Soutenance mémoire
Les gènes de régulation et les gènes accessoires
Les gènes vif, vpr, vpu, nef sont des gènes accessoires alors que rev et tat codent pour les protéines virales régulatrices donc tous les rôles ne sont pas encore tout à fait élucidés ; mais leur implication dans le cycle réplicatif du virus a été décrite. Ces protéines semblent également participer à l’infectiosité du virus et à sa pathogénicité en modifiant l’expression des gènes cellulaires.
Le gène tat (trans-activator of transcription), formé de deux exons, il code pour les protéines p16Tat et p14Tat, toutes deux fonctionnelles. La p14, synthétisée la première, se lie à l’élément TAR du LTR pour activer la transcription des ARNm viraux. Tat, petite protéine de base (86-102 résidus), améliore considérablement l’efficacité de la transcription virale. Tat est une protéine de transactivation robuste dont l’activité de transactivation n’est pas limitée à des gènes du VIH-1 seul. En plus de la modulation des gènes du VIH-1, Tat semble réguler positivement un certain nombre de gènes viraux non-VIH, résultant en une activation du virus. En plus des missions de régulation de Tat dans la transactivation des gènes des virus, elle a été impliquée comme un modulateur de niveau d’expression d’un certain nombre de gènes cellulaires. (111)
▶Le gène rev (regulator of expression virus) est le second facteur de régulation nécessaire à l’expression du virus. Il code pour la phosphoprotéine pp20Rev qui s’accumule dans le nucléole de la cellule hôte et qui intervient dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes de structure assurant le transport des transcrits primaires ou mono-épissées du noyau vers le cytoplasme. La protéine Rev a été longtemps reconnue comme essentiel pour la phase tardive du cycle de réplication du virus, en raison de sa forte augmentation de l’expression des protéines structurales. Tout de même, un certain nombre d’études récentes ont démontré que Rev peut également interférer avec l’intégration de l’ADNc par transcription inverse dans le génome de la cellule hôte. (49)
▶Le gène vif (viron infectivity factor) est une petite phosphoprotéine de base de 23kD, qui est essentielle à la réplication virale et à la pathogénèse. La fonction la mieux caractérisée de Vif est sa capacité à neutraliser le facteur antiviral de la cellule hôte qui est l’APOBEC3G, ce qui rend les particules virales plus infectieuses. En outre, Vif peut réguler la transcription inverse et la phase avancée de la réplication de la particule virale et provoquer la cessation du cycle cellulaire en phase G2. (71)
▶Le gène vpr (viral protein R) code pour une protéine de 14kD incorporée dans le virion et qui est localisé dans le noyau. Cette protéine contribue à la pathogenèse du VIH-1 à travers la transactivation des LTR, le transport du complexe de pré intégration dans le noyau, l’arrêt de la croissance cellulaire en phase G2 et l’induction de l’apoptose. (66)
▶Le gène vpu (viral protein U) est retrouvé dans le génome du VIH-1 et du SIVCPZ et non chez le VIH-2. Elle est la plus petite des protéines codées par le VIH-1. Cette protéine transmembranaire interagit avec la molécule CD4 au niveau du réticulum endoplasmique rugueux (RER), entraînant sa dégradation par la voie du protéasome. Vpu joue un rôle de facilitateur pour la libération des virions à partir des cellules infectées. Cependant, la libération du virus est spécifique de certaines cellules, ce qui suggère que certaines cellules peuvent exprimer un facteur de restriction qui empêche la libération du virus en l’absence de vpu. La BST-2 (Bone Marrow Stromal antigen 2) ou tetherin a été identifiée comme étant ce facteur.(104)
▶Le gène nef (negative expression factor) code pour une protéine de 27kD myristillée et qui est une des premières synthétisées dans les cellules infectées. Il est l’un des gènes accessoires les plus importants. Le gène nef est nécessaire pour une forte réplication virale et par conséquent, contribue indirectement à la destruction des cellules T CD4+.
Les LTR
Le génome du VIH-1, comme tout rétrovirus, présente à chacune de ses extrémités une séquence appelée Long Terminal Repeat (LTR) ou longue répétition terminale. Les LTR, qui sont des régions non codantes, contiennent les éléments promoteurs qui contrôlent l’intensité de l’expression des gènes du virus et l’intégration aux gènes de la cellule hôte. Des séquences cibles sont présentes au sein des LTR :
• La séquence TAR est activée par le gène tat ;
• La séquence NF B, capable d’initialiser la rétrotranscription, est activée par les lymphokines (TNF) ou par des facteurs viraux (virus de l’hépatite B par exemple). Le réticulum endoplasmique est le principal chaperon des LTR.
La variabilité génétique du VIH-1
La variabilité génétique du VIH-1 fut reconnue très tôt après sa découverte. Les virus isolés chez différents patients n’étaient pas génétiquement identiques et au sein d’un même patient, de multiples formes virales étaient identifiées. Dès 1986, on connaissait l’existence de deux types de virus, le VIH-1 le plus répandu dans le monde et le VIH-2 à localisation restreinte et essentiellement retrouvé en Afrique de l’Ouest. Bien que le VIH-1 et le VIH-2 appartiennent au même sous-groupe des Lentivirus, ils ne présentent que 40 à 50% d’homologie génomique,(51) et chaque type de virus est lui-même représenté par des virus génétiquement éloignés(41) . Ainsi le VIH-1 est divisé en 4 groupes de virus : les VIH-1 du groupe M (majoritaire), qui correspondent aux virus les plus répandus dans le monde, les VIH-1 du groupe N (non M et non O)(108) et du groupe O (Outlier)(22) qui ont été identifiés respectivement au Cameroun et dans les régions de l’Afrique Centrale, les VIH-1 du groupe P découvert récemment en 2009. (94) Les VIH du groupe M sont eux-mêmes représentés par différents sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J et K) et sous sous-types (A1, A2, A3, A4, A5, F1, F2…) ; le sous-type C est le plus répandu dans le monde. L’infection simultanée d’un individu par deux sous-types différents de VIH-1 est possible et peut être responsable des événements de recombinaisons virales et engendrer des CRFs. De nos jours, 55 CRFs ont été décrits dont le CRF02_AG est la plus répandue des CRFs dans le monde. (55) Par ailleurs, on note les URFs pour Unique Recombinant Forms qui sont des formes recombinantes retrouvées de façon sporadique chez des individus isolés.
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Table des matières
INTRODUCTION
Chapitre I : L’infection à VIH/SIDA
1. HISTORIQUE DE L’INFECTION A VIH/SIDA
2. BIOLOGIE ET TAXONOMIE DU VIH-1
2.1. Définition et classification du VIH-1
2.2. Morphologie et structure du VIH-1
2.3. Organisation génomique du VIH-1
2.3.1. Les gènes de structure
2.3.2. Les gènes de régulation et les gènes accessoires
2.3.3. Les LTR
2.4. La variabilité génétique du VIH-1
2.5. Le cycle réplicatif du VIH-1
2.6. Le tropisme du VIH-1
3. Physiopathologie de l’infection à l’infection à VIH-1
3.1. La phase de primo-infection
3.2. La phase de latence clinique
3.3. La phase symptomatique aboutissant au SIDA
4. Modes de transmission
4.1. Transmission horizontale
4.1.1. Par voie sexuelle
4.1.2. Par voie sanguine
4.2 . Transmission verticale
5. Epidémiologie
5.1. Aperçu mondial
5.2. En Afrique Subsaharienne
5.3. Au Sénégal
6. Diagnostic biologique
6.1. Diagnostic indirect
6.1.1. Tests de dépistage
6.1.2. Tests de confirmation
6.2. Diagnostic direct
6.2.1. Détection de l’Ag P24
6.2.2. Isolement du VIH par culture cellulaire
6.2.3. Détection des acides nucléiques viraux
Chapitre II : Traitement de l’infection à VIH
1. Les molécules antirétrovirales
1.1. Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase
1.2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase
1.3. Les inhibiteurs de protéases (IP)
1.4. Les inhibiteurs de fusions et d’entrée (IF et IE)
1.5. Les inhibiteurs de l’intégrase (IIN)
2. Le traitement
3. Prise en Charge des PVVIH au Sénégal
3.1. Présentation de l’ISAARV
3.1.1. Historique
3.1.2. Réalisations jusqu’à ce jour
3.2. Prise en charge des PVVIH
3.3. Utilisation du papier buvard comme support de prélèvement
CONCLUSION
