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La Parathormone [3]
Organe sécréteur :
La PTH est sécrétée par les 4 glandes parathyroïdiennes. Le gène de la PTH est situé sur le chromosome 11 et code pour une protéine de 115 acides aminés, la pré-pro-PTH, qui après clivage, donne naissance à la pro-PTH de 90 acides aminés, puis à la PTH par clivages enzymatiques successifs de séquences d’acides aminés. La PTH mature (PTH 1-84) est stockée dans deux types de granules sécrétoires des parathyroïdes :
o Le 1er contenant uniquement la PTH totale (1-84)
o Le 2ème contenant la PTH et des cathepsines, qui vont cliver la PTH 1-84 en PTH 37-84 et en un mélange de fragments N-terminaux.
Sécrétion
La PTH dite intacte, la 1-84 est sécrétée dans le sang avec des variations circadiennes. Ainsi, on note un maximum au cours de la nuit et un minimum l’après-midi. Sa valeur moyenne est de 11 – 60 pg/ml avec des fourchettes selon les méthodes de dosage qui varient entre 6,2 et 29pg/ml (fourchette la plus faible) et 16 à 97 pg/ml (fourchette la plus élevée).
Mode d’action
Le fragment 1-34 N-terminal de la PTH est la partie biologiquement active de la molécule.
Au contraire des données anciennes, certains fragments de la PTH auraient une action biologique : cas de la 7-84 PTH.
La PTH agit par le biais de ses récepteurs dont deux spécifiques : PTH-1R et C-PTHR.
Le récepteur de la PTH
Le récepteur PTH/PTHrP codée par le chromosome 3 appartient à la famille des récepteurs à 7 hélices transmembranaires couplés à des protéines G hétérotrimériques. Il active deux voies de signalisation intracellulaires, celles de l’adénylate cyclase et celle de la phospholipase C. Comme son nom l’indique, ce récepteur est stimulé de façon équivalente par deux ligands différents : la PTH et la PTHrP.
– PTH-1R est majoritairement présent dans l’os sur les ostéoblastes et ostéocytes (mais pas sur les ostéoclastes) et dans le rein. Il est activé par PTH 1-84, ce qui entraîne la stimulation de différentes voies de signalisation.
– C-PTHR est spécifique de la partie C-terminale de la PTH présente une haute affinité pour les fragments C-terminaux de la PTH.
– Au niveau osseux, PTH-1R et C-PTHR exercent une action antagoniste. PTH 1-84 entraîne une stimulation des ostéoblastes et ostéocytes, alors que l’activation de C-PTHR in vitro entraîne une mort des ostéocytes.
Actions biologiques
– Action sur le métabolisme phosphocalcique
La PTH est une hormone hypercalcémiante et hypophosphatémiante.
– Action sur le tissu osseux
La PTH exerce sur l’os une action catabolique via la production ostéoblastique de cytokines (IL1, IL6 et TNF-alpha) et de facteurs de croissance (MCS factor), molécules qui régulent la fonction ostéoclastique en activant RANKL et en réduisant OPG. Ce processus très rapide intéresse le calcium rapidement échangeable présent sur les couches superficielles de l’os, en particulier l’os cortical.
La PTH exerce cette action lorsqu’elle est présente continuellement en excès, en cas d’hyperparathyroïdie, alors qu’elle stimule l’ostéoformation quand elle est administrée d’une façon intermittente et cette propriété est utilisée en thérapeutique dans le traitement de l’ostéoporose par la PTH 1-34.
– Action rénale
Au niveau rénal, la PTH exerce 3 actions principales :
o Elle stimule la synthèse de l’activité de la 1-alpha hydroxylase, qui catalyse la transformation de la 25OHD en 1,25 (OH) 2D ;
o Elle diminue la réabsorption des phosphates (la phosphatémie diminue et la phosphaturie augmente) par inhibition de l’expression de NPT2a, un co-transporteur sodium-phosphate au niveau de la membrane apicale.
o Au niveau des cellules du TCD, elle augmente la réabsorption du calcium (5 à 15% de calcium filtré par le glomérule) : la calcémie augmente et la calciurie diminue.
Régulation de la sécrétion
La régulation de la PTH a lieu à plusieurs niveaux : par la calcémie, la vitamine D, la phosphatémie et la magnésémie.
– L’augmentation du calcium intracellulaire entraîne l’inhibition de la sécrétion de PTH 1-84 et l’augmentation des fragments N-tronqués de la PTH.
– En situation d’hypocalcémie, le mécanisme est inversé, avec une augmentation relative de la PTH 1-84 par rapport aux fragments C-terminaux. L’hypocalcémie induit le contrôle transcriptionnel de la PTH en augmentant sa quantité d’ARNm.
– La calcémie apparaît donc comme un régulateur majeur de la sécrétion de la PTH 1-84, mais aussi des fragments dérivés de la PTH.
o La calcémie : par le biais du récepteur du calcium (CaR) situé sur la cellule parathyroïde.
Absorption intestinale
Elle a lieu à l’intestin grêle et comporte deux mécanismes intriqués : une absorption passive paracellulaire tout au long du grêle, peu efficiente mais non saturable et une absorption active transcellulaire essentiellement duodénale et jéjunale, efficace mais saturable.
Cette absorption active est dépendante du calcitriol. Lorsque l’apport calcique dépasse 800 à 1000mg/j et que le taux sanguin de calcitriol est normal, l’absorption intestinale n’augmente pratiquement plus. C’est la raison pour laquelle les supplémentations calciques en excès n’entraînent généralement pas d’hypercalciurie limitant le risque de lithiase et néphrocalcinose. Chez le sujet âgé, l’absorption intestinale de calcium diminue, ce qui réduit d’autant l’impact d’une supplémentation.
Distribution dans l’organisme
Il est distribué dans 3 secteurs principaux : l’os, le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire.
Le calcium osseux :
Il représente 99,9% du calcium total du corps humain adulte, soit 1 kg ou 25 moles.
Dans l’os :
o Le calcium dans 99% est sous forme de cristaux d’hydroxyapatite Ca10 (PO4)6(HO) 2 qui confèrent à l’os ses propriétés de résistance mécanique.
Cette masse cristalline est ainsi une réserve, mobilisable dans les situations où la balance métabolique du calcium demeure durablement négative.
o Le calcium osseux restant (5 à 10 g) est sous forme de phosphate de calcium, appelé pool du calcium échangeable capable de compenser rapidement en quelques minutes des variations brutales du bilan calcique, soit en stockant un excès soit en libérant du calcium en cas de déficit. La mesure de la DMO par DXA (dual X ray absorption) permet de connaître la masse calcique osseuse mais pas sa distribution ou la qualité de sa cristallisation.
o Turn-over osseux du calcium
Le remodelage osseux joue un rôle permanent dans l’homéostasie minérale. Environ, 500 mg de calcium est mobilisé chez l’adulte sain chaque jour via la solubilisation de l’hydroxyapatite dans les zones de résorption osseuse. Parallèlement chez l’adulte jeun, la même quantité (500 mg) de calcium se dépose au sein de la phase minérale des zones d’accrétion. La rupture de cet équilibre survient physiologiquement :
En phase de croissance, le bilan minéral osseux est positif sous réserve d’un apport alimentaire suffisant et d’une imprégnation adaptée en vitamine D.
Lors de la sénescence, le bilan phosphocalcique est négatif, contribuant à la déminéralisation osseuse progressive. Ce bilan négatif est consécutif à la fois à la moindre absorption intestinale du calcium et la raréfaction de la matrice protéique extracellulaire.
Le calcium extra-cellulaire :
Il représente 0,1% du calcium de l’organisme. Il est réparti en :
o Une phase ionisée : 45%, la seule physiologiquement active;
o Une phase liée aux protéines du plasma : 45%, essentiellement à l’albumine ;
o Une phase liée à de petits anions tels que phosphates, citrates et sulfates.
Le maintien à l’état stable du calcium ionisé correspond à la fonction d’homéostasie rapide du calcium, cruciale pour la survie car le calcium ionisé contribue à la régulation de l’excitabilité neuromusculaire et à la fonction de coagulation.
Le dosage du calcium ionisé par méthode électrochimique est le plus pertinent : valeurs usuelles : 1,16-1,30 mmol/l à pH 7,40. Toutefois, sa complexité pré analytique lui fait préférer en pratique le dosage de la calcémie totale : 2,20-2,60 mmol/l. Son interprétation est délicate dans deux situations cliniques assez fréquentes:
o Lorsque la protidémie varie en particulier l’albumine et les immunoglobulines :
La calcémie totale varie alors dans le même sens que la protidémie, mais sans lien avec la calcémie ionisée, donc sans effet physiologique. Pour limiter cette interférence, une formule de correction de la calcémie totale en fonction de l’albuminémie peut être utilisée :
Ca total-0,02 x (40-albumine) avec Ca en mmol/l et albumine en g/L.
o Les variations de pH plasmatique telle qu’une acidose aigue diminue la liaison aux protéines et augmente proportionnellement la calcémie ionisée sans modifier la calcémie totale ou Inversement, l’alcalose aigue d’hyperventilation au cours des attaques de panique (spasmophilie) augmente la liaison aux protéines et entraîne une crise tonico-clonique sans variations notables de la calcémie totale.
Le calcium intra-cellulaire.
Il représente un millionième du calcium totale. De fait, le fort gradient de concentration transmembranaire 1/1000 favorise l’entrée cellulaire du calcium. Le calcium intracytosolique se comporte comme un second messager.
Absorption intestinale
Elle résulte d’un double mécanisme : passif et actif (via NPT2b). Ce transport est principalement duodénal et jujénal et est sous la dépendance du calcitriol. Pour une alimentation équilibrée 60 à 75% du phosphore est absorbé. A la différence du calcium, ce phénomène n’est pas saturable, ce qui favorise la survenue d’hyperphosphatémies en cas de défaut d’excrétion rénale (IRC, hypothyroïdie). En revanche, la présence d’un excès de calcium ou d’aluminium dans la lumière intestinale réduit la réabsorption des phosphates. Ce phénomène est utilisé pour lutter contre l’hyperphosphatémie au cours de l’insuffisance rénale, mais peut exceptionnellement induire une hypophosphatémie chez les forts consommateurs d’anti-acides à base de sels d’aluminium.
Les phosphates osseux
Ce sont des composants des cristaux d’hydroxyapatite. De ce fait, une balance négative prolongée en phosphates impacte la minéralisation osseuse provoquant des ostéomalacies (formes oncogènes et syndrome de Fanconi) et parfois d’ostéoporoses.
Les phosphates des tissus mous
Ils sont essentiellement cellulaires, mais aussi extra-cellulaires où ils sont complexés avec le calcium.
Le phosphore cellulaire est présent dans les membranes cellulaires et le cytosol où il forme des liaisons pyrophosphates de haute énergie de l’ATP et contribue à la transduction du signal par phénomène de phosphorylation des protéines. Au sein du noyau, les phosphates participent à la structuration et stabilisation des acides nucléiques.
Les phosphates extra-cellulaires
Les phosphates extracellulaires sont sous forme organiques complexés avec des phospholipides circulants et inorganiques.
Les phosphates se comportent un système tampon présent sous 2 formes à pH physiologique : sous forme acide (20%) monovalente (H2PO4-) et sous forme bivalente (80%) accepteuse de protons (H2PO42-) si le PH diminue .
Le dosage porte essentiellement sur la forme inorganique. La concentration sérique varie de 0,8 à 1,40 mmol/l (25-43 mg/l).
Les conditions de dosage : patient à jeûne (ni produits laitiers, sucres), tube hépariné, centrifugation afin d’éviter hémolyse ou le relargage cellulaire de phosphates. Le rythme nycthéméral marqué des phosphates justifie d’effectuer la recherche d’une hypophosphorémie plutôt le La phosphatémie varie selon l’âge : maximale chez le nourrisson, elle demeure 1,5 foi plus élevée chez l’adolescent que chez l’adulte. Après la puberté, la phosphatémie décroît rapidement pour atteindre les valeurs de l’âge adulte. Durant la sénescence, elle diminue lentement et de façon continue chez l’adulte alors qu’elle se stabilise après la ménopause.
Excrétion rénale
Environ 85% des phosphates inorganiques circulants sont ultrafiltrables. Sur environ 180 mmol de phosphates filtrés par jour, 85 à 90 % sont réabsorbés de façon active au niveau du TCP. Cette absorption repose sur l’expression apicale de transporteurs sodium-phosphates (NPT2a, NPT2c), expression augmentée par le calcitriol et diminuée par la PTH et FGF23.
Le tableau suivant présente les Maladie génétiques liés à la résorption rénale inappropriée du phosphate et une phosphatémie chez l’homme.
LA THYROCALCITONINE
– Origine : elle est sécrétée par les cellules C de la thyroïde.
– Structure : c’est un polypeptide de 32 acides aminés
– Sécrétion : elle est déclenchée en réponse à toute hypercalcémie.
– Effets biologiques : Elle a un effet hypocalcémiant.
o Au niveau de l’os : elle inhibe la réabsorption osseuse, augmente l’ostéogenèse
o Au niveau rénal :
Diminue la réabsorption rénale du calcium et des phosphates.
Réduit la synthèse de calcitriol,
o Au niveau intestinal : Diminue l’absorption intestinale du calcium. Valeurs sanguine normales < 10pg/l
DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
L’épidémiologie de l’HPTp a été radicalement transformée en 30 ans, du fait de la généralisation des analyseurs automatiques de mesure de la calcémie. Ainsi, elle est passée d’une maladie très rare à celle très fréquente, venant actuellement au sein des endocrinopathies en 3ème rang, après le diabète sucré et les dysthyroïdies [35].
ETIOPATHOGENIE
Les anomalies moléculaires liées à la survenue d’une tumeur parathyroïdienne primitive ne sont que partiellement connues. (fig 10)
Le caractère monoclonal des adénomes parathyroïdiens [18] à des mutations génomiques qui affectent directement la croissance des cellules parathyroïdiennes.
– La plus fréquente est l’inversion péricentromérique du chromosome 11 qui place la région 5’ régulatrice du gène de la parathormone en amont d’un oncogène présent sur le bras long, cyclin D1/PRAD1. Elle fournit ainsi à ces cellules un avantage sélectif en termes de croissance.
L’hyperparathyroïdie primaire sporadique par adénome résulte d’une exposition aux radiations ionisantes
– Altération génomique impliquée est essentiellement observée dans le cadre des néoplasies endocriniennes multiples de type 1. Il concerne le gène Menin situé en position 11q13 [18].
Les NEM1 sont transmises sur le mode autosomique dominant, mais la tumorogénèse est un événement récessif qui requiert l’inactivation des deux allèles.
Selon le modèle Knudson, la première inactivation (germinale), héritée de l’un des parents, est présente dans l’ensemble des cellules de l’organisme. La seconde inactivation (somatique) est acquise, se produit au cours de l’existence dans un ou plusieurs tissus (dont le tissu parathyroïdien) et déclenche le développement de la tumeur.
Au cours des NEM2, la survenue de l’hyperparathyroïdie primaire est tout à fait inconstante [35]. La cause génétique des NEM2 est une mutation germinale du gène du protoco-oncogène RET qui code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase dont le ligand naturel est la neutrophine glial cell line-derived neutrophic factor (GNDF).
Dans les hyperparathyroïdies primaires familiales isolées, la moitié d’entre elles sont liées à des anomalies des gènes HRPT1 et HRPT2 portés par le chromosome 1 en position q23-32. Dans ces situations, est soulignée une prévalence plus grande d’adénomes kystiques et de carcinomes parathyroïdiens [18].
La figure suivante montre les anomalies moléculaires présentent dans les cellules des tumeurs parathyroïdiennes primitives.
MECANISME DE L’HYPERSECRETION DE PTH
Plusieurs études cliniques ont établi qu’il existe une relation positive entre la masse de tissu parathyroïdien et la concentration de parathormone chez les sujets atteints d’ hyperparathyroïdie primaire [27, 41,28].
– La relation entre la masse de tissu parathyroïdien et la concentration plasmatique de parathormone ou de la calcémie est habituellement de faible intensité.
– Environ 10 à 20% des patients atteints d’hyperparathyroïdie primaire ont une concentration sérique de parathormone normale, suggérant que la masse tumorale est alors peu élevée.
En fonction du caractère de la sécrétion de parathormone et de la calcémie on distingue deux sous-groupes (fig 11).
– 1er sous-groupe l’hypersécrétion de parathormone est autonome et à peu prés indépendant de la valeur de la calcémie.
– 2 em sous- groupe la sécrétion de parathormone reste modulable par les variations de la calcémie comme chez les sujets normaux mais la relation entre la valeur de la calcémie et la concentration de parathormone est déplacée vers la droite indiquant une perte de la sensibilité normale des parathyroïdes.
La figure suivante montre une relation entre la concentration extracellulaire de calcium ionisé et la concentration sérique d’hormone parathyroïdienne (PTH) chez les sujets normaux(N) et les sujets atteints d’hyperparathyroïdie primaire (HPTP).
Circonstances de découverte
Elles sont variables, mais individualisables en 2 cadres symptomatiques :
– Découverte fortuite d’une hypercalcémie modérée (2,7 à 3 mmol/l) stable et asymptomatique d’installation insidieuse ou chronique sur des mois ou années. C’est actuellement, la circonstance de découverte la plus fréquente.
Les formes asymptomatiques sont définies par l’absence de complications dites épidémiologiques de l’HPTp. Ce sont les manifestations ostéo-articulaires, rénales, cardio-vasculaires, digestives, neuropsychiatriques et générales. Ces formes asymptomatiques représentent actuellement 80% des HPTp dans la littérature occidentale [14].
– Découverte devant une symptomatologie évocatrice faite de manifestations dites épidémiologiques évoquées là haut, considérées actuellement comme des complications. Elles sont l’apanage des formes de découverte tardive. Leur présence doit entre autres faire rechercher une HPTp. Nous allons y revenir dans les formes compliquées.
Interrogatoire précise :
– Le mode de début est en règle insidieux
– En cas de formes symptomatiques, la précession des différentes manifestations les unes par rapport aux autres ainsi que leurs caractères sémiologiques.
– Les antécédents d’irradiation cervicale, une endocrinopathie chez un parent, de NEM, de pathologies tumorales, de maladies de système et auto-immunes.
Examen clinique.
En règle pauvre, ne montrant ni tuméfaction cervicale antérieure, ni adénopathies cervicales mais des manifestations ostéoarticulaires, rénales, digestives et neuropsychiques décrites dans les formes compliquées.
Examens paracliniques :
ils confirment le diagnostic en démontrant par le bilan phosphocalcique une hypercalcémie et une augmentation sérique de la PTH.
C’est sur la biologie que repose le diagnostic de certitude d’une HPTp.
– Biologiques :
o Données statiques :
Le bilan phospho-calcique est perturbé avec :
Dans le sang :
Hypercalcémie supérieure à 2,75 mmol/l ou 110 mg/l, critère fondamental,
Hypophosphorémie : inférieure à 0,87 mmol/l (27 mg/l).
Dans les urines :
Hypercalciurie des 24 h supérieure à 10 ou 12 mmol/24h (400 ou 500 mg/24h).
Hyperphosphaturie (> 800mg/24 heures).
L’AMP cyclique urinaire et néphrogénique est augmentée.
En cas d’insuffisance rénale, la phosphorémie peut être normale et la calciurie réduite
Dosage de la PTH dans le sang par la méthode de dosage immunométrique : Il objective un taux élevé > 60pg/ml) chez 80% des patients porteurs d’hyperparathyroïdie primaire, mais sera paradoxalement normal, compris entre 20 et 60 pg/ml dans 20% des cas.
Augmentation permanente de la parathormone, associée à l’hypercalcémie, permet d’évoquer le diagnostic après avoir éliminé toute cause d’hyperparathyroïdie secondaire.
Diagnostic différentiel:
Le diagnostic différentiel de l’HPTp se pose surtout dans les situations dites de diagnostics biologiques difficiles, principalement d’HPTp normocalcémique. La stratégie diagnostique sera la suivante :
– Refaire au minimum les dosages de base : calcium sanguin, urinaire, phosphore, PTH, 25 OH Vit D ;
– La correction de l’insuffisance vitaminique D est la première étape,
– La calciurie des 24 h, en reflétant la quantité de calcium absorbée au niveau intestinale, permettra d’orienter vers certaines pathologies.
– Lorsque la calciurie des 24h est basse, elle orientera vers des carences d’apport alimentaire de calcium ou de malabsorption qui incitera à rechercher des anticorps antitransglutaminases.
– En présence d’une hypercalciurie sans hypercalcémie franche, on suspectera une hypercalciurie rénale. On fera un test aux thiazidiques : demi comprimé de Moduretic* deux fois par jour pendant 15 jours. En cas hypercalciurie rénale, on constatera une normalisation de la PTH sans apparition d’hypercalcémie.
– Si la PTH reste élevée après avoir écarté toutes les causes d’HPTs, on aura recours à un test de charge calcique. Ce qui permet d’évaluer la freination parathyroïdienne après charge orale et/ou intraveineuse en calcium. L’absence de freination sera un argument pour une HPTp. En présence d’une freination normale, on sera orienté vers le diagnostic d’HPTp par inadaptation des 3 couples calcium-PTH.
– Hyperparathyroïdie secondaire : Ecarter toutes les causes d’HPT secondaires : les examens paracliniques seront réalisés en fonction du contexte clinique.
L’HPTs est une augmentation de la PTH compensatoire avec une calcémie normale ou basse
Les signes cliniques dépendent de la durée ainsi que les causes initiales.
Certains signes sont liés à l’hypocalcémie non compensée et dans les formes sévères des manifestations neurologiques (stridor, convulsions, délires). D’autres signes sont la conséquence des taux élevés de PTH.
o Causes d’HPTs : elles sont multiples et variées.
Carence en vitamine D
Carence en calcium liés à carences d’apports alimentaires et/ou à une malabsorption
Intoxications aux métaux : cadmium
Hypercalciurie rénale
Hypothyroïdie
Maladies osseuses : maladie de Paget osseuse, dysplasies fibreuses, métastases osseuses condensantes.
– Maladies génétiques complexes ou rachitismes vitaminorésistants : pseudo-hypoparathyroïdie, rachitismes pseudocarentiels ou vitaminorésistants, rachitismes hypophosphatémiques et ostéomalacie induite par les tumeurs.
– Médicamenteuses : diurétiques de l’anse, anticonvulsivants, bisphosphonates, lithium, phosphore et cholestyramine
– Il peut exister des HPTp avec une part adaptative secondaire. La part déjà autonomisée de l’HPT sera démasquée par le traitement conventionnel.
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Table des matières
INTRODUCTION
I PREMIERE PARTIE
I.1 HISTORIQUE
I.2 LES GLANDES PARATHYROÏDES
I.3 LA PATATHORMONE
I.4 LE CALCIUM
I.5 LES PHOSPHATES
I.6 LA THYREOCALCITONINE
I.7 DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
I.8 ETIOPATHOGENIE
I .9 DIAGNOSTIC
I.10 TRAITEMENT
II DEUXIEME PARTIE
II.1 PATIENTS ET METHODES
II.2 RESULTATS
II.3 DISCUSSION
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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