Soutenance mémoire
Depuis son apparition dans les années 1980 aux Etats-Unis, le SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise) est déjà responsable de la mort de 25 millions de personnes et la pandémie continue de progresser. La situation actuelle du VIH/SIDA dépasse de loin toutes les prévisions faites à ce sujet au début des années 90. Aujourd’hui, les chiffres de séroprévalence estimés pour les années 2000 ont triplés. Et l’Afrique subit les conséquences socio-économiques de cette pandémie. Selon les estimations de l’OMS et de l’ONU-SIDA, sur un total de 36,1 millions de personnes vivant avec le VIH, à la fin des années 2000 25,3 millions se trouvent en Afrique Sub saharienne. Le Sénégal est un pays à épidémie concentrée avec une prévalence de 0,7% dans la population générale et des prévalences de 18,5% chez les professionnelles du sexe, de 21,8% chez les HSH et de 9,2% chez les injecteurs de drogues intraveineuses [1]. Le SIDA constitue un problème de santé publique, la quatrième grande cause de mortalité dans le monde, la deuxième au Sénégal derrière le paludisme. La stratégie thérapeutique actuelle dénommée HAART (Highly Active AntiretroviralTherapy) nécessite l’association de plusieurs antirétroviraux afin d’obtenir une inhibition complète et durable de la réplication virale. Actuellement, les recommandations thérapeutiques conseillent d’associer trois molécules issues des trois principales classes thérapeutiques d’antirétroviraux : anti protéases, inhibiteurs nucléosidiques et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Cependant, l’efficacité du traitement est à plus ou moins à long terme limitée par le risque de toxicité et l’émergence de résistances favorisées par la persistance d’une réplication virale sous traitement. Cette résistance s’étend souvent à d’autres molécules que celles reçues par le patient étant donné la possibilité de résistance croisée entre les molécules d’une même classe thérapeutique. Ainsi 79 à 91% des patients infectés par le VIH ayant une charge virale détectable sous traitement, ont un virus résistant à au moins une molécule antirétrovirale [2]. Etant donné le risque d’impasse thérapeutique liée à une multi résistance, il a été nécessaire de développer de nouvelles classes thérapeutiques ayant un site d’action différent et de ce fait actives sur les virus résistants aux médicaments issus des trois principales classes.
INFECTION A VIH/SIDA
HISTORIQUE
➤ C’est en décembre 1980 qu’ont été signalés les premiers cas cliniques d’une infection à cytomégalovirus chez trois homosexuels, par le docteur Michael Gottlieb. On a noté un taux très bas des LTCD4, siège de l’immunité chez ces homosexuels.
➤ La première annonce officielle de cette maladie eut lieu le 05 Juin 1981 au Centre for Desease Contol (CDC), centre américain de surveillance des maladies à Atlanta, suite à une étrange affection qui frappe de jeunes homosexuels américains.
Ils présentaient des pneumonies à germes dites « opportunistes » (Pneumocystis carinii), survenant sur les organismes immunodéprimés et des tumeurs malignes cutanées rares (maladie de Kaposi).
➤ Le virus responsable fut identifié dans les ganglions lymphatiques d’un jeune homosexuel à l’institut Pasteur de Paris en Janvier 1983 par l’équipe du professeur Jean Luc Montagnier. Il s’agit d’un virus qui inhibe et tue les LTCD4 (LAV: Lymphadenopathy Associated Virus).
➤ Un autre virus fut découvert au printemps 1984 par l’équipe du professeur Robert Gallo. On l’appelle Human T-cell Lymphatic virus de type III (HTL III). Ce virus est semblable au LAV de Montagnier.
➤ Une deuxième équipe américaine avec LEVY découvre le virus ARV : (Associated Retro Virus). Ces différents virus infestent tous les LTCD4 mais également les macrophages.
➤ Le comité international de taxonomie des virus décida alors de fondre dans la même appellation ces différents virus.
Ce virus de MONTAGNIER, GALLO et LEVY étant le premier découvert furent appelés VIH1.
➤ En 1985, l’épidémie du sida entre dans une nouvelle phase d’extension géographique de l’infection, la flambée du foyer africain et la reconnaissance de l’état séropositif changent les dimensions de la maladie et de nombreux problèmes médicaux, ethniques et juridiques apparaissent. Il s’agit d’une véritable pandémie.
➤ En 1986, fut détecté dans les prélèvements de prostituées de Guinée Bissau et du Cap-Vert, un virus par plusieurs équipes dont celle du Sénégal avec le professeur Souleymane Mboup ; celle de l’équipe de Tours et de Limoges avec les professeurs François Barin et François Dessis ; celle de Boston avec le professeur Max Essex. Il s’agit d’un rétrovirus humain qui sera identifié par l’équipe de MONTAGNIER de l’institut pasteur de Paris et appelé HIV2. Contrairement au HIV1 présent un peu partout dans le monde, le HIV2 est surtout fréquent en Afrique de l’Ouest, en Afrique centrale et Australe.
DEFINITION DU SIDA
Syndrome Immunodéficitaire Acquise (SIDA), stade déclaré de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, (VIH). Le terme de sida correspond stricto sensu au stade déclaré de l’infection par le VIH ; celle-ci peut en effet rester muette pendant plusieurs années et ne devient apparente que lorsque le système immunitaire, ne fonctionne plus normalement. Le sida proprement dit, conséquence de cet effondrement, se traduit par de nombreuses maladies telles que les infections bactériennes ou virales, les tumeurs, et les affections du système nerveux, dites opportunistes puisqu’elles n’atteignent pas les sujets dont l’immunité est normale.
En définitive, on peut définir le sida comme un ensemble de pathologies secondaires à un état de déficit immunitaire en rapport avec le virus de l’immunodéficience humaine .
EPIDEMIOLOGIE
L’infection à VIH/SIDA constitue aujourd’hui un véritable problème de santé publique. La progression de l’épidémie au niveau mondial, particulièrement dans les pays en voie de développement et les bouleversements qu’elle entraine dans les communautés, font apparaitre la pandémie comme une menace réelle sur le développement.
Epidémiologie dans le monde
Le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) a tué plus de 25 millions de personnes depuis qu’il a été identifié en 1981, ce qui en fait l’une des épidémies les plus dévastatrices de l’histoire. En 2005, l’épidémie de SIDA a causé plus de trois millions de décès et on estime que 4,9 millions de personnes ont contracté le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) cette même année, ce qui porte à 40,3 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde deux fois plus qu’en 1995 (19,9 millions). Malgré les progrès accomplis dans un nombre restreint mais croissant de pays, l’épidémie de SIDA continue à devancer les effets déployés à l’échelle mondiale pour la contenir.
En Afrique
L’Afrique subsaharienne qui est de loin la région la plus touchée, abrite 25,8 millions de personnes vivant avec le VIH/SIDA. Quelques 3,2 millions de nouvelles infections s’y sont produites en 2005 et l’épidémie a tué environ 2,4 millions d’africains au cours de l’année écoulée.
En Afrique du nord et au Moyen Orient les données disponibles montrent une augmentation des taux d’infection à VIH et on estime que 67000 personnes ont contracté le virus en 2005.
Au Sénégal
Au Sénégal, le sida est considéré comme une priorité de santé publique. L’enquête démographique et de santé 2005 a révélé une prévalence de 3,4% chez les femmes adultes à Ziguinchor et de 2,7% à Kolda. Parmi les professionnels du sexe, la prévalence est restée sensiblement au même niveau (21% à Dakar et 50% à Zinguinchor) depuis près d’une décennie. La prévalence nationale est estimée à 0,7%.
|
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : INFECTION A VIH /SIDA
I.1HISTORIQUE
I.2 DEFINITION DU SIDA
I.3 EPIDEMIOLOGIE
I.3.1 Epidémiologie dans le monde
I.3.2 En Afrique
I.3.3 Au Sénégal
I.4 PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION A VIH
I.4.1 Agent pathogène du virus VIH
I.4.2 Structure du virus
I.4.3 Organisation génomique
I.4.3.1 Les LTR
I.4.3.2 Le gène POL
I.5 TROPISME ET REPLICATION VIRALE
I.5.1 Tropisme
I.5.2 Réplication virale
I.5.2.1 La fixation ou attachement à une cellule
I.5.2.2 La fusion, la pénétration et la décapsidation
I.5.2.3 La transcription inverse
I.5.2.4 L’intégration
I.5.2.5 La formation d’un ARN messager
I.5.2.6 L’épissage
I.5.2.7 La traduction de l’ARN
I.5.2.8 Maturation des protéines virales
I.5.2.9 L’assemblage
I.5.2.10 Le bourgeonnement
I.5.2.11 La maturation et libération des nouveaux virus
I.6 Conséquence de l’infection par le VIH
I.7 Transmission
I.7.1 Voie sanguine
I.7.2 Voie sexuelle
I.7.3 Transmission transplacentaire et allaitement
I.8 Diagnostic de l’infection à VIH
I.8.1 Diagnostic sérologique
I.8.2 Diagnostic virologique
I.8.3 Stratégie diagnostique
I.9 Manifestations cliniques de l’infection à VIH
I.9.1 Primo-infection
I.9.2 Phase asymptomatique
I.9.3 Pré sida et sida déclaré
I.10Nouvelles méthodes de prévention et de réduction des risques
CHAPITRE II : TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II.1 But du traitement antirétroviral
II.2 Principe
II.3 Adhésion au traitement antirétroviral
II.4 Organisation du traitement antirétroviral
II.4.1 Préparation de mise sous traitement
II.4.2 Première prescription
II.5 La thérapeutique antirétrovirale
II.5.1 Médicaments anti VIH
II.5.1.1 Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
II.5.1.1.1 Les inhibiteurs nucléosidiques de la TI
II.5.1.1.1.1 Structure des nucléosides naturels
II.5.1.1.1.2 Mécanisme d’action des INTI
II.5.1.1.1.3 Pharmacologie des INTI
II.5.1.1.2 Les inhibiteurs nucléotidiques de la TI (INtTI)
II.5.1.1.3 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTI)
II.5.1.1.3.1 Famille des dipyridodiazépinone (DDO)
II.5.1.1.3.2 Famille des 1,3-Benzoxazine-2-one
II.5.1.1.3.3 Famille des bis hétéro-aryl-pipérazine
II.5.1.2 Les inhibiteurs de la protéase
II.5.1.2.1 Mécanisme d’action des inhibiteurs de la protéase
II.5.1.2.2 Pharmacologie des médicaments inhibiteurs de la protéase
II.5.1.3 Les inhibiteurs de fusion
II.5.1.4 Antagonistes inhibiteurs de corécepteurs
II.5.2 Les principaux effets indésirables
DEUXIEME PARTIE
CHAPITRE III : ROLE DES INHIBITEURS DE L’INTEGRASE
I. BUT
II. METHODOLOGIE
III. STRUCTURE ET ROLE DE L’INTEGRASE DANS LE CYCLE
VIRAL
III.1 l’intégrase
III.1.1 Structure
III.1.2 Rôle biologique
III.1.3 Intégration : catalyse, cofacteurs métalliques et cibles potentielles
III.1.3.1 Catalyse
III.1.3.2 cofacteurs métalliques
III.1.3.3 Cibles potentielles
IV. Les inhibiteurs de l’intégrase
IV.1 Découverte des inhibiteurs de l’intégrase
IV.2 Structure générale de la classe des dicétoacides
IV.3 Pharmacophore et les différentes familles chimiques
IV.4 Similitude et différence des structures chimiques
IV.5 Mécanisme d’action des DKAs
V.MONOGRAPHIE DES MEDICAMENTS INHIBITEURS DE L’INTEGRASE
V.1 Le RALTEGRAVIR
V.1.1 Structure du Raltégravir
V.1.2 Synthèse du Raltégravir
V.1.3 Relations Structure Activité
V.1.4 Mécanisme d’action
V.1.5 Pharmacocinétique
V.1.6 Indications thérapeutiques
V.1.7 Posologie et mode d’administration
V.1.8 Effets indésirables
V.2 ELVITEGRAVIR
V.2.1 Structure de l’Elvitégravir
V.2.2 Relations Structure Activité
V.2.3 Mécanisme d’action
V.2.4 Pharmacocinétique
V.2.5 Indications thérapeutiques
V.2.6 Forme posologique
V.2.7 Mise en garde et effets indésirables
V.3 DOLUTEGRAVIR
V.3.1 STRUCTURE
V.3.2 Mécanisme d’action
V.3.3 Pharmacocinétique
V.3.4 Indications thérapeutiques
V.3.5 Posologie et mode d’administration
V.3.6 Effets indésirables
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
