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Les nouvelles molécules :
On distingue :
Les inhibiteurs de fusion et d’entrée :(enfuvirtide) ou inhibiteur d’entrée est une classe de médicaments antirétrovirale intervenant au tout début du cycle de réplication d’un virus, en perturbant la phase de fusion-lyse qui doit en temps normal aboutir à l’intégration du génome viral dans le cytoplasme.
Les inhibiteurs de l’intégrase :
Les inhibiteurs de l’intégrase, ou anti-intégrase, constituent une nouvelle classe d’antirétroviraux en cours de développement depuis 2007. Le raltegravir développé est la molécule la plus avancée dans son développement.
Critères de mise sous ARV et surveillance du traitement
Quand et comment débuter un traitement par les ARV
Chez l’adulte et l’adolescent :
«Toute personne infectée par le VIH devrait commencer le traitement antirétroviral le plus tôt possible après le diagnostic», a annoncé l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Avec cette recommandation de «traiter tout le monde», l’OMS supprime toutes les limitations aux conditions requises pour pouvoir bénéficier du traitement antirétroviral quand on est porteur du VIH; le traitement est désormais justifié dans toutes les populations et dans toutes les tranches d’âges.
Suivi et surveillance du traitement antirétroviral
Suivi clinique:
Avant la mise sous ARV :
Une évaluation clinique est essentielle afin de déterminer le stade clinique de l’infection à VIH, d’identifier les infections opportunistes associées au VIH, et d’identifier les conditions susceptibles d’influencer le choix d’un traitement, les interactions médicamenteuses, l’état gravide, l’atteinte organique (foie, reins…).
La détermination du stade clinique est essentielle car elle fait partie intégrante des critères de mise sous traitement.
Après le début du traitement :
Le but du suivi est d’évaluer l’efficacité et la tolérance au traitement.
• L’efficacité thérapeutique :
Les critères de succès thérapeutiques cliniques sont :
– La prise progressive de poids
– L’augmentation de l’Indice de Masse Corporelle.
– La diminution de la fréquence ou la disparition des infections opportunistes de même stade clinique.
• La tolérance clinique au traitement:
La tolérance clinique est appréciée par la gestion des effets secondaires qui sont évalués en fonction à la fois de la durée du traitement et des molécules utilisées. Cette appréciation se fait en deux étapes : l’interrogatoire et l’examen physique. A chacune de ces étapes, il faut distinguer les effets indésirables survenant précocement ou tardivement en fonction des molécules utilisées.
Paraclinique
Le suivi biologique est aussi essentiel que le suivi clinique et s’intègre dans le suivi général des patients sous ARV. Il se fait généralement en deux étapes : avant le traitement et après le début du traitement.
Avant le traitement, il a pour but de déterminer le stade de l’infection, de juger de la nécessité de mise sous traitement et d’évaluer l’état du patient avant la mise sous ARV.
Après le début du traitement, le suivi biologique a pour but d’évaluer l’efficacité du traitement et de détecter la survenue éventuelle des complications dues à la toxicité de certaines molécules. En plus, il permet de détecter les affections liées au VIH nécessitant une prise en charge spécifique et d’identifier
les conditions susceptibles d’influencer le choix d’un régime de traitement ou des molécules à utiliser.
Le suivi biologique est basé sur des analyses hématologiques, virologiques, immunologiques, biochimiques et bactériologiques.
LES COMPLICATIONS DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
Les complications cardio-vasculaires
Les complications liées à l’athérome :
Depuis 1998, des infarctus du myocarde ont été rapportés chez des patients sous HAART et des études, parfois contradictoires, ont tenté de chiffrer un éventuel sur-risque coronarien, qu’il semble raisonnable d’admettre pour les patients exposés plus de deux ans aux ARV et en particulier aux IP.
Ces patients présentent en fait de multiples facteurs de risques cardiovasculaires : bilan lipidique perturbé avec diminution du HDL-cholestérol (inhérente à l’infection VIH) et augmentation du LDL-cholestérol (liée aux traitements antirétroviraux), hypertriglycé-ridémie (par activation cytokinique chez les patients les plus évolués, ou associée aux traitements antirétroviraux), toxicité mitochondriale augmentant la dangerosité des LDL en favorisant leur oxydation, insulinorésistance, obésité tronculaire, rôle propre de l’infection à VIH et de la restauration immunitaire (les lymphocytes CD4 participant à la constitution de l’athérome) et tabagisme plus fréquent que dans la population générale (> 50 % des patients séropositifs).
La plus grande fréquence des accidents coronariens aigus par rapport aux angors stables est en relation avec une installation rapide de cet athérome (plaques riches en lipides sur une chape fibreuse peu épaisse). En amont de ces accidents coronariens aigus, on retrouve souvent une hypertension artérielle, une anomalie de la réactivité vasculaire, une dysfonction endothéliale et une augmentation de l’épaisseur intima-media carotidienne.
Myocardiopathies :
L’incidence des cardiomyopathies dilatées est de 15 cas pour 1000 patients infectés en l’absence de multithérapies d’ARV. Elles sont liées à la multiplication virale du VIH (réactions cytokiniques in situ dans le myocarde) ; à la présence d’infections opportunistes associées (mycobactéries, toxoplasmose, cytomégalovirus), à une toxicité médicamenteuse (dont la toxicité mitochondriale des INTI), à une carence nutritionnelle (sélénium, vitamine B1, carnitine) chez les patients évolués dans la maladie sida ou dénutris.
Au moindre doute un dosage du lactate doit être réalisé, la molécule interrompue et, en cas de besoin, le traitement symptomatique entrepris en réanimation.
Les complications métaboliques
Troubles glucidiques [38]:
Les IP (en particulier l’IDV) sont les plus incriminés, entraînent une insulinorésistance, par des mécanismes directs (démontrés sur les préadipocytes en culture) et indirects (anomalies de répartition du tissu adipeux, hypertriglycéridémie). La conséquence peut en être une hyper- insulinémie à glycémie normale, une intolérance au glucose ou un diabète franc. Des études de cohorte de sujets sous IP indiquent une prévalence du diabète de l’ordre de 6 à 10% après cinq ans. Ces diabètes peuvent décompenser brutalement. Le traitement par biguanides n’est pas toujours suffisant (il existe un risque au moins théorique d’acidose lactique en association avec les INTI).
Le recours à l’insuline peut être nécessaire et les fortes doses requises témoignent bien de l’insulinorésistance. L’arrêt du traitement antirétroviral doit se discuter dans ce cas. La place des thiazolidine-diones dans ce contexte n’est pas encore établie.
Acidose lactique :
L’acidose lactique est une complication rare mais extrêmement sévère des traitements comportant des INTI. Elle a été décrite dès 1990 avec des monothérapies par AZT. Des facteurs de risques de l’évolution vers l’acidose lactique ont pu être identifiés tels que l’âge, le sexe féminin, la surcharge pondérale, la grossesse en particulier durant le dernier trimestre.
Dans les cas rapportés, la décompensation survient environ au bout d’un an d’exposition aux INTI, et peut être provoquée par un phénomène intercurrent : infection aiguë, altération des fonctions hépatiques.
Troubles lipidiques :
Ils se manifestent par une élévation du taux des triglycérides et du cholestérol total. Les molécules incriminées sont les IP, d’où le dosage du taux des lipides avant inclusion et une fois par an sous IP. S’il y a un facteur de risque (HTA, diabète, sédentarité, obésité, tabagisme) il faut faire le bilan lipidique tous les six mois.
Lipodystrophie : anomalie de la répartition des graisses [39–41].
Ils apparaissent en général après plusieurs mois de traitement.Les médicaments responsables sont les IP, D4T, L’AZT, la DDI. Les atteintes ne sont pas influencées par les règles hygiéno-diététiques. Elle semble rare chez la race noire. Il y a trois formes cliniques :
Lipoatrophie : située plus volontiers au niveau du visage, des fesses et des membres avec visualisation anormale des veines atrophie du visage, des fesses et des membres ;
Lipohypertrophie : essentiellement au niveau du tronc avec une augmentation du tissu graisseux intra-abdominal, une augmentation du volume des seins, du cou et de la région cervicale (bosse de bison).
Les deux formes coexistent fréquemment chez un même patient et sont souvent associées à des troubles lipidiques et glucidiques.
Il n’existe pas pour le moment de traitement efficace de la lipodystrophie. Certaines études ont évalué la substitution du traitement en cours par des thérapies dites «de transfert ». Ces thérapies visent à remplacer certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse par de l’abacavir ou certains inhibiteurs de la protéase par une autre classe de médicaments. Elles ont suscité quelques espoirs, mais les résultats obtenus jusqu’à présent sont plutôt décevants.
La diétothérapie, l’exercice et certaines interventions cosmétiques, notamment la liposuccion de la bosse de bison, demeurent pour l’instant les meilleures options thérapeutiques. On retarde maintenant l’amorce d’une thérapie en raison de ces complications qui ont des conséquences psychologiques importantes chez les patients.
Les complications hématologiques
Cytopénies :
Plusieurs INTI exercent un effet myélosuppresseur. Le plus fréquemment mis en cause est l’AZT qui entraîne très souvent une anémie macrocytaire et une leuconeutropénie, le plus souvent modérées. Cependant, en début de traitement, une érythroblastopénie peut survenir chez environ 5 % des patients. Une surveillance précoce est donc nécessaire pour éviter de découvrir tardivement une anémie extrêmement profonde, éventuellement source de complications (une observation rapportée de « foie de choc » dans ce contexte).
Saignement chez les hémophiles :
Les IP ont été incriminés dans l’exacerbation des phénomènes hémorragiques chez l’hémophile. Sans qu’il soit possible d’en préciser l’incidence, quelques dizaines de cas rapportés ont montré l’augmentation de la fréquence des accidents hémorragiques et de la consommation de facteurs de coagulations chez des hémophiles infectés par le VIH commençant un traitement antirétroviral comportant un IP.
Certains cas ont été particulièrement graves (saignements intra-abdominaux et cérébraux), mais il est rapporté que tous les éléments Figurés du sang peuvent être atteints. Ils sont dose et durée dépendantes (quatre à six premières semaines). Ils se manifestent en général par :
o Une anémie centrale macrocytaire (AZT) ou périphérique (IDV), o Une leuco neutropénie après 12 à 24 semaines (AZT),
o Thrombopénie (AZT), o Une hémolyse (IDV).
Les complications rénales
La toxicité rénale du TDF prend la forme d’une tubulopathie avec syndrome de Fanconi, hypophosphorémie, protéinurie parfois importante et altération parfois sévère de la fonction rénale. Des cas de diabète insipide rénal ont aussi été rapportés. Les associations de médicaments néphrotoxiques doivent être particulièrement surveillées. L’arrêt du médicament permet en général la récupération progressive de la fonction rénale.
Les complications dermatologiques
Exanthème maculopapuleux :
L’exanthème maculopapuleux est la forme la plus fréquente de toxidermie chez les patients infectés par le VIH (75 % des cas). Le délai de survenue est en moyenne de dix jours (7 à 21) après la première introduction du médicament, plus court en cas de réintroduction. Il disparaît en général en moins de huit jours. Dans l’exanthème simple, l’atteinte muqueuse est absente ou discrète, réalisant un simple énanthème endobuccal ou une chéilite, mais une atteinte plus sévère, érosive ou aphtoïde, doit être recherchée systématiquement. On recherche également une atteinte conjonctivale et anogenitale en général absentes dans ces cas. Habituellement, le prurit est discret et la fièvre absente, mais tous les degrés d’exanthèmes maculopapuleux existent : des formes très discrètes dites bénignes aux formes plus aiguës, bruyantes qui doivent faire craindre une évolution sévère. Ainsi certains patients, se plaignent-ils de sensations de cuisson douloureuse, de brûlures, plutôt que d’un prurit. De même, une fièvre élevée, un malaise général, une fatigue excessive, des adénopathies sont des signes d’alertes. Ces formes d’exanthèmes ne s’accompagnent habituellement pas d’anomalies hématologiques, que l’on recherche néanmoins : l’éosinophilie oriente vers une origine toxique (et un taux élevé vers un syndrome d’hypersensibilité)
Ainsi, si la majorité des exanthèmes maculopapuleux sont bénins et n’obligent pas l’arrêt du médicament responsable.
Certaines formes plus intenses doivent faire craindre l’évolution vers une forme sévère de toxidermie.
Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell
Les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) font partie du même spectre clinique.
Caractérisés par l’intensité des lésions muqueuses et le décollement Cutané, ils se différencient par le pourcentage de surface cutanée décollée (< 10 % dans le syndrome de Stevens-Johnson et > 30 % dans le syndrome de Lyell). Les muqueuses anales et génitales sont également touchées avec un risque de séquelles, notamment chez l’enfant. L’atteinte bronchique peut être à l’origine d’une détresse respiratoire aiguë Les complications systémiques, hydro électrolytiques, infectieuses, sont celles des grands brûlés et imposent la prise en charge de ces patients dans une unité spécialisée de soins intensifs.
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse :
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse est une forme grave de toxidermie associant une éruption cutanée sévère, des atteintes viscérales grevant le pronostic vital dans 10 % des cas et des anomalies biologiques. La liste des médicaments inducteurs ne cesse de s’allonger et certains ARV comme la NVP, l’EFV, l’ABC et la ddC, sont venus s’y ajouter
L’éruption est un exanthème maculopapuleux débutant à la partie supérieure du corps, s’étendant en quelques jours. Pour réaliser une érythrodermie volontiers œdémateuse tableau (œdème facial souvent intense), infiltrée, parfois suintante et desquamative, mais des aspects vésiculeux, pustuleux et purpuriques sont décrits. Le délai de survenue est de deux à six semaines, plus long que celui habituellement signalé dans les exanthèmes simples.
L’évolution est également plus prolongée, sur trois à huit semaines en moyenne, malgré l’arrêt du médicament.
La prise en charge n’est pas parfaitement codifiée : une corticothérapie générale est souvent proposée, avec des résultats Symptomatiques immédiats mais souvent temporaires, des rechutes étant souvent observées à la décroissance de la posologie.
Les complications digestives :
Elles sont les plus fréquentes et précoces (9-10 jours).
Nausées et vomissements : tous les ARV peuvent entraîner des nausées et des vomissements.
Diarrhée : le Ritonavir et la DDI sont les plus incriminés.
Eliminer d’abord d’autres causes de diarrhées.
Si les troubles sont mineurs, maintenir le traitement.
Si les troubles sont graves ou mineurs persistants plus de six selles par jour changer les molécules incriminées.
Hépatite médicamenteuse [49–51] :
Les ARV sont susceptibles d’entraîner une élévation des transaminases et une hépatite clinique. Les IP, en particulier le RTV, et les INTI, surtout la NVP, sont les produits le plus souvent mis en cause. Les facteurs influençant l’hépato toxicité des ARV sont acquis ou génétiques.
Les facteurs acquis sont principalement l’âge, la modulation hormonale, l’état nutritionnel, l’existence d’un alcoolisme chronique ou d’une hépatite virale chronique et l’induction enzymatique.
Les facteurs génétiques ont bien été identifiés pour certains types d’hépatites médicamenteuses et rendant compte du polymorphisme génétique des métabolismes impliqués. Ces hépatites sont très probablement immuno-allergiques, car souvent associées à des manifestations d’hypersensibilités. Il est d’ailleurs recommandé une surveillance étroite des transaminases tous les 15 jours durant les deux premiers mois d’un traitement comportant de la NVP. En cas d’augmentation des transaminases < 5 N, on poursuit la surveillance. Si les transaminases sont > 5 N, le médicament sera interrompu et éventuellement repris après normalisation du bilan hépatique. En cas d’augmentation des transaminases, associée à des signes d’hypersensibilité et/ou d’atteinte hépatique clinique (asthénie, troubles digestifs, ictère), le traitement sera définitivement arrêté du fait du risque d’atteintes hépatiques graves voire fatales
Pancréatites médicamenteuses [52–54] :
Le pancréas est un organe très dépendant du métabolisme oxydatif et par conséquent représente une cible de la toxicité mitochondriale. L’expression clinique est celle d’une pancréatite diffuse qui se voyait surtout avec l’utilisation de la ddI (plus fréquemment en association avec l’hydroxyurée).
Ces pancréatites sont curieusement devenues plus rares à l’ère des multi thérapies. Les facteurs de risques sont l’âge, un index de masse corporel bas et l’immunodépression.
Pancréas et hypertriglycéridémie : L’hypertriglycéridémie est présente chez les patients évolués.
Au plan viro-immunologique (cytokines) et/ou chez les patients sous multithérapies d’ARV. Une hypertriglycéridémie supérieure à 10 g/l se voit essentiellement chez les patients sous IP, en particulier sous RTV et LPV. Elle est due à une diminution de la clairance périphérique des triglycérides: il existe donc le plus souvent des chylomicrons même après 12 heures de jeûne et la triglycéridemie peut brutalement dépasser 50 g/l lors d’une alcoolisation ou d’un repas riche en graisses.
Les complications neuromusculaires :
Myopathie
La myopathie due à l’AZT a été la première pathologie rapportée à la toxicité mitochondriale des INTI. Il s’agit d’une myopathie proximale associant initialement fatigabilité et douleurs musculaires (spontanées ou provoquées lors de la palpation), puis amyotrophie et déficit moteur. Ils sont évocateurs d’une élévation des CPK, inconstante en l’absence d’exercice musculaire intense et, en anatomopathologie, la présence de fibres rouges en lambeaux (« raggedredfibers ») et une prolifération de mitochondries anormales. Cette myopathie est devenue moins fréquente, probablement en raison de la diminution de la posologie journalière de l’AZT.
Neuropathies périphériques [55,56]:
Les molécules les plus concernées sont la ddC, la d4T et la ddI ; les études de ces INTI sur lignées de cellules nerveuses ont confirmé leur toxicité mitochondriale.
Il s’agit d’une neuropathie axonale, sensitivomotrice, ascendante, le plus souvent symétrique. Le patient se plaint de dysesthésies des orteils ou de la plante des pieds ; l’examen neurologique objective un trouble de la sensibilité au diapason puis de la sensibilité épicritique. Il n’y a pas initialement de déficit moteur associé. L’EMG confirme la neuropathie périphérique. Les facteurs de risques sont l’âge, les traitements neurotoxiques associés, le diabète et l’immunodépression. En l’absence de modification thérapeutique, ces symptômes seront ascendants et fortement invalidants (douleurs).
L’arrêt des INTI incriminés s’accompagne d’une régression des troubles.
Système nerveux central[57,58] :
Certains ARV, du fait de leur excellente pénétration dans le système nerveux central, ont un profil de toxicité neurologique particulier.
Ainsi l’EFV peut provoquer, en début de traitement, des vertiges, des sensations ébrieuses, une activité onirique intense et des troubles de l’humeur (irritabilité ou syndrome dépressifs).
Les complications osseuses
Le rôle des ARV reste controversé. La prévalence de l’ostéoporose chez les patients
VIH positif est supérieure à celle de la population générale : 2 à10% chez les patients
VIH positifs et inférieure à 2% chez les patients non infectés.
Aucun cas de fracture pathologique n’a été notifié dans la littérature. Les patients VIH présentent un risque accru d’ostéonécrose (têtes fémorales et humérales) dans la pathogénie duquel on retient le traitement éventuel par corticoïdes, le tabagisme et l’hypertriglycéridémie.
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Table des matières
-INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I-GENERALITES
I-1 épidémiologie
I-1-1 Répartition géographique
-situation dans le monde
-situation de l’Afrique subsaharienne
-situation de l’infection par le VIH au Sénégal
I-1-2 Agent pathogène
I-1-3 Modes de transmission
I-2 Physiopathologie
I-2-1 Cycle de réplication du VIH
I-2-2 Cellules cibles du virus VIH
I-2-3 Aspects cliniques
I-2-3-1 histoire naturelle du VIH/sida
I-2-3-2principales manifestations cliniques
I-2-4 aspects para cliniques
I-2-4-1diagnostic direct
I-2-4-2diagnostic indirect
I 2-5 évolutions
I-3 prise en charge thérapeutique
I-3-1 buts
I-3-2 moyens
I-3-2-1mesures hygiéno-diététiques
I-3-2-2 moyens médicamenteux
– les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
-les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
– les inhibiteurs de la protéase
-les inhibiteurs de fusion et d’entrée
I-3-3 critères de mise sous ARV et surveillance du traitement
I-3-3-1 quand et comment débuter un traitement antirétroviral
-chez l’adulte et l’adolescent
-l’enfant et le nourrisson
I-3-3-2 suivi du traitement antirétroviral
II-les complications du traitement antirétroviral
II-1- les complications cardio-vasculaires
II-2 les complications métaboliques
II-3 les complications hématologiques
II-4 les complications rénales
II-5 les complications dermatologiques
II-6Les complications digestives
II-7les complications neuromusculaires
II-8 les complications osseuses
DEUXIEME PARTIE
I-CADRE D’ETUDE
I 1 caractéristiques géographiques
I-2 caractéristiques sociodémographiques et religieuses
I-3 découpage administratif et sanitaire
I-4 caractéristiques économiques
I-5 Configuration interne
I-6 organisations de la prise en charge des pvVIH
II- MATERIELS ET METHODES
II-1-type et période d’étude
II- 2- population d’étude
II-2-1- critères d’inclusion
II-2-2- critères de non inclusion
II- 3- le recrutement
II- 4- Recueil des données
II- 4-1 Les données épidémio-cliniques
II-4-2- les donnée para cliniques
II-5 analyses des données
II-6 éthique
II-6-1 Aspects réglementaires
II-6-2 Bénéfices escomptes et risques potentiels
III- RESULTATS
III-1Aspects épidémiologiques
III-1-1 Répartition de la population selon le sexe
III-1-2 Répartition de la population selon la tranche d’âge
III-1-3 Répartition des patients en fonction de leur profil VIH
III-1-4 Répartition des patients selon les antécédents personnels
Cardio-vasculaires
III-1-5 Répartition des patients selon les antécédents familiaux
Cardio-vasculaires
III-1-6 Répartition des patients tabagiques
III-2 Aspects cliniques
III-2-1 Répartition selon l’indice de masse corporelle
II-2-2 Répartition selon la localisation de la Lipodystrophie
III-2-3 Répartition des patients sous ARV selon la classification de l’OMS
III-3 Aspects thérapeutiques
III-3-1 Répartition des patients selon le schéma thérapeutique
III-3-2 Répartition des patients selon la durée du traitement par les ARV
III-3-3 Répartition selon la durée de suivi des patients
III-3-4 Répartition des patients selon la réponse au traitement par les ARV
III-4 Aspects para cliniques
III-4-1 Répartition selon le taux de lymphocytes CD4
III-4-2 Répartition de la population selon les données hématologiques Et la créatinine
III-4-3 Répartition selon les troubles lipidiques :
III-4-4 répartition des patients selon l’hypertension artérielle.
III-4-5 Répartition des patients selon le syndrome métabolique
III-4-6 Répartition des patients selon la charge virale
III-4-7 Répartition des patients selon les données biochimiques
III-4-8 Répartition des patients selon l’insuffisance rénale
IV-DISCUSSION
IV-1 caractéristiques épidémiologiques
IV-2 caractéristiques cliniques
IV-3 caractéristiques para cliniques
IV-4 les facteurs de risques cardio-vasculaires
IV-5 les complications sous traitement antirétroviral
CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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