Les inhibiteurs de la protéase

Effets secondaires

Éruption cutanée (urticaire, éruption maculopapuleuse) (15 %). Nécessité d’arrêt de traitement dans moins de 1 %.
Nausées, diarrhées, vomissement.
Asthénie, céphalées, anorexie, fièvre.
Neutropénie, augmentation des gammaGT, augmentation des ALAT et ASAT.

Interactions médicamenteuses

Médicaments métabolisés par le CYP3A avec risque d’arythmie cardiaque : terfénadine, astémisol, cisapride, Amiodarone, quinidine . Médicaments métabolisés par le CYP3A avec risque de sédation prolongée ou de dépression respiratoire : triazolam, alprazolam , midazolam.

Médicaments métabolisés par le CYP3A avec risque d’ergotisme : dérivés de l’ergot de seigle : ergotamine, diHydroergotamine.

Pansements intestinaux : Prise à distance des antirétroviraux car risque de malabsorption de ces derniers.

Des résistances croisées entre les analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont quasi systématiques, entre delaviridine, nevirapine et efavirenz.

Les inhibiteurs de la protéase

Mécanisme d’action

Les inhibiteurs de la protéase sont le produit d’une modélisation rationnelle fondée sur la connaissance de la structure tridimensionnelle de la protéase du VIH et de ses sites de clivage [34,35].

Il s’agit des molécules peptidomimétique se fixant au site de liaison du substrat à l’enzyme, ce qui empêche le clivage des précurseurs protéiques p55-Gag et p160-Gag-Pol ; Il en résulte la libération des particules virales défectueuses et non infectieuses. De plus, les antiprotéases semblent avoir un effet inhibiteur de l’apoptose lymphocytaire, ce qui pourrait limiter, par un effet propre, la diminution du nombre des lymphocytes CD4 circulants.

Structures chimiques (voir annexes)

Monographie

Interaction médicamenteuse

Le ritonavir potentialise les concentrations de l’indinavir, ce qui permet une élevation des doses de l’indinavir pour un nombre minimal de comprimé d’ou l’effet BOOST.

Administration au cours d’un vrai repas : idem pour les associations ritonavir/ invirase ou ritonavir/ crixivan.

Prise possible de la solution buvable avec du chocolat au lait (atténue l’amertume).

Effets secondaires

Nausées (45 %) et Diarrhées (45 %), vomissements (20 %), douleurs abdominales (10 %), altération du goût (10 %).
Paresthésie péribuccales (25 %), Neuropathie périphérique (15 %).
Céphalées (15 %).
Asthénie (25 %).
Vasodilatation (fréquentes).
Hypersensibilité (rares).
Augmentation des gamma GT, transaminases, augmentation des TG, du cholestérol, leucopénie (15 %).
Chez les patients hémophiles : saignements accrus. Lypodystrophie et troubles métaboliques (intolérance au glucose, diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).

Contre indications

Allergie connue à l’un des constituants, Insuffisance hépatique sévère.
Pansements intestinaux : Prise à distance des antirétroviraux car risque de malabsorption de ces derniers.
Un risque de résistance croisée avec les inhibiteurs de protéase peut survenir.
En revanche, certaines eaux gazeuses fortement bicarbonatées sont déconseillées. Préférer alors des eaux telles que Perrier ou San Pellegrino qui peuvent être bues sans restriction.

Effets secondaires

Lithiase des voies urinaires (4 %) et rares cas d’insuffisance rénale ou de néphrite interstitielle.
Nausées (33 %), diarrhée (25 %), vomissements (15 %), douleurs abdominales (15%).
Céphalées (25 %), asthénie (25 %), rash cutané, sécheresse de peau (15 %).
Hyperbilirubinémie non conjuguée isolée, augmentation du VGM, augmentation des transaminases, anémie hémolyrique aiguë (rarement).
Chez les patients hémophiles : saignements accrus.
Lypodystrophie et troubles métaboliques (intolérance au glucose, diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).

Contre indications

Allergie connue à l’un des composants du médicament.
Insuffisance hépatique sévère (TP < 50%).
Utilisation prudente en cas d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique, ou en cas de grossesse (notamment en fin de grossesse, risque d’hyperbilirubinémie non conjuguée et risques intercurrents chez le foetus et le nouveau-né).
Interactions médicamenteuses: L’indinavir est un inhibiteur du cytochrome P450 CYP3A4.

Indications du traitement

Protocoles préférés

Il existe quatre régimes d’efficacité prouvés qui sont proposés en traitement de première ligne chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. Ils associent 2 inhibiteurs nucléosidiques(d4t ou AZT, lamivudine) à un inhibiteur non nucléosidique (nevirapine ou efavirenz). Tableau VIII : Protocoles types du traitement ARV.

Les non nucléosidiques

Les combinaisons basées sur les non nucléosidiques (névrapine et éfavirenz) sont maintenant les combinaisons les plus largement prescrites au niveau international. Elles sont puissantes et simples d’utilisation et c’est pourquoi elles sont prescrites en première intention. Le choix de l’une ou l’autre molécule dépend des caractéristiques des patients (pathologies associées, contre indications, risques d’interférences médicamenteuses), du coût et de l’accessibilité. D’une façon générale la névrapine pourrait être préférée chez les femmes en âge de procréer ou chez certaines femmes enceintes et l’éfavirenz chez les patients co-infectés VIH/Tuberculose.

L’éfavirenz ne devra pas être administré aux femmes enceintes sauf si une contraception efficace est assurée. L’éfavirenz ne doit pas être administré aux femmes enceintes, en particulier pendant les deux premiers trimestres de grossesse.

Les inhibiteurs de protéase

Bien que demeurant acceptables, les inhibiteurs de protéase ne sont plus recommandés en première ligne du fait de leur coût, du nombre de prises élevées, des interactions médicamenteuses plus importantes, et de la nécessité d’une chaîne de froid fonctionnelle pour les régimes boostés par le ritonavir.

Ils seront toutefois choisis en première ligne en cas de :
Risque élevé aux nucléosidques ou aux non nucléosidiques (> 5 de à 10% de prévalence).

Indications de changements de régime

Echec du traitement

Critères cliniques d’échec thérapeutique

Survenue d’une nouvelle infection opportuniste ou tumeur maligne, à différencier d’une manifestation de reconstitution immunitaire qui peut survenir dans les trois mois suivant l’initiation du traitement antirétroviral.
– Récurrence d’une ancienne infection opportuniste.
– Survenue ou récurrence d’une affection du stade III de l’OMS

Critères immunologiques d’échec thérapeutique

Retour du nombre de CD4 aux niveaux ou sous les niveaux pré thérapeutiques en l’absence de la survenue d’une infection concomitante pouvant expliquer cette baisse.

Baisse de plus de 50% du nombre de CD4 par rapport au pic atteint sous traitement en l’absence de la survenue d’une infection concomitante pouvant expliquer cette baisse.

Intolérance à une molécule des régimes de première ligne

En cas d’effet secondaire pouvant être imputé à une molécule particulière, celle-ci est remplacée par une molécule de la même famille ne présentant pas le même type d’effet secondaire.

LES ANTIRÉTROVIRAUX AU MALI

Au Mali l’analyse de la situation de l’épidémie en 1999 a permis de révéler dans le cadre de la réponse nationale que le traitement antiretroviral est resté largement défavorisé par rapport aux autres aspects de la lutte. Cependant cette thérapie est reconnue être partie intégrante de la prévention et a donné des résultats satisfaisants à travers certaines initiatives africaines.

L’engagement des chefs d’état et de gouvernement face à l’épidémie en Afrique, et la possibilité d’avoir les ARV à coût inférieur à 90% comparé aux pays du Nord par les pays africains, l’engagement personnel du chef de l’état du Mali dans les activités de lutte contre le SIDA et la volonté politique de son gouvernement se sont traduits par la mise en place d’une ligne budgétaire pour les activités de prise en charge des malades pour l’année 2001. L’IMAARV née de cette volonté vise a l’utilisation des ARV à une large échelle à travers la promotion des prix de ces molécules.

L’IMAARV

Historique

Un document intitulé « Initiative Malienne d’Accès aux Antirétroviraux » (IMAARV) a été élaboré en juin 2001, sous forme d’un plan d’action, validé par le conseil élargi du cabinet du ministre de la santé[4].

Des négociations furent engagées avec les firmes pharmaceutiques productrices d’antirétroviraux, afin d’obtenir une réduction de leur prix de vente. Une négociation directe eut lieu avec les laboratoires Glaxo Wellcome et Merck Sharp & Dohme. Des échanges de courriers officiels avec Bristo Meyers Squibb et Boehringer ont abouti pour BMS à la mise en route au Mali du programme <Acces to HIV/ AIDS care and treatment> ; Boehringer s’est engagé, par l’intermédiaire de l’UNICEF à livrer gratuitement la névirapine destinée à la prévention de la transmission mère-enfant.

Une décision ministérielle a mis en place quatre commissions techniques pour la gestion de l’initiative :
– Un comité médical chargé des schémas de traitement et de la formation du personnel ;
– Un comité pour les aspects sociaux ;
– Un comité d’éligibilité au traitement et de suivi ;
– Un comité de gestion de médicaments et réactifs.

L’accord signé avec G-W et MSD le 26 avril 2001 met un accent particulier sur la maîtrise du circuit des médicaments pour éviter qu’ils ne se retrouvent dans la rue ou dans d’autres pays.

Le lancement officiel de cette initiative a eu lieu début avril 2001 par le ministère de la santé.

Trois sites ont été retenus pour le démarrage, deux centres hospitaliers et un centre spécialisé géré par une ONG, le CESAC tous à Bamako.

L’évolution de la stratégie de lutte contre le VIH/SIDA a abouti à la décentralisation des sites de dispensation dans certaines régions du Mali au cours de l’année 2005.

Objectifs

– Améliorer la qualité de vie des personnes séropositives.
– Améliorer la prise en charge thérapeutique des personnes séropositives et proposer des traitements prophylactiques (dans le cadre de la prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant rendant et des accidents d’exposition au sang) en rendant accessibles les ARV.
– Améliorer les capacités thérapeutiques.

Stratégies

– Satisfaire aux conditions préalables à l’utilisation des ARV.
– Assurer la bonne gestion des ARV et réactifs.
– Assurer une sélection rigoureuse des patients en fonction de critères biocliniques et socio-économiques dans un souci d’équité.
– Assurer la pérennisation de l’accès aux ARV.
– Evaluer les résultats obtenus grâce aux projets de recherche accompagnateurs. – Améliorer la capacité d’intervention du secteur social.
– Evaluer périodiquement l’IMAARV.

Bamako

Bamako capitale de la République du Mali est encerclée par cinq collines gréseuses et tabulaires (Koulouba, Farakoulou, Koulimagnikoulou, Point G Koulou et Lassa Koulou). Elle comporte en son sein six (6) communes avec onze (11) centres de santé communautaire dont six (6) centres de santé de référence, deux (2) hôpitaux nationaux, un (1) centre d’odontostomatologie et huit (8) établissements spécialisés dans la recherche en santé. Le taux de séroprévalence à Bamako est de 2.5 %.

Le centre hospitalier et universitaire du Point G

Le CHU du Point G existe depuis le début du siècle passé . Il est constitué à partir d’un hôpital militaire issu de la période coloniale et s’est développé grâce aux constructions progressives de 1906, 1937, 1955- 1956, 1972-1973 et 1986-2000. Erigé en hôpital en 1959 et après avoir
AZT + 3TC + ABACAVIR
AZT + 3TC + DDI
D4T + DDI + 3TC .

Autres possibilités expérimenté l’autonomie de gestion il est transformé en 1992 en établissement public à caractère administratif doté de la personnalité morale et de l’autonomie de gestion.
Le CHU du Point G est un centre hospitalier de 3ième référence qui se situe au sommet de la pyramide sanitaire du Mali. Malgré son retrait du centre ville car situé au sommet de la colline du Point-G, il reçoit les patients de toutes les communes et du reste du pays.

Déroulement de l’étude

Les patients étaient reçus dans le bureau du pharmacien dispensateur. Pour les nouveaux cas, après une brève entrevue avec le patient sur la maladie, le pharmacien dispensateur informait sur la façon correcte d’administrer les médicaments prescrits et des effets indésirables possibles pouvant survenir surtout au premier mois du traitement, l’observance du traitement, des interactions avec l’alimentation et l’automédication.

Un cahier de suivi individuel du patient était rempli. Les médicaments étaient délivrés au patient tout en l’informant de son prochain rendezvous.

Toutes ces activités étaient faites dans un cadre de confidentialité.

Chaque patient, étant au moins à son deuxième mois, était interroger par rapport aux facteurs le permettant une bonne observance et/ou une mauvaise observance, les effets secondaires, les ruptures de médicaments, les changements de régime …etc.

Collecte des données

Alors qu’il n’existe pas de méthode de référence pour une évaluation quantitative de l’observance, le choix en Afrique est relativement limité en raison du plateau technique disponible (les dosages plasmatiques d’ARV ou l’usage de piluliers électroniques ne sont pas envisageables localement) ou du niveau d’éducation des patients concernés (autoquestionnaires non adéquats dans une population à fort pourcentage d’illettrés) [54]. Notre recueil de données sur l’observance s’est basé principalement sur les informations recueillies dans la salle de dispensation par le pharmacien. Ce dernier a conduit des entretiens individuels mensuels lors de la délivrance des médicaments, sur la base d’un questionnaire comprenant des questions fermées pour la plupart. Il assumait également le décompte des comprimés restants et la vérification des dates de rendez-vous en présence du patient si toutefois ce dernier n’est pas en retard, ce qui pouvait susciter une réévaluation des déclarations du patient.

Table des matières

INTRODUCTION 
Objectif Général
Objectifs spécifiques
GENERALITES 
A – LE VIRUS DE L’IMMUNODEFICIENCE HUMAINE (VIH)
1 – Historique
2 – Classification
3 – Structure du VIH
4 – Cycle du VIH
5 – Les Phases du SIDA
5.1 – La phase d’incubation
5.2 – La phase d’imprégnation silencieuse
5.3 – La phase sida
6 – Transmission du VIH
B– Observance
1. Définitions
C – LES ANTIRÉTROVIRAUX (ARV)
1 – Définition
2 – Historique
3 – Classifications pharmacologique et chimique
3.1 – Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase inverse
3. 2- Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
3.3 – Les inhibiteurs de la protéase
3.4 – Les inhibiteurs de fusion
4 – Objectifs du traitement
5 – Les moyens thérapeutiques
6 – Les traitements disponibles
7 – Indications du traitement
7.1 – Protocoles préférés
7. 2 – Raisons motivant le choix de ces régimes
7. 3 – Informations à prendre en comptant sur certaines molécules
8 – Indications de changements de régime
9 – Régimes recommandés en cas d’échec au traitement de première ligne
D – LES ANTIRÉTROVIRAUX AU MALI 
1 – L’accès aux antirétroviraux
2 – L’IMAARV
3 – Les différents ARV utilisés au Mali
4 – Les schémas thérapeutiques homologués au niveau de l’IMAARV
METHODOLOGIE 
1 .Cadre de l’étude
1-1. Bamako
1 -2. Le centre hospitalier et universitaire du Point G
2 – Type et Période d’étude
3 – Population d’étude
4 – Recrutement et éligibilité
RESULTATS
COMMENTAIRES ET DISCUTIONS
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 
ANNEXES

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