LES HYPOCHOLESTEROLEMIANTS

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Le bilan lipidique :

Il doit être fait après 12 h de jeun pour contrôler le cholestérol total et les triglycérides. Après le prélèvement, on doit indiquer l’aspect du sérum car l’aspect laiteux traduit la présence de cholestérol.
On demandera aussi le cholestérol LDL et HDL, ou dosage des apolipoprotéines B, A1. Pour poser le dosage HDL et LDL il faudra un facteur de risque vasculaire : -HTA
– Homme, femme ménopause,
– Diabète
-Tabac
-Surpoids
-Histoire familiale d’infarctus avant 55 ans,
-Antécédents de troubles lipidiques
– Signes cliniques ou troubles lipidiques.
Quand faire le bilan?
On doit faire le bilan lipidique en présence :
-signes cliniques :
-complications cardio-vasculaires
-dans le cadre d’une enquête génétique
-en dépistage avant une contraception
4. Les signes cliniques évocateurs
-les dépôts de cholestérol : arc cornéen
-le xanthélasma : dépôt de cholestérol au coin des paupières
-les xanthomes : ils peuvent être tendineux au niveau du tendon d’Achille et cutané.
-complications ischémiques :
-insuffisance coronarienne, AVC
-artérite des membres inférieurs
-HTA
-thrombose de la veine centrale de la rétine ou de l’artère
-la pancréatite : elle peut révéler une hypertriglycéridémie (supérieure à 10 g /l)
-le syndrome hyperlipémique : augmentation majeure de triglycérides, on voit une éruption cutanée de petites papules jaunâtres, des douleurs abdominales, une somnolence postprandiale, un gros foie.

La classification simplifiée

Les hypercholestérolémies

Les hypercholestérolémies représentent 40 % des hyperlipidémies. Le sérum sera clair, il y a
une augmentation du cholestérol total, une augmentation du LDL ou apo B, les triglycérides
sont normaux et HDL normales ou diminués.
Il y a plusieurs formes :
-la forme polygénique, elle n’est pas familiale mais elle est en rapport avec des erreurs de régime et certainement des anomalies génétiques.
-la forme familiale : elle est génétique, de transmission autosomique dominante, elle est dite mineure quand le dosage du cholestérol est entre 2 g et 4 g / l, elle est fréquente et entraîne des risques prématurés d’infarctus. Il y’ a la forme majeure, hétérozygote, comprise entre 4 à 6 g / l, entraîne des athéromes précoces. Il y ‘a aussi la forme monstrueuse à 12 g / l, avec la présence des dépôts partout.

Les hyperlipidémies mixtes 30 %

Le sérum est trouble, ce sont les triglycérides qui vont donner le côté laiteux, il y a en plus du cholestérol avec augmentation de celui-ci, TG augmentées, HDL abaissées, LDL augmentées.

Les hypertriglycéridémies 30 %

Le sérum est laiteux à jeun, les TG sont augmentées (au-dessus de 2 g / l). Le cholestérol est normal. Cela va dépendre de l’alimentation riche en sucre rapide et l’alcool. La transmission est autosomique dominante.

Les hyperlipidémies secondaires

-le diabète qui va faire augmenter les triglycérides
-l’hypothyroïdie va faire augmenter le cholestérol, il faudra doser TSH (thyréostimuline)
-cholestase : absence d’élimination des selles biliaires avec augmentation du cholestérol et des phospholipides.
-insuffisance rénale chronique
-goutte, augmentation du cholestérol et des TG

Les hyperlipidémies iatrogènes

Certains médicaments peuvent causées des hyperlipidémies notament -les corticoïdes
-contraception orale
-certains diurétiques
-certains bétabloquants

Le traitement

Dans les hypercholestérolémies

L’objectif est en fonction des facteurs de risque, LDL et du cholestérol. Il faut faire un régime hypocalorique avec lipides à 30 %. Si les résultats sont insuffisants après 3 à 6 mois de régime, un inhibiteur de l’HMG COa réductase (va inhiber la synthèse du cholestérol) -les statines : atorvastatine, simvastatine, mévastatine, pravastatine, fluvastatine
-les fibrates : fenofibrate, gemfibrosil,
Ses 2 catégories peuvent donner des risques d’accidents vasculaires et hépatiques. -le Questran*, c’est une résine synthétique qui va entraîner avec elle le cholestérol

Le traitement des hypertriglycéridémies

La base du traitement est un régime avec suppression des sucres à absorption rapide et l’alcool. S’il y a surpoids, un régime hypocalorique. Au-delà de 14 g / l on traite par les fibrates ou Maxepa*, (huile de poisson).

LES HYPOCHOLESTEROLEMIANTS

Définition

Les hypolipémiants sont des médicaments destinés à faire diminuer le taux de graisses dans le sang. Ils sont destinés à traiter les dyslipidémies .
Parmi les hypolipémiants, les hypocholestérolémiants sont destinés à diminuer le taux de cholestérol

Historique de leur découverte

Plusieurs médicaments ayant une action sur le cholestérol ont été développés au cours des années 60 et 70 : les œstrogènes, l’acide nicotinique, et les fibrates.
Ces médicaments permettent bien de faire baisser le taux de cholestérol dans l’organisme, mais hélas les résultats concernant la baisse de la mortalité cardiovasculaires sont loin d’être concluants…
Divers essais cliniques ont été réalisés à cette époque :
– l’essai de l’OMS (Heady, 1973) avec le Clofibrate,
– le Coronary Primary Prevention Trial (Anonyme, 1979) avec la Cholestyramine
– le Coronary Drug Project (Zukel, 1983) avec cinq médicaments (acide nicotinique, clofibrate, dextrothyroxine, et des œstrogènes à deux dosages différents)
Les trois essais vont produire des résultats négatifs, ce qui va mettre en doute l’hypothèse que le cholestérol soit un facteur de risque des maladies cardiovasculaires. La prise de ces médicaments n’entraîne aucune baisse de la mortalité cardiovasculaire.
D’autres médicaments ont été aussi utilisés pour faire diminuer le LDL-cholestérol tels que les fénofibrate, à partir de 1975 encore assez largement prescrit de nos jours. L’un des chefs de file, le tristement célèbre clofibrate autorisé en France en 1982, défraya la chronique dès 1984. Malgré sa capacité à réduire la quantité de cholestérol dans le sang, une étude organisée par l’OMS et publiée dans le Lancet avait conduit à observer davantage de décès (47% !) dans le groupe traité que dans celui recevant un placebo.
Les statines, plus puissantes sur la baisse du cholestérol que les fibrates, ne furent introduites que plus tard. Leur premier représentant en France, la Simvastatine fut commercialisé en 1988. La Pravastatine lui emboîta le pas dès l’année suivante, suivie de la Fluvastatine en 1995, de l’Atorvastatine en 1997, puis de la Cérivastatine en 1998 qui fut presque aussitôt retirée du marché mondial en août 2001 suite à de nombreux décès survenus après rhabdomyolyses, et enfin la Rosuvastatine lancée en 2003. Le temps passant, leur efficacité devient de plus en plus contestée ainsi que la sous-évaluation chronique de leurs effets secondaires [6]

Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents
• Mal de tête
• Mal au dos
• rhinopharyngite
• La nausée
• Myalgie
• Douleur ou mixte arthralgie
• La diarrhée
• Infection des voies respiratoires supérieures [10]

Interactions médicamenteuses

– Statines : risque accru de rhabdomyolyse. Association actuellement déconseillée (malgré un gain d’efficacité), et même contre indiquée pour le gemfibrozil (Lipur®).
– AVK (anti-vitamine K) : augmentation de l’effet anticoagulant par déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques. [11]

Les résines fixant les acides biliaires :

Le chef de file est la molécule de Colestyramine

Structure de la colestyramine

Mécanisme d’action

La colestyramine est une résine basique synthétique échangeuse d’ions, possédant une forte affinité pour les acides biliaires. Elle fixe les acides biliaires sous forme d’un complexe insoluble, inhibant ainsi leur cycle entérohépatique et augmentant leur élimination fécale.
Bien que la synthèse hépatique du cholestérol soit augmentée sous l’action de la colestyramine, le cholestérol est rapidement éliminé sous forme d’acides biliaires et la cholestérolémie est abaissée chez la majorité des patients. [13]

Propriétés pharmaco-chimiques

Pharmacocinétiques

Elle fixe les acides biliaires dans la lumière intestinale et empêche leur réabsorption. Un anion chlore est libéré par les sites de fixation ammoniums quaternaires cationiques en échange des acides biliaires, mais la cholestyramine elle-même n’est pas résorbée.
Elle doit être prise en 2 ou 3 fois par jour au cours des repas, les résines fixant les sels biliaires pris entre les repas n’ont aucun effet. La posologie habituelle est de 20 g/j atteinte progressivement.

Propriétés pharmacodynamiques

Les acides biliaires sont normalement réabsorbés dans le jéjunum dans une proportion d’environ 95 %. Leur excrétion peut être augmentée jusqu’à 10 fois avec la prise de cholestyramine. Le catabolisme du cholestérol est ainsi augmenté et sa résorption digestive est également diminuée. Il en résulte une diminution de la concentration intra-hépatocytaire de cholestérol. Ceci a pour conséquence l’augmentation du nombre des récepteurs membranaires de l’hépatocyte aux lipoprotéines LDL ce qui induit l’augmentation de la captation des lipoprotéines LDL par les hépatocytes. Ceci réduit les concentrations plasmatiques de LDL (baisse de l’ordre de 20 % chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote).
Les individus atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote, dépourvus de récepteurs aux LDL, ne répondront pas à l’action de ce médicament. [14]

Effets indésirables

-constipation,
-des brûlures d’estomac ou une indigestion,
-des selles noirâtres et goudronneuses,
-une douleur gastrique sévère accompagnée de nausée et de vomissements.
Certaines personnes peuvent ressentir des effets secondaires autres que ceux énumérés. Tendance aux saignements: la résine de cholestyramine peut accroître la tendance aux saignements à cause d’une carence en vitamine K.
Constipation: la résine de cholestyramine peut provoquer ou aggraver la constipation. La formation d’une masse fécale qui peut bloqué l’intestin et l’aggravation des hémorroïdes sont des effets possibles.
Grossesse: étant donné que la résine de cholestyramine n’est pas absorbée par l’organisme, elle ne peut pas avoir d’effets nocifs sur l’enfant à naître lorsqu’elle est prise pendant la grossesse aux doses recommandées. Ce médicament peut cependant réduire l’absorption des vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K). Cet effet doit être pris en compte lorsqu’on détermine l’apport de vitamines en cours de grossesse.
Allaitement: la prudence est recommandée chez les femmes qui allaitent alors qu’elles prennent de la résine de cholestyramine. L’éventuelle insuffisance d’absorption des vitamines peut avoir un effet sur le nourrisson allaité.
Enfants: les effets de ce médicament sur l’enfant ne sont pas connus. Les spécialistes recommandent toutefois d’envisager ce traitement pour les enfants âgés de 10 ans et plus qui ont essayé un régime mais dont les taux sériques de cholestérol sont encore trop élevés. Dans certains cas, le traitement peut même être administré à des enfants de moins de 10 ans lorsque leurs taux de cholestérol sérique sont extrêmement élevés. Les enfants qui prennent ce médicament doivent continuer à suivre un régime alimentaire strict afin d’obtenir les meilleurs résultats possibles.
Ages: les personnes de plus de 60 ans peuvent être plus susceptibles aux effets secondaires du medicament sur l’estomac et les intestins.

Effets secondaires

. Foie :
Les médicaments à base d’acide nicotinique peuvent entraîner une anomalie du bilan biologique hépatique. Des cas d’hépatotoxicité grave, incluant des cas de nécrose hépatique fulminante, ont été rapportés chez des patients ayant pris des médicaments à base d’acide nicotinique de formulations à libération modifiée différentes de NIASPAN LP au lieu d’acide nicotinique à libération immédiate. La pharmacocinétique de NIASPAN LP étant différente de celle d’autres médicaments à base d’acide nicotinique, ne pas remplacer NIASPAN LP par d’autres médicaments.
.Muscles squelettiques:
Des cas isolés de rhabdomyolyse chez des patients traités par l’association de NIASPAN LP avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ont été spontanément notifiés. Tout médecin envisageant d’associer des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et NIASPAN LP doit évaluer les bénéfices et les risques potentiels d’un tel traitement et surveiller attentivement les patients concernés afin de détecter tout symptôme de rhabdomyolyse: douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse musculaire, en particulier pendant les premiers mois de traitement et pendant les périodes d’augmentation posologique de chaque médicament. Il convient de pratiquer des dosages sériques périodiques de la créatine phosphokinase (CPK) et du potassium.
. Intolérance au glucose :
Les patients diabétiques ou potentiellement diabétiques doivent être étroitement surveillés, une augmentation de l’intolérance au glucose dose-dépendante pouvant survenir. Une modification du régime alimentaire et/ou du traitement par antidiabétiques oraux et/ou insuline peut s’avérer nécessaire.
.Angor instable et infarctus du myocarde aigu:
Chez des patients atteints d’angor instable ou lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, il convient d’être prudent lors de l’administration de NIASPAN LP, en particulier si ces patients reçoivent également des produits vaso-actifs comme les dérivés nitrés, des inhibiteurs calciques ou des adrénolytiques.
.Coagulation:
Les patients devant être opérés doivent être étroitement surveillés.
Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante de NIASPAN LP avec des anticoagulants; chez les patients sous anticoagulants, le temps de prothrombine et la numération plaquettaire doivent être surveillés.
. Hypophosphorémie:
Des cas de diminutions transitoires de la phosphorémie ont été observés chez les patients traités par NIASPAN LP. Chez les patients à risque, une surveillance de la phosphorémie est recommandée.
.Autres:
Les patients présentant un antécédent d’ictère, d’atteinte hépato-biliaire ou d’ulcère gastro-duodénal doivent être surveillés pendant le traitement par NIASPAN LP.[19]

LES STATINES

Généralités

Les statines sont des médicaments hypolipémiants ou anticholestérolémiants. Ils sont indiqués en cas d’hypercholestérolémie isolée, ou associée à une hypertriglycéridémie. La conduite d’un régime alimentaire adapté accompagne ce traitement médicamenteux.
Ces médicaments permettent de retarder l’apparition ou l’aggravation des complications liées à l’athérome. Le mauvais cholestérol est à l’origine de la formation de plaques d’athérome encore appelée athérosclérose. Les plaques de graisse s’accumulent ainsi au fil des années sur la paroi interne des artères provoquant un épaississement, un durcissement et une diminution de l’élasticité des artères.
Une plaque d’athérome peut obstruer les artères irriguant le cœur, le cerveau et les membres inférieurs. Peuvent ainsi apparaitre une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde, un AVC, une artérite des membres inférieurs, des troubles de l’érection…
Différents médicaments
Pravastine, Fluvastine, Atorvastatine, Simvastatine, Rosuvastatine, Lovastatine sont les principales statines.
Les statines, encore appelées inhibiteurs de l’HMG-Co A provoquent une baisse significative du cholestérol total, du mauvais cholestérol (LDL) ainsi qu’une baisse beaucoup plus modérée des triglycérides et une augmentation modérée du bon cholestérol (HDL). Ces effets permettent de diminuer les risques liés au développement des plaques d’athérome. [20]

métabolisme

Son métabolisme est hépatique. Un certain nombre est métabolisé par le biais du cytochrome p450 (lovastatine, simvastatine, atorvastatine, à un moindre degré fluvastatine), ce qui les rend sensibles avec certaines interactions médicamenteuses. Le jus de pamplemousse (contenant de la bergamottine et de la naringinine) pourrait gêner l’action de ces statines, en intervenant sur le cytochrome p450.
Il existe deux types de statines : les hydrophiles et les hydrophobes. Ce sont les secondes qui ont montré la plus grande toxicité (hépatique et musculaire).
Plusieurs gènes (et leurs mutations) influencent l’efficacité des statines sur la réduction du cholestérol sanguin : ce sont essentiellement le HMGCR (codant une enzyme, la 3-Hydroxyl-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase) et l’ APOE. Certaines mutations sur le HMGCR réduisent l’activité de la simvastatine et de la pravastatine mais pas de l’atorvastatine. Une mutation sur l’ APOE semble agir sur l’ensemble des statines. Un temps, une allèle du gène KIF (codant l’enzyme kinesin-like protein 6) semblait associée à une plus grande efficacité en termes de morbidité et de mortalité cardio-vasculaire. Cela n’a pas été confirmé par des études ultérieures. [29]

Métabolisme de la lovastatine

83% de la dose orale de lovastatine est éliminée dans les selles et 10% dans les urines.
Dans la bile des patients traités par lovastatine, on n’a détecté que des métabolites et il n’y avait pas présence de la lovastatine ou de son cycle lactone ouvert. La structure des métabolites de la lovastatine a été d’abord étudiée après métabolisme in vitro et in vivo chez des rats et des souris. La position 6′ a été identifiée comme étant le principal site de métabolisme pour donner un dérivé 6’~-hydroxy, 6′-exomethylene et 6′-methoxy qui correspondent à 65% des métabolites formés in vitro parles microsomes des foies de rats et de souris (figure4).
De plus, la lovastatine subit une hydroxylation sur la position3′ et une ~-oxydation Conduisant à un dérivé acide pentanoïque qui est ensuite métabolisé en un conjugué taurine. Le fait que la lovastatine elle-même, plutôt que sa forme active acide ouverte, est soumise au métabolisme est probablement dû à sa plus forte lipophilie qui lui permet d’accéder plus facilement aux enzymes CYP. Le métabolisme de la lovastatine diffère suivant les espèces. Ainsi l’oxydation CYP dépendante est la principale voie métabolique chez les humains et les chiens et la B-oxydation joue un rôle majeur chez les rongeurs.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Les hyperlipidémies et leurs traitements
CHAPITRE I : LE CHOLESTEROL
1.Définition
2. Structure chimique
3. Rôle du cholestérol
4. Taux de cholestérol
5. Composition des aliments en cholestérol
6. facteurs de risque
CHAPITRE II : HYPERLIPIDEMIES
1. Définition
2. Métabolismes des lipides
3. Le bilan lipidique :
4. Les signes cliniques évocateurs
5. La classification simplifiée
5.1. Les hypercholestérolémies
5.2. Les hyperlipidémies mixtes 30 %
5.3. Les hypertriglycéridémies 30 %
5.5. Les hyperlipidémies iatrogènes
6. Le traitement
6.1. le traitement des hypercholestérolémies
6.2. Le traitement des hypertriglycéridémies
CHAPITRE III : LES HYPOCHOLESTEROLEMIANTS
I. Définition
II. Historique de leur découverte
III. Les fibrates [7]
III.1. structure
III.2. Mécanisme d’action
III.3. Propriétés pharmaco-chimiques
III.4. Effets indésirables
III.5: Interactions médicamenteuses
IV.Les résines fixant les acides biliaires .
IV.1 .Structure de la colestyramine
IV.2. Mécanisme d’action
IV.3. Propriétés pharmaco-chimiques
3.1. Pharmacocinétiques
3.2. Propriétés pharmacodynamiques
IV.4. Effets indésirables
V. L’acide nicotinique
V.1. Structure de l’acide nicotinique
V.2. Mécanisme d’action
CHAPITRE IV : LES STATINES
I. Généralités
DEUXIEME PARTIE : Pharmaco –chimie des statines
CHAPITRE I : HISTOIRE DES STATINES [21]
1. Structure des statines [24]
2.obtention des statines
3 .Relation structure – activité
4.Mécanisme d’action des statines
Chapitre II : PROPRIETES PHARMACO-CHIMIQUES
1. Absorption
2. métabolisme
CHAPITRE III : INDICATIONS DES STATINES
1.Hypocholestérolémiants
2. accidents cérébraux
3. Osteoporose
NB : Effets pleiotropes des statines
4. Utilisations clinique
5. Posologie
6. Contre indicaion
7. Effets secondaires
CHAPITRE IV : contre-indication des statines
CHAPITRE V : effets secondaires
a. atteinte musculaire
b. Atteinte hépatique
c. Diabète
d. Atteinte rénale
e. Autres effets secondaires
Chapitre VI : interaction médicamenteuse
CHAPITRE V : RAPPORTS ENTRE L’ATORVASTATINES ET LA FERTILITE, LA GROSSESSE, ET L’ALAITEMENT
CONCLUSION
REFERENCES

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