Soutenance mémoire
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Tuberculose osseuse
La plus fréquente des localisations ostéoarticulaires est la spondylodiscite tuberculeuse, ou mal de Pott. Elle se manifeste par une atteinte vertébrale et discale avec formation d’abcès froids paravertébraux. Ils peuvent entraîner des déformations rachidiennes, des tassements, ainsi que des compressions médullaires (11, 12).
Atteinte tuberculeuse des séreuses
L’atteinte pleurale ou péricardique se fait par suffusion de contigüité.
La péritonite tuberculeuse résulte soit de la contiguïté avec un organe infecté (ganglion, intestin, trompe), soit de la dissémination d’une forme miliaire (11, 12).
Tuberculose neuroméningée
La méningite tuberculeuse se présente sous la forme d’une méningite isolée, avec un début insidieux, avec anorexie, fièvre, amaigrissement, vomissements et céphalées. Des troubles du comportement (irritabilité, apathie) peuvent aussi s’observer. À un stade plus tardif apparaissent les troubles neurologiques, à type de convulsions, troubles de conscience, ou paralysies oculomotrices.
Tuberculose urogénitale
Une tuberculose rénale peut survenir dans l’évolution de la maladie. Chez la femme, une salpingite est en général inaugurale de la tuberculose génitale. Elle peut s’étendre aux autres organes génitaux et occasionner une stérilité.
Tuberculose digestive
La contamination du tube digestif se fait par déglutition de sécrétions contaminées. Les lésions pouvant aller de l’ulcération à la masse pseudotumorale. La maladie peut évoluer vers l’hémorragie, l’obstruction, la fistulisation, la perforation.
Formes rares de tuberculose
– La tuberculose laryngée : forme rare mais hautement contagieuse.
– L’otite tuberculeuse : rare, son diagnostic est souvent manqué devant l’absence de manifestations spécifiques (otorrhée indolore, perforation tympanique).
– La tuberculose des glandes surrénales peut provoquer une hypertrophie des glandes avec ou sans calcifications. Elle est responsable d’une insuffisance surrénalienne d’aggravation lente.
– La tuberculose oculaire : la recherche de tubercules de Bouchut devrait être systématique devant toute tuberculose.
– Des lésions tuberculeuses cutanées ont été décrites, surtout par le passé
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Le diagnostic de certitude d’une tuberculose maladie repose toujours sur l’identification des mycobactéries du complexe tuberculosis. Le diagnostic bactériologique conventionnel, qui reste d’actualité, comprend différentes étapes que sont l’examen microscopique, la culture, l’identification et l’antibiogramme.
Prélèvement
La majorité des prélèvements est d’origine respiratoire. Les crachats spontanés de bonne qualité sont recueillis le matin à jeun. En l’absence de crachat, ou en cas de crachats de mauvaise qualité, le tubage gastrique le matin à jeun avant le lever représente une alternative.
L’émission des germes, discontinue et parfois faible, nécessite de répéter le prélèvement 3 jours de suite. L’OMS et l’ISTC (International Standards for Tuberculosis Care) recommandent le prélèvement d’au moins 2 crachats pour le diagnostic. Le recueil d’un troisième crachat permettrait une augmentation du taux diagnostique de 2 à 3 % (14).
En cas de négativité de l’examen des crachats, une fibroscopie bronchique peut être proposée pour aspiration, biopsie ou lavage bronchoalvéolaire.
Les prélèvements d’origine extrarespiratoire sont analysés dans les mêmes conditions (liquides d’épanchement, LCR, urines, biopsies, liquide de ponctions, etc.) que les crachats.
Examen microscopique
L’examen direct des prélèvements en microscopie après coloration de Ziehl-Neelsen permet la découverte de BAAR dans la moitié des cas. Cet examen peu coûteux et rapide permet une approximation quantitative du nombre de germes excrétés. La coloration fluorescente à l’auramine, plus sensible que celle de Ziehl-Neelsen (coloration de référence) requiert un microscope à lampe à mercure, supplantée récemment par l’utilisation de light emitting diode (LED), moins coûteuse, plus robuste et de performance identique (15).
Les bactéries responsables de la tuberculose sont des mycobactéries du complexe tuberculosis : M. tuberculosis, exceptionnellement M. bovis et M. africanum. Ce sont des bacilles acido-alcoolo résistants (BAAR) (13).
Ils apparaissent sous forme de bacilles verts fluorescents sur fond rouge pour les frottis colorés à l’auramine et rosés sur fond bleu après coloration de Ziehl-Neelsen (16).
Méthodes antigéniques par immunochromatographie
Il existe deux types de tests immunochromatographiques pour la recherche du complexe tuberculosis. Le premier test d’identification après culture repose sur la détection de l’antigène MPT64, protéine incriminée dans la virulence et secrétée par les mycobactéries du complexe tuberculosis. Cette détection sur kit unitaire est réalisée en 15 minutes à partir de culture en milieu solide ou liquide (19). Le deuxième test par immunochromatographie est réalisé directement sur les urines du patient suspect de tuberculose et repose sur la détection d’un glucolipide appelé lipoarabinomannane, composant majoritaire de la paroi bactérienne. I.4.4.2. Identification des mycobactéries par spectrométrie de masse La spectrométrie de masse de type Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight (MALDI-TOF) a permis de faciliter et d’accélérer l’identification des espèces bactériennes. Cette technique permet l’identification du complexe tuberculosis ainsi que l’identification de la majorité des mycobactéries atypiques à partir des cultures (20, 21).
Méthodes génotypiques
L’amplification génique
Les tests d’amplification génique (TAG) ont pour objectif d’augmenter le nombre de copies d’un segment cible d’acide nucléique de manière à permettre sa détection. Ils permettent théoriquement de détecter rapidement la présence de M. tuberculosis complex dans les prélèvements en cas d’examen microscopique négatif.
L’amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) permet de détecter des mutations génétiques ponctuelles de M. tuberculosis complex impliquées dans les résistances aux antibiotiques.
L’utilisation de la PCR directement sur les prélèvements, bien que très spécifique, est moins sensible pour le diagnostic de tuberculose que la culture classique (22). Les résultats des TAG sont obtenus très rapidement (potentiellement 24 heures, voire 1 heure avec la PCR en temps réel).
Test d’hybridation inverse sur bandelettes (MTBDR®plus, Hain LifeScience)
Ces tests correspondent à une amplification d’ADN couplée à une hybridation sur bandelettes et sont utilisées en routine pour l’identification des mycobactéries, mais aussi pour la détection de la résistance aux antituberculeux. L’identification se fait en quelques heures à partir de la culture (23).
Test MTB-RIF GeneXpert®
Ce test détecte M. tuberculosis complex en moins de 2 heures, avec une sensibilité beaucoup plus élevée que l’examen direct en microscopie des expectorations. Chez les patients infectés par le VIH, ce test présente un taux de détection de 45 % supérieur à celui de l’examen direct en microscopie (24).
Methodes indirectes
L’intradermoréaction (IDR) et les tests de libération d’interféron gamma (IGRA) visent à mettre en évidence la mémoire immunitaire suite à un contact avec une mycobactérie du complexe tuberculosis.
Intradermoréaction à la tuberculine
Encore appelé test de Mantoux, cet examen cutané explore la réaction d’hypersensibilité retardée induite par les antigènes mycobactériens. La réalisation technique de l’IDR consiste en l’injection d’un volume exact de 0,1 mL de la solution liquide de tuberculine dans le derme de la face antérieure de l’avant-bras. Elle fait apparaître immédiatement une papule par soulèvement du derme prenant un aspect de peau d’orange, témoin d’une bonne réalisation de la technique. Une infiltration localisée de la peau provoquée par l’oedème et l’accumulation de lymphocytes sensibilisés apparaît dans les 24 à 72 heures suivant l’injection (25). La lecture de l’IDR se fait idéalement à la 72ème heure, bien qu’elle puisse être différée jusqu’au 5ème jour chez les sujets âgés pour lesquels la réaction peut se développer plus lentement. L’induration se développe autour du point de ponction. Ses limites sont déterminées par la palpation (figure 4).
Tests IGRA
L’IFN-γ est une des cytokines clé sécrétée par les lymphocytes T en réponse à l’infection à Mycobacterium tuberculosis. Les tests IGRA reposent sur la détection de la production d’IFN-γ par les cellules mononuclées sanguines du patient après contact avec des protéines spécifiques de Mycobacterium tuberculosis : ESAT-6, CFP-10 et TB7.7. Ces tests, par rapport à l’intradermoréaction à la tuberculine, sont plus spécifiques (90 à 100 %), reproductibles, et ne nécessitent pas que le patient soit revu à 72 heures (26, 27).
Diaskintest®
C’est un test cutané (28) qui repose sur l’injection intradermique d’une solution de 0,1 mL d’un complexe protéique hétérodimérique spécifique de M. tuberculosis complex, avec mesure du résultat à 72 heures. Ce complexe est formé de CFP-10 (culture filtrate protein 10) et de ESAT-6 (early secretory antigenic target protein 6).
L’avantage par rapport à l’IDR classique serait l’absence de réaction faussement positive chez les sujets vaccinés par le BCG. Les auteurs mettent en avant l’intérêt du Diaskintest® chez les enfants et les adolescents de moins de 15 ans, vaccinés récemment, pour lesquels les IGRAs ne sont pas utilisés (28).
Mesures de la sensibilité aux antibiotiques
La méthode classiquement utilisée pour mesurer la sensibilité aux antibiotiques d’une souche de M. tuberculosis complex est la méthode des proportions. Elle permet de déterminer la proportion de bacilles résistants à chaque antibiotique (29). Elle est effectuée à partir de la primoculture sur milieu solide de Lowenstein-Jensen. Les résultats sont obtenus après 3 à 6 semaines d’incubation, soit souvent 2 à 3 mois après la mise en culture du prélèvement.
L’antibiogramme en milieu liquide vise à évaluer la proportion de mutants résistants au sein d’une souche de M. tuberculosis complex. L’avantage de cette méthode est son délai de réponse : 8 à 10 jours au lieu de 3 à 6 semaines pour les milieux solides.
TRAITEMENT
Le traitement standard dure 6 mois (30). Il repose sur l’administration quotidienne d’une seule prise orale à jeun d’antibiotiques, de préférence le matin. Le traitement d’attaque dure 2 mois avec l’Isoniazide, la Rifampicine, le Pyrazinamide et l’Ethambutol, suivi d’une phase d’entretien pendant les 4 mois suivants avec l’Isoniazide et la Rifampicine (Tableau 1).
Tuberculose multirésistante (2)
Facteurs de survenue de la tuberculose multirésistante
Facteurs liés au système de santé
• Difficultés d’accès géographique aux structures sanitaires
• Problèmes de qualité des médicaments ou d’approvisionnement
• Insuffisances dans la prise en charge des malades (accueil, traitement inadéquat, mauvaise communication, non-respect des recommandations surtout le TDO…)
Facteurs liés au malade
• Irrégularité ou mauvaise observance du traitement de première ligne
• Contact proche avec un cas de TB-MR
• Précarité socio-économique
• Co- morbidité : infection à VIH, diabète, etc.
Groupes à risque de tuberculose multirésistante
– Tous les cas de retraitement (Echec, Rechute, Reprise de traitement),
– Contact de cas de TB-MR symptomatique
– Co-infecté TB/VIH,
– Personnel de santé diagnostiqué tuberculeux
Mécanismes de la résistance
Contrairement aux autres bactéries pathogènes qui acquièrent en général leur résistance aux antibiotiques par transfert horizontal de plasmides ou transposons portant des gènes de résistance, l’acquisition de résistance chez M. tuberculosis provient presque toujours d’altérations spontanées de gènes chromosomiques spécifiques sous la forme de mutations ponctuelles non-synonymes, de délétions ou insertion (31).
Actuellement, les mutations impliquées dans la résistance de M. tuberculosis aux antibiotiques ont été mises en évidence dans les gènes codant les protéines cibles de l’antibiotique, diminuant l’affinité de la cible pour cet antibiotique (31).
Diagnostic de la tuberculose multirésistante
L’OMS recommande la réalisation de l’antibiogramme standard en concomitance avec le test MTB-RIF GeneXpert® (2).
Le test de sensibilité aux antibiotiques basé sur l’observation microscopique (Microscopic-Observation Drug-Susceptibility ou MODS) est une technique utilisée pour le diagnostic rapide de la tuberculose active dans les pays à forte prévalence. Elle permet d’obtenir un résultat en une dizaine de jours, avec indication des éventuelles résistances à l’isoniazide et à la rifampicine (18).
Biosynthèse des hormones thyroïdiennes.
Le métabolisme de l’iode (37, 38)
L’iode est le constituant essentiel à la synthèse des hormones thyroïdiennes. Une thyroïde ‘normale’ en contient environ 10g.
L’apport iodé principal est l’alimentation (crustacés et poissons surtout, ou ajoute au sel de table). Chez l’adulte, l’apport journalier optimal devrait être de 150 μg. Il existe également une production endogène d’iode, par désiodation périphérique et intrathyroïdienne des hormones thyroïdiennes. L’iode circule dans le plasma sous forme d’iodure (I-), et est majoritairement éliminé par voie urinaire (60%). Le reste est capté au niveau du pole basal des thyrocytes.
La thyroglobuline (37)
La thyroglobuline est une glycoprotéine spécifique de la thyroïde, stockée dans la lumière folliculaire ou elle constitue jusqu’à 95% de la colloïde. Elle est synthétisée par les thyréocytes et excrétée dans la lumière folliculaire. On peut la considérer comme une prohormone thyroïdienne car c’est l’iodation de ses résidus tyrosyls terminaux qui est à l’origine de la formation des hormones thyroïdiennes.
La synthèse hormonale (37)
La thyroglobuline et les ions iodures se retrouvent donc dans la colloïde. Avant l’iodation des résidus tyrosyne, il y a oxydation de l’iodure I- par la thyroperoxydase pour obtenir une espèce oxydée réactive I+ : c’est l’organification de l’iode.
Les ions I+ se substitueront à des atomes d’hydrogène contenus dans les résidus tyrosyne (Iodation des résidus tyrosyne) aboutissant à la formation de mono- ou di-iodotyrosines (MIT ou DIT) selon le nombre d’atomes d’iode fixé sur le résidu.
La thyroperoxydase catalyse également le couplage des iodotyrosines entre elles pour former des iodothyronines : ce sont la tri-iodothyronine (T3) ou tetra-iodothyronine (T4 ou thyroxine) ou encore la T3-reverse ou r-T3, hormone inactive.
Libération des hormones thyroïdiennes. (36, 37, 38)
La thyroglobuline iodée contenant les hormones T3 et T4 est capturée par endocytose par le thyrocyte et forme des compartiments intracellulaires dans lesquels elle est en contact avec des enzymes lysosomiales. Les hormones T3 et T4 sont libérées dans le cytoplasme par protéolyse. Les MIT et les DIT sont rapidement désiodés par une iodotyrosine desiodase.
Les hormones passeraient du cytoplasme aux capillaires sanguins par diffusion passive ou grâce à des protéines transporteuses encore non identifiées.
Dans le plasma, les hormones sont liées à des protéines de liaison : principalement à la Thyroxine Binding Protein ou TBG, mais aussi à l’albumine et à la pré-albumine.
Les fractions libres représentent moins de 1% des quantités totales de T3 et T4.
La quantité de tetra-iodothyronine (T4) synthetisée est trois fois plus importante que celle de la tri-iodothyronine (T3) alors qu’elle est beaucoup moins active. La T4 est en réalité un précurseur de la T3, avec une demi-vie beaucoup plus longue (environ 7 jours contre 36h). Au niveau des organes, 20% de la T3 utilisée est d’origine thyroïdienne, le reste provenant de la désiodation de la T4.
La régulation de la synthèse des hormones thyroïdiennes.
Il existe plusieurs mécanismes de contrôle de la synthèse hormonale ; le plus important se situe au niveau central.
La régulation centrale.
La synthèse des hormones thyroïdiennes est sous le contrôle d’une glycoprotéine appelée Thyroïd Stimulating Hormone ou TSH secrétée par l’antéhypophyse, elle-même sous le contrôle de la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) (36, 37).
La T3 et la T4 exercent quant à elles un rétrocontrôle, leur augmentation entrainant une diminution de la sécrétion de la TRH et une moindre sensibilité de l’antéhypophyse (figure 6).
Le rôle de l’iode dans la régulation.
L’apport d’iode conditionne le fonctionnement de la thyroïde. Une carence iodée va augmenter la sensibilité des thyréocytes à la TSH, provoquant une hypertrophie et une hyperplasie de ces cellules (36, 38).
Les autres modulateurs de l’activité thyroïdienne.
Des signaux autres que la TSH et l’iode modulent également le fonctionnement de la thyroïde : des neurotransmetteurs, des facteurs de croissance et des cytokines (37).
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Table des matières
GENERALITES
I. La tuberculose
I.1 Epidémiologie
I.1.1. Agent pathogène
I.1.2. Répartition géographique
I.2.3. Mode de transmission
I.2. Histoire naturelle
I.3. Aspects Cliniques
I.3.1. La primo-infection tuberculeuse
I.3.2. La tuberculose pulmonaire commune
I.3.3. La tuberculose miliaire
I.3.4. Les formes extrapulmonaires de la tuberculose
I.3.4.1. La tuberculose ganglionnaire
I.3.4.2. La tuberculose osseuse
I.3.4.3. L’atteinte tuberculeuse des séreuses
I.3.4.4. La tuberculose neuroméningée
I.3.4.5. La tuberculose urogénitale
I.3.4.6. La tuberculose digestive
I.3.4.7. Les formes rares de la tuberculose
I.4. Diagnostic biologique
I.4.1. Prélèvement
I.4.2. Examen microscopique
I.4.3. Culture
I.4.4. Identification
I.4.4.1. Méthodes antigéniques par immunochromatographie
I.4.4.2. Identification des mycobactéries par spectrométrie de masse.9
I.4.4.3 Méthodes génotypiques
a) Amplification génique
b) Test d’hybridation inverse sur bandelette
c) Test MTB-RIF GeneXpert
I.4.4.4. Méthodes indirectes
a) L’intradermoréaction à la tuberculine
b) Test IGRA
c) Diaskintest
I.4.5. Mesure de la sensibilité des antibiotiques
I.5. Traitement
II. La résistance aux antituberculeux
II.1. Définitions
II.2. La tuberculose multirésistante
II.2.1. Facteurs de survenue de la tuberculose multirésistante
II.2.1.1. Facteurs liés au système de santé
II.2.1.2. Facteurs liés au malade
II.2.2. Les groupes à risque de tuberculose multirésistante
II.2.3. Les mécanismes de la résistance
II.2.4. Diagnostic de la tuberculose multirésistante
II.2.5. Traitement
III. La fonction thyroïdienne
III.1. Anatomie
III.2. Histologie
III.3. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
III.3.1. Métabolisme de l’iode
III.3.2. La thyroglobuline
III.3.3. Synthèse hormonale
III.3.4. Libération des hormones thyroïdiennes
III.4. Régulation de la synthèse des hormones thyroïdiennes
III.4.1. Régulation centrale
III.4.2. Rôle de l’iode dans la régulation
III.4.3. Autres modulateurs de la fonction thyroïdienne
IV. Fonction thyroïdienne et traitement de la tuberculose multirésistante
OBJECTIFS
I. Objectif général
II. Objectif Spécifiques
METHODOLOGIE
I. Caractéristiques de l’étude
I.1. cadre de l’étude
I.2. Type d’étude
I.3. Période d’étude
II. Echantillonnage
II.1. Population d’étude
II.2. Critères d’inclusion
II.3. critères de non inclusion
II.4. critères d’exclusion
III. Matériel
IV. Appareillage et consommable
V. Techniques de dosage hormonaux
VI. Collecte des données
VII. Analyse statistique
RESULTATS
1) Aspects épidémiologiques
a) Age
b) Sexe
2) Profil thyroïdien à l’inclusion
3) Evolution de FT4 au cours du traitement
4) Comparaison des moyennes
DISCUSSION
1) Age
2) Sexe
3) Profil thyroïdien à l’inclusion
4) Evolution de T4 au cours du traitement
5) Comparaison des moyennes
CONCLUSION
REFERENCES
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