Les formes selon l’immunoglobuline monoclonale

Les formes selon l’immunoglobuline monoclonale

REVUE DE LA LITTERATURE:

La plasmocytose sanguine est par définition supérieure à 2000/mm3 (ou 20 % des cellules du sang périphérique) et les cellules malignes ont des caractéristiques phénotypiques et cytogénétiques les distinguant de la forme habituelle du MM. La médiane de survie est courte autour de 18 et 20 mois .

Le POEMS Syndrome :

Le POEMS syndrome se caractérise par la combinaison d’une polyneuropathie (P), d’organomegalie (O), une endocrinopathie (E), une protéine monoclonale (M) et des lésions cutanées (S) [Skin] .Il prédomine chez les sujets de sexe masculin, parfois jeunes. Sa physiopathologie est mal connue. Il pourrait être lié à la production par le clone plasmocytaire de diverses cytokines augmentant la perméabilité vasculaire et proangiogéniques, notamment le VEGF [. La polyneuropathie est sensitivomotrice, diffuse et progressive. Les lésions osseuses sont quasi constantes et se manifestent par des localisations plasmocytaires ostéo-condensantes. Le traitement n’est pas codifié, mais une évolution favorable, après un traitement intensif et autogreffe de cellules souches périphériques a été rapportée .

Les formes selon l’immunoglobuline monoclonale :

Le MM à chaînes légères se complique volontiers d’insuffisance rénale, surtout si la protéinurie de Bence Jones est importante. Les MM à IgD (2 % des cas) sont presque toujours de type kappa avec une insuffisance rénale, une hypercalcémie, une amylose et des localisations extra médullaires. Il existe également des MM non excrétant (2 % des cas), biclonaux, ainsi que d’exceptionnels MM à IgM ou IgE. Dans certains cas, l’immunoglobuline monoclonale précipite ou forme un gel au froid, correspondant à une cryoglobuline de type I (immunoglobuline monoclonale isolée) ou de type II (immunoglobuline monoclonale et IgG polyclonales).

LES COMPLICATIONS :

Les cytopénies
L’anémie est la cytopénie la plus fréquente. Elle reflète la masse tumorale dans la classification de Durie et Salmon, pouvant être majorée par la chimiothérapie, et peut nécessiter des transfusions érythrocytaires à des phases thérapeutiques précoces ou à des stades avancés. Dans l’étude pivotale IFM 99-06 d’enregistrement de la thalidomide, l’incidence de l’anémie de grade III et IV est de 14 % chez les patients traités par le protocole MPT (Melphalan – Prednisone-Thalidomide) [104], tandis qu’elle est décrite chez 19% des patients du bras MPV (Melphalan –Prednisone -Velcade) dans l’essai d’enregistrement VISTA [105]. Dans l’essai MM010 d’enregistrement du Lénalidomide utilisé en phase de rechute du MM, l’incidence de l’anémie de grade III et IV est de 9% [106]. La leucopénie et la thrombopénie sont rarement observées d’emblée mais plutôt sous chimiothérapie et surtout au stade terminal de la maladie. Au cours de l’évolution, l’insuffisance médullaire peut s’installer jusqu’à l’apparition d’une pancytopénie franche, résultat de l’augmentation de la masse tumorale et aggravée par les chimiothérapies reçues. Chez les patients traités par une chimiothérapie intensive, les cytopénies sont presque constantes nécessitants un support transfusionnel pendant la procédure de l’autogreffe.

Les complications infectieuses
L’infection est présente au diagnostic chez environ 10 % des patients [1], les infections récidivantes à pneumocoques, notamment les pneumonies, demeurent une circonstance de découverte classique. Elle représente la première cause de décès, dans environ 20 à 50 % des cas [107]. Le risque infectieux est majoré par la chimiothérapie quand elle induit des phases de neutropénie profonde, et il varie dans le temps, étant particulièrement élevé à la période initiale du traitement et lors des rechutes [108].

Les complications neurologiques
L’atteinte neurologique majeure dans le myélome demeure l’atteinte médullaire centrale, le plus souvent par compression liée à une fracture vertébrale mais aussi à une épidurite tumorale ou à une localisation plasmocytaire. La symptomatologie clinique est d’apparition brutale, se manifestant par un syndrome rachidien, un syndrome lésionnel avec une radiculalgie et un syndrome sous lésionnel (syndrome pyramidal, troubles sensitifs et troubles sphinctériens). L’IRM médullaire constitue l’examen de choix pour confirmer le diagnostic, établir l’étiologie et aider à la décision thérapeutique (radiothérapie ou traitement neurochirurgical).

Critères d’inclusion:

1. Patient âgé de moins de 65 ans.
2. Diagnostic de MM établi selon les critères de l’IMWG .
3. Stade II et III selon Salmon et Durie .
4. Pas d’antécédents de néoplasie associé.
5. Patient éligible à l’autogreffe de CSH (selon le bilan pré-greffe).
6. Patient ayant signé un consentement éclairé.

Intensification +mobilisation + autogreffe des CSH:

-Hospitalisation des patients dans une chambre individuelle protégée avec traitement de l’air ambiant (plasm-air® ) et des mesures d’hygiène rigoureuse.
-La mobilisation des CSP a été effectuée par le G-CSF seul à la dose du 15 µg/kg/jour pendant 5 jours du J (-6) au J (-2).
-Le prélèvement des CSP a été effectué au J (-2) et J (-1)à l’aide d’un appareil d’aphérèse (OPTIA® et FRESENIUS® COM.TEC).
-Le comptage des CSPa été effectué par cytométrie en flux (BECTON DICKINSON® 8 couleurs), le seuil minimum ciblé des CD34+ est de 2 x 106 /kg.
-Après recueil, les CSP sont conservées au réfrigérateur à une température de +4°C pendant une durée de 24 heures.
-La viabilité des CSP (CD34+ ) non cryopréservées a été effectuée par cytométrie en flux à l’aide du 7’AAD (7 Amino-Actinomycine D).
-Le conditionnement a été réalisé par du Melphalan à la dose de 200 mg/m2 au J(-1).
-L’injection du greffon a lieu 24 heures après le conditionnement à J0.

DISCUSSION:

Les caractéristiques descriptives des patients:

Sur le plan des données anthropologiques :
L’âge moyen au diagnostic est de 53 ans, ce qui correspond aux deux grandes séries nationales (CPMC-Alger et EHU-Oran) qui trouvent un âge moyen de 52 ans et 55 ans respectivement chez les patients ayant subi une autogreffe de CSH . La prédominance masculine est également retrouvée,identique à celle de l’étude épidémiologique nationale.
De point de vue clinique :
Une comorbidité est retrouvée chez 38% des patients, cet état de fait semble être lié au caractère jeune de la population de notre étude (moins de 65 ans) . L’analyse des caractéristiques cliniques au diagnostic fait ressortir la prédominance des douleurs osseuses (90 %) et de l’anémie (54%), ce qui est rapporté dans la plus part des séries publiées .
Sur le plan biologique :
Le taux d’hémoglobine est inférieur à 10 g/dl dans 50% des cas, alors que dans l’étude internationale de P.Greipp, on retrouve un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dl dans 40 % des cas au diagnostic . L’hypercalcémie est retrouvée dans 10% des cas dans notre étude, taux relativement inférieur à celui rapporté dans les séries internationales où on retrouve une hypercalcémie dans 20 à 30 % des cas au diagnostic . Concernant l’insuffisance rénale, qui est retrouvée chez 16 % des patients, il n’y a pas de différence par rapport aux données de la littérature, où l’on retrouve une créatinémie > 20 mg/l dans 20% des cas au diagnostic .

Analyse de la réponse à la chimiothérapie d’induction
Dans notre série de patients, une réponse objective a été obtenue dans 100% des cas, dont 38% de réponse complète (19 patients), 52% de TBRP (26 patients) et 10% de réponse partielle (5 patients). Dans l’essai IFM 2007-02, le taux de réponse globale était à 93% avec 62 % de RC + TBRP .

Analyse de la tolérance
Dans notre série de patients, la principale toxicité rencontrée est la neuropathie périphérique liée à la thalidomide et au bortézomib. Elle est retrouvée dans 64 % des cas de grade I et II. On n’a pas enregistré une neurotoxicité plus grave de grade III ou IV. Dans l’étude IFM 2007-02, la neurotoxicité est retrouvée dans 56% des cas dont 14% de grade III et IV. 06 patients ont arrêté la thalidomide au cours du traitement d’induction en raison de l’apparition d’évènements indésirables :
-05 patients des suites d’une toxicité cutanée (toxidermie).
-01 patient des suites d’une manifestation thrombotique.
La toxicité de l’intensification thérapeutique est dominée par la toxicité hématologique (anémie, neutropénie et thrombopénie) et la toxicité digestive, de type mucite, nausées, vomissements et diarrhées. Dans l’ensemble, le profil de tolérance est acceptable, et nous n’avons enregistré qu’un seul décès en rapport avec la procédure de l’autogreffe (TRM à 2%).

CONCLUSION:

Le MM a connu, ces dernières années, des progrès majeurs. En premier lieu, dans la compréhension des mécanismes de pathogénèse tumorale, les voies de signalisation et les interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Secondairement, dans le diagnostic, par l’ajout des nouveaux critères diagnostiques (nouvelle classification de l’IMWG) permettant d’initier le traitement dans les formes à haut risque avant l’apparition des complications du MM. Par ailleurs, une meilleure compréhension de l’hétérogénéité du profil évolutif et ce, grâce à l’identification des nouvelles anomalies cytogénétique et moléculaires, a permis d’améliorer les modèles pronostics. Le développement des nouvelles molécules et classes thérapeutiques ayant un mécanisme d’action différent des drogues cytotoxiques, il s’agit des immunomodulateurs qui ont une activité anti-angiogénique importante, les inhibiteurs du protéasome et les anticorps monoclonaux (anti-CD38, antiSLAMF7) permettant d’obtenir des réponses profondes et durables.

Table des matières

INTRODUCTION 
PROBLÉMATIQUE
REVUE DE LA LITTÉRATURE 1-HISTORIQUE
ÉPIDÉMIOLOGIE
ÉTIOPATHOGÉNIE
PHYSIOPATHOLOGIE
Oncogenèse
Rôles des cytokines et de l’environnement médullaire
Conséquences de la prolifération plasmocytaire
Les conséquences de production d’une immunoglobuline anormale
DIAGNOSTIC POSITIF 
Circonstances de découverte
Tableau clinique
Bilan biologique
Le bilan radiologique
LES CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
LES FORMES CLINIQUES
Le Myélome asymptomatique
Le plasmocytome solitaire
La Leucémie à plasmocytes
Le POEMS Syndrome
Les formes selon l’immunoglobuline monoclonale
LES COMPLICATIONS
Les cytopénies
Les complications infectieuses
Les complications neurologiques
Les complications métaboliques
Les complications thromboemboliques
LES FACTEURS PRONOSTICS
Les facteurs pronostics biologiques
Les facteurs pronostics cytogénétiques
PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE
Objectif du Traitement
Modalité du Traitement
Traitement Symptomatique
Traitement de l’anémie
Les agents stimulants l’érythropoïétine (ASE) :
Traitement des complications osseuses
Les antalgiques
Traitement des infections
Traitement des complications métaboliques
Traitement des complications neurologiques
Prophylaxie et Traitement des thromboses dans le myélome multiple
Traitement spécifique
Les moyens thérapeutiques
La chimiothérapie conventionnelle
Les immunomodulateurs (Imids)
Les inhibiteurs du protéasome
Les anticorps monoclonaux
La greffe de moelle
Indication
Le myélome asymptomatique (Smoldering multiple myeloma SMM)
Traitement de première ligne des patients non éligibles à une intensification thérapeutique
Traitement de rechute
ÉVALUATION DE LA RÉPONSE AU TRAITEMENT
SUIVI DE LA MALADIE
PRÉSENTATION DE L’ÉTUDE
PATIENTS ET MÉTHODES
Objectifs
Objectif principal
Objectifs secondaires
La population d’étude
Critères d’inclusion
Critères d’exclusion
Méthodologie
Bilan diagnostic
Bilan pré-thérapeutique
Traitement symptomatique
Protocole de traitement
Bilan d’évaluation
Étude de la toxicité
Bilan de surveillance
Analyse statistique des données
RÉSULTATS 
Caractéristiques de la population étudiée
Évaluation du traitement
Évaluation de la tolérance
DISCUSSION 
Les caractéristiques descriptives des patients
Analyse des résultats
CONCLUSION

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