Soutenance mémoire
Les systèmes de délivrance contrôlée de principes actifs, traduit de l’anglais « drug delivery systems » (DDS) dont l’abréviation sera utilisée dans ce manuscript, permettent de faciliter l’administration de principes actifs (PA) et améliorent leur efficacité. Actuellement, la majorité des PA sont administrés par voie orale via des comprimés ou par voie intraveineuse, une méthode invasive. Ces méthodes d’administration ne satisfont pas certaines exigences pharmaceutiques. En effet, par injection directe du PA, il est difficile de cibler localement son action ou de réguler la dose administrée. Alors que pour certains PA leur efficacité ne dépend pas de ces exigences, pour beaucoup c’est une vraie limite [1]. Le développement des DDS apparaît alors comme une solution attractive pour pallier à ces limites [2]. Selon la voie d’administration ciblée, le DDS peut se présenter sous forme de microsphères, de nanoparticules, de patchs ou d’implants. Pour que ces DDS réussissent à passer l’étape des essais cliniques, ils doivent être efficaces, stables, faciles à administrer et à mettre en forme.
Les hydrogels comme systèmes de délivrance de principes actifs (PA)
Définition et structure des hydrogels
Les hydrogels sont composés de chaines de polymères hydrophiles réticulées entre elles. Ils sont capables de retenir un large volume d’eau et gonflent sans dissolution des chaines de polymères. Afin de pouvoir comprendre pourquoi les hydrogels sont d’excellents candidats pour la délivrance locale et prolongée de principe actifs, il est nécessaire de connaître la structure de ces systèmes.
Mc apporte une information sur le degré de réticulation du système, et ξ représente la distance entre 2 nœuds de réticulation et est assimilé à la taille de pore [9]. Il est important de préciser que ces paramètres sont des valeurs moyennes représentatives du réseau car la polymérisation se fait aléatoirement. Ces paramètres gouvernent la capacité du système à gonfler, et dépendent de la densité de réticulation du gel, c’est à dire de la quantité éventuelle d’agent réticulant ajouté lors de la préparation du gel.
Etat de l’art : les hydrogels comme systèmes de délivrance de principes actifs
Depuis quelques années, les études visant à développer des hydrogels comme plateforme pour la délivrance de principes actifs se sont développées. En effet, les propriétés physiques des hydrogels les rendent extrêmement adaptés à cette application [10, 11]. La porosité qui caractérise les hydrogels et leur capacité à gonfler, peut être facilement ajustée en contrôlant la densité de réticulation, comme décrit précedemment, et la nature de la réticulation (chimique ou physique). Un gel faiblement réticulé présente un fort taux de gonflement, une large taille de pores et par conséquent une libération accelérée de l’actif encapsulé comparé à un gel plus fortement réticulé. Différents procédés comme la lyophilisation, la cryogélation, ou le séchage au fluide supercritique, permettent également d’introduire et de contrôler la taille des pores. Plus de détails seront donnés sur ces hydrogels à porosité contrôlée dans la revue présentant les mises en forme du chitosane.
En plus de pouvoir contrôler la taille des pores et leur capacité à gonfler, les hydrogels préparés à partir de polymères sensibles à l’environnement extérieur sont capables de modifier leur comportement en réponse à ce stimulus (pH, température, force ionique, lumière…). De cette façon, le système est capable de retenir ou au contraire de libérer l’actif encapsulé selon le stimulus appliqué [12 14]. Ces hydrogels sont appelés « hydrogels intelligents » . De même, des matrices d’hydrogels dégradables sous l’action d’enzymes ou dans les conditions environementales peuvent être conçues et adaptées au profil de libération souhaité [16].
Les hydrogels à l’état hydraté ont des propriétés physiques similaires à ceux des tissus vivants, avec le comportement d’un matériau élastique. Il a été démontré que ce comportement élastique réduisait les risques d’irritation des tissus environnants [17]. Ces systèmes peuvent être injectés, si le système le permet, ou implantés, minimisant les risques de réponse immunitaire. La possibilité de former des hydrogels de taille et de forme très variables les rend également très attractifs. Ils sont en plus déformables et peuvent ainsi rapidement s’adapter aux contraintes de la zone dans laquelle ils doivent être positionnés [18].
Aussi, aux propriétés intéréssantes des hydrogels peuvent s’ajouter les propriétés intrinsèques aux polymères. Certains polymères comme le chitosane, le poly(acétate de vinyle) (PVA) ou l’acide poly(acrylique) (PAA) [19], ont des propriétés bioadhésives et mucoadhésives qui facilitent la fixation du gel dans la zone où l’acide polyacrylique doit être administré. Ces propriétés d’adhésion sont dues : pour le chitosane à sa charge positive apportée par les groupements -NH2 protonés en milieu acide qui interagissent avec les muqueuses chargées négativement, et pour les 2 autres polymères à des interactions avec les glyco-protéines des muqueuses [20, 21]
Actuellement les hydrogels sont utilisés pour délivrer un PA par voie orale, parentale, nasale et transdermique [22]. Parmi les polymères biocompatibles utilisés pour préparer ces formulations, les polysaccharides s’avèrent être d’excellents candidats grâce à leur grande bio-disponibilité (provenance de souces naturelles), aux groupements fonctionnels disponibles (-OH, -COOH, -NH2) permettant des modifications chimiques, et à leur biocompatibilité et biodégradabilité [23].
L’intégration d’un principe actif dans les hydrogels
Le mécanisme de libération du principe actif (PA) dépend fortement de la manière dont il est introduit dans l’hydrogel. 3 stratégies différentes permettant d’incorporer un agent thérapeutique dans une matrice hydrogel sont présentées ci-dessous.
(i) Le PA est piègé dans le réseau hydrogel. Il a pu être directement ajouté à la formulation avant l’étape de réticulation de la matrice, ou bien intégré au gel après cette étape, en faisant gonfler le gel dans une solution contenant le PA [17]. Cette deuxième stratégie est préférée lorsque les conditions de réticulation peuvent avoir des effets néfastes sur l’actif [24]. Dans les 2 cas, le PA est simplement retenu par la gêne occasionnée par le gel. Un important « burst release » peut-être obtenu si les propriétés du gel sont mal contrôlées (gonflement, taux de réticulation), notamment si la taille de pores du gel est supérieure à la taille de la molécule à délivrer.
(ii) Le PA est attaché covalement au polymère constituant l’hydrogel. Dans ce cas-là, l’hydrolyse de la liaison covalente PA/polymère ou la dégradation du gel activent la libération du PA. Anseth et al. utilisent le clivage enzymatique pour libérer un anti-inflammatoire, la déxaméthasone (DEX), covalement réticulée à un hydrogel de poly(ethylène glycol) (PEG) par chimie clic thiol-ène. La chimie clic, dont les spécificités seront introduites dans la partie suivante, se fait entre le PEG contenant des groupements norbornène et la déxaméthasone chimiquement modifiée par un peptide, sensible au clivage enzymatique et contenant un groupement thiol [25] . Dans le but de contrôler la libération de peptides, Koheler et al ont aussi développé un hydrogel de PEG, réticulé par chimie thiol-maléimide, dans lequel les peptides sont réticulés chimiquement au gel par une réaction de Diels-Alder [26]. Cette réaction de Diels-Alder est réversible et sensible à la température. Ainsi, en modifiant la température il est possible de retenir ou d’accélérer la libération des peptides . Le risque, néanmoins, en attachant covalement l’actif au gel, est de modifier la molécule et de perdre son efficacité.
(iii) Le PA est retenu dans la matrice grâce à des interactions physiques avec le réseau hydrogel. Elles peuvent être ioniques, électrostatiques ou hydrophobiques (exemples concrets). Le changement de température ou de pH peuvent être des facteurs d’activation de la libération du PA.
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Table des matières
Introduction générale
Problématique : délivrer localement, de façon contrôlée et prolongée un principe actif hydrophobe
1.1 Problématique et contexte
1.2 Les hydrogels comme systèmes de délivrance de principes actifs (PA)
1.2.1 Définition et structure des hydrogels
1.2.2 Etat de l’art : les hydrogels comme systèmes de délivrance de principes actifs
1.2.3 L’intégration d’un principe actif dans les hydrogels
1.2.4 Les mécanismes de libération du principe actif (PA) depuis l’hydrogel
1.3 NOTRE APPROCHE : les hydrogels composites pour la délivrance contrôlée de principes actifs
1.3.1 Présentation des hydrogels composites
1.3.2 Les hydrogels composites étudiés dans la littérature
1.3.3 Choix des éléments constituant les hybrogels composites
1.4 Conclusion
Références
Les hydrogels de carboxyméthylcellulose/PEG
2.1 Contexte
2.1.1 Objectifs
2.1.2 APPROCHE : les hydrogels composites de carboxyméthylcellulose (CMC)/PEG
2.2 Résultats
2.2.1 Caractérisation de la carboxyméthylcellulose (CMC)
2.2.2 Article
2.2.3 Résultats complémentaires
2.3 Conclusion
Références
Les films de chitosane/PEG
3.1 Objectifs et approche
3.2 Résultats expérimentaux
3.2.1 Caractérisation du chitosane (CS)
3.2.2 Synthèse et caractérisation du chitosane-pentènoate (CS-p)
3.2.3 Mise en forme des films
3.2.4 Caractérisation des films
3.3 Conclusion
Références
Les éponges de chitosane/PEG
4.1 Contexte
4.1.1 Objectifs
4.1.2 APPROCHE : les éponges de chitosane/PEG réticulées
4.2 Résultats
4.2.1 Article sur les éponges de chitosane/PEG
4.2.2 Résultats complémentaires sur les éponges
4.3 Conclusion
Références
Matériels et méthodes complémentaires
5.1 Caractérisations complémentaires des hydrogels de CMC-p/PEG
5.1.1 Caractérisations de la carboxyméthylcellulose (CMC)
5.1.2 Caractérisations des propriétés mécaniques des hydrogels de CMC-p/PEG
5.1.3 Analyse de la morphologie des hydrogels de CMC-p/PEG
5.2 Caratérisations complémentaires des éponges de CS/PEG
5.2.1 Caractérisations du chitosane
5.2.2 Formulation et caractérisations des éponges composites de CS/PEG + LNPs
5.3 Fabrication et caractérisations des films de CS/PEG
5.3.1 Matériels
5.3.2 Synthèse du chitosane-pentenoate (CS-p)
5.3.3 Fabrication des films de CS/PEG
5.3.4 Caractérisation des films de CS/PEG
Références
Conclusion générale
