 47.4% de la population.
Le dispositif sanitaire du Niger est édifié selon une structure pyramidale comportant:
– un niveau central constitué par les services nationaux
– un niveau intermédiaire constitué par les régions sanitaires
– un niveau opérationnel constitué par les districts sanitaires au niveau des départements. On y trouve les hôpitaux de districts, les centres de santé intégrés, les centres de soins privés et les cases de santé.
Les structures de soins se répartissent suivant cette logique :
• 3 hôpitaux nationaux au niveau central
• 3 maternités de référence
• 5 centres hospitaliers régionaux au niveau intermédiaire;
• 42 hôpitaux de district associés à 417 centres de santé intégrés au niveau périphérique (CSI). [20]

Situation épidémiologique

Le Niger fait partie de l’un des pays ouest africains où l’épidémie VIH est caractérisée de faible prévalence comme le montre les données de l’EDSN-MICS III de 2006. Depuis la notification du premier cas de VIH/SIDA en mars
1987, l’épidémie au Niger évolue de façon constante, différemment selon certains groupes cibles. L’enquête nationale de séroprévalence réalisée en 2002, a révélé un taux de séroprévalence de 0,87 % avec un nombre moyen estimé de 40.000 personnes infectées. La séroprévalence était plus élevée en milieu urbain (2,08%) qu’en milieu rural (0,64 %). En outre, des taux élevés de séroprévalence ont été observés au niveau de certains groupes à savoir : enseignants (1,4%), routier (1,7%), détenus (2,8%), militaires (3,8%) et professionnelles du sexe (25,4 %). Ces dernières semblaient constituer le noyau de diffusion de la maladie notamment à partir de leurs clients.
Les résultats du volet VIH de l’Enquête Nationale de Démographie et de Santé à Indicateurs Multiples réalisée en 2006, montrent une tendance à la stabilisation de l’épidémie avec une séroprévalence de 0,70 % et toujours une disparité en milieu rural (0,5 %) et milieu urbain (1,5 %).
La proportion des personnes adultes séropositives accuse une tendance générale à la hausse avec l’âge jusqu’à 40 ans avec des fluctuations plus ou moins marquées.
Bien que le taux de prévalence demeure globalement maîtrisé à tous les âges, on note, tout de même quelques différences selon le sexe : d’abord, on remarque qu’à 20-29 ans les femmes ont un taux d’infection relativement plus élevé que les hommes (0,8% contre 0,4%). En revanche, à partir de 30 ans, le taux de séropositivité est relativement plus important tant chez les hommes que chez les femmes.
Par ailleurs, la prévalence maximale est observée aussi bien chez les femmes que chez les hommes à 35-39 ans (1,4 % chez les femmes et 2,6 % chez les hommes). Dans l’ensemble, la séroprévalence est de 0,8 % chez les hommes contre 0,7 % chez les femmes.
Malgré que la récente enquête EDSN n’ait pas produit de données sur les profils socioprofessionnels des personnes infectées, les données provisoires de routine du SNIS (Janvier–Septembre 2006) indiquent une séroprévalence de 33,98% chez les professionnelles du sexe. Ces données ne sont pas très différentes de celles de l’enquête réalisée par l’UNFPA dans six (6) sites de ses zones d’intervention (38,4%), [51]. Les régions les plus concernées sont celles de Tahoua (44,97%) et Maradi (39,29%). La séroprévalence de l’infection à VIH chez les partenaires sexuels payant des professionnelles du sexe était estimée en 2005 à 2,2 % dans la communauté urbaine de Niamey. [46]. Concernant les femmes enceintes, la séroprévalence moyenne est de 2,13% dans les zones d’intervention del’UNFPA. Par contre, elle était de 1,5 % en 2006 sur l’ensemble des 82 sites PTME.
Ainsi, tout comme en 2002, la séroprévalence au niveau du groupe des professionnelles du sexe reste la plus élevée parmi les groupes à risques du pays, l’interaction entre ce groupe et la population générale, notamment par l’intermédiaire des « populations passerelles » (routiers, travailleurs des mines, « hommes en tenue », etc.), joue un rôle déterminant dans la propagation de l’infection à VIH. Ce qui explique la concentration de l’épidémie VIH au Niger. [20]

Classification du VIH

Le VIH est l’agent causal du SIDA. Il appartient à la famille des Retroviridae [16], regroupant les virus à ARN possédant une transcriptase inverse ou RT, capable de transcrire l’ARN viral en ADN bicarténaire proviral.
Il existe selon l’ancienne classification trois catégories de rétrovirus classés selon des critères de pathogénie et de divergences génétiques : les Oncovirus, les Lentivirus et les Spumavirus.
Selon la nouvelle classification [15], la famille des Rétrovirus est subdivisée en sept genres :
Les Alpharetrovirus (Rétrovirus type C aviaires)
Les Betaretrovirus (Rétrovirus type B des mammifères)
Les Gammaretrovirus (Rétrovirus type C des mammifères)
Les Deltaretrovirus (BLV-HTLV)
Les Epsilonretrovirus (Rétrovirus type D)
Les Lentivirus (VIH, SIV …)
Les Spumavirus
Actuellement, deux types de virus ont été identifiés: le VIH-l, répandu sur tous les continents et responsable de la pandémie, et le VIH-2, principalement présent en Afrique de l’Ouest.

Structure morphologique du VIH

Le VIH a un aspect globalement sphérique avec un diamètre de 80 à 120 nanomètres. [21]
Il possède une enveloppe formée d’une bicouche lipidique avec deux types de glycoprotéines (gp) gp41 et 120 pour le VIH-1/ gp37 et 125 pour le VIH-2.
Il existe une forte liaison entre la gp120 et le récepteur des marqueurs présents à la surface des LTCD4+ du système immunitaire, ce qui explique que le VIH attaque principalement les LTCD4+. Le VIH comporte une capside contenant une couche de protéine p17 et une couche plus profonde de protéine p24. Le génome du VIH contenu dans la capside est constitué d’un simple brin d’ARN en double exemplaires avec des enzymes dont :
-la transcriptase inverse qui transcrit l’ARN viral en ADN viral
-l’intégrase qui permet l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire
-la protéase qui permet l’assemblage des virus ; contrairement aux deux ci-dessus, la protéase n’est pas présente dans la capside mais flotte dans la matrice protéique.
Ces trois enzymes sont les principales cibles des traitements antirétroviraux.

Organisation génétique

Les génomes de HIV-1 et HIV-2 partagent entre eux globalement 42 % d’homologie. [25] Cette homologie est plus importante (> 50%) au niveau des gènes gag et pol qu’au niveau des gènes env « 40%). L’analyse comparative précise de ces virus a montré que le VIH-2 était plus proche des virus simiens du macaque (SIVmac) et du mangabé (SIVsm) qu’il ne l’était du virus humain VIH-l et de son homologue chez le chimpanzé (SIV cpz).
Il est formé de deux molécules d’ARN identiques d’environ 9500 paires de bases chacune. Chaque molécule est constituée de trois gènes structuraux fondamentaux pour les rétrovirus: gag, pol et env (de l’extrémité 5′ vers l’extrémité 3′).
Le gène gag :
Gag signifie « gène de l’antigène de groupe ». Il code pour les protéines de la nucléocapside appelée également core.
Le gène pol :
Le gène pol (pour polymerase) permet la synthèse de trois enzymes indispensables à la réplication du virus: la transcriptase inverse, l’endonucléase ou intégrase et la protéase.
Le gène env :
Le gène env (pour enveloppe) permet la synthèse des glycoprotéines d’enveloppe.
A chaque extrémité du génome, est présente une même séquence de taille variable appelée LTR (Long Terminal Repeat) qui permet l’intégration du provirus dans le génome de la cellule hôte et contient les éléments promoteurs nécessaires à l’expression des gènes. Ce génome, en plus des trois gènes habituels, possèdent 6 gènes supplémentaires appelés gènes « accessoires» qui sont situés entre les gènes pol et env et à la suite du gène env. Ces gènes appelés tat, rev, vif, vpr, vpu (HIV -1) ou vpx (HIV -2) et nef sont impliqués dans des phénomènes de régulation de l’expression des protéines virales et, par là même, de la multiplication du virus.

Modes de transmission du VIH

Les principaux modes de transmission sont aujourd’hui parfaitement connus.
Il s’agit de :
– La transmission par voie sexuelle : elle se fait par l’intermédiaire des muqueuses buccales, génitales ou rectales, lorsqu’elles sont en contact avec les sécrétions sexuelles ou le sang contenant le virus.
– La transmission par voie sanguine : elle concerne principalement les professionnels de santé en milieu de soins et en laboratoire victimes d’accidents d’exposition au sang, les toxicomanes par voie I.V, les hémophiles et les transfusés.
– La transmission verticale (mère-enfant) : elle survient surtout au moment de l’accouchement, mais elle peut aussi survenir in utéro dans les semaines précédant l’accouchement [49] et par le lait maternel. [34]

Cycle de réplication du VIH

Le virus du Sida présent dans le sang est capable de se fixer à des cellules particulières du système immunitaire : les lymphocytes T4 (porteurs de la protéine transmembranaire CD4) ; mais également les macrophages et les cellules gliales. [31]
Le virus interagit spécifiquement avec la cellule via la protéine CD4 grâce à la protéine virale gp120 puis par l’intermédiaire de la protéine virale gp41.
Le cycle de réplication du VIH comprend plusieurs étapes :
1ère étape : pénétration du virus dans les cellules après la reconnaissance par l’enveloppe virale (gp120) de molécules de surface cellulaire (récepteurs CD4 et co-récepteurs du VIH : CXCR4 ET CCR5).
2ème étape : synthèse de l’ADN proviral résultant de la copie de l’ARN viral par la transcriptase inverse ; intégration de l’ADN proviral dans le génome de la cellule hôte lymphocytaire.
3ème étape : elle consiste en la production de nouvelles particules virales. En effet, après la transcription de l’ADN viral en ARN, il y a synthèse des protéines virales grâce à l’activation de la protéase, puis il se forme de nouvelles particules virales qui seront enfin libérées dans le secteur extracellulaire. Ces particules virales néoformées sont alors prêtes à infecter d’autres cellules.
La réplication virale est intense ; il y a environ 1 à 10 milliards de virions produits par jour par personne infectée non traitée. [13]

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Généralités
I. Généralités sur le VIH/SIDA
1. Historique
2. Epidémiologie
2.1. Situation de la pandémie dans le monde et considération générale
2.2. En Afrique sub-saharienne
2.3. Au Niger
2.3.1. Présentation du Niger
2.3.2. Situation épidémiologique
3. Classification
4. Structure morphologique du VIH
5 .Organisation génétique
6. Modes de transmission du VIH
7. Cycle de réplication
8. Signes cliniques de l’infection au VIH
8.1. Primo-infection
8.2. Infection chronique
8.3. Manifestation cliniques liées au SIDA
8.4. Principales différences avec l’infection à VIH-2
9. Diagnostic biologique
9.1. Diagnostic direct
9.2. Diagnostic indirect
9.2.1. Tests de dépistage
9.2.2. Tests de confirmation
1. Initiative nigérienne d’accès aux ARV
1.1-Historique
1.2. Objectifs de l’INAARV
1.3. Stratégies de l’INAARV
2. La loi n°2007-08 du 30 avril 2007
III. Conditions préalables à l’utilisation des ARV
1. Dépistage et diagnostic du VIH
2. Examens du suivi immuno-virologique
2.1. Numération CD4
2.2. Mesure de la charge virale
2.3. Autres examens entrant dans le cadre des bilans pré-thérapeutiques
3. Prise en charge psychosociale
4. Prise en charge des infections opportunistes
5. Appui alimentaire
IV. Mécanismes d’action des antirétroviraux
1. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
1.1. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
1.2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
2. Les inhibiteurs de protéase
3. Les inhibiteurs de la fusion
4. L’anti-CCR5
5. Les anti-intégrase
V.Thérapie anti-rétrovirale
1. Indication du traitement antirétroviral
2. Protocoles thérapeutiques recommandés au Niger
3. Médicaments antirétroviraux disponibles au Niger et leur tarification
VI. Sources de financement pour la lutte contre les IST/VIH/SIDA au Niger
DEUXIEME PARTIE : Travail personnel
I. Objectif
II. Cadre d’étude
1. Structures d’approvisionnement et de distribution des ARV
2. Centres prescripteurs du Niger
III. Matériel et méthode
1.Matériel
1.1.Fiche de suivi de stock de l’INAARV
1.2.Fiche d’inventaire de l’INAARV
1.3. Bon de commande/ Livraison de l’INAARV
1.4.Ordonnancier de l’ INAARV
1.5.Logiciel Fuchia*
2.Méthodes
III. Résultats
1.Processus de gestion de l’UGS et du CTA
1.1.Elaboration des commandes
1.2.Acquisition
1.3.Stockage
1.4.Distribution des médicaments ARV par l’UGS
1.5. Dispensation des médicaments ARV par le CTA
1.6. Contrôle des stocks
2. Résultats de l’exploitation des outils de gestion de l’UGS en 200.7
2.1.Médicaments ARV commandés en 2007
2.2.Médicaments ARV distribués en 2007
3.Dispensation des médicaments ARV au CTA
3.1.Médicaments ARV commandés en 2007
3.2.Médicaments ARV dispensés en 2007
IV. Discussion
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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