Les femelles ZF présentent une inflammation tissulaire cardiaque, non retrouvée chez les mâles

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Systole ventriculaire

La systole ventriculaire correspond à la contraction des deux ventricules, qui s’effectue de façon synchrone. Elle débute au moment de la fermeture des valves auriculo-ventriculaires (mitrale et tricuspide), suivie de l’ouverture des valves aortiques et pulmonaires. Pendant la systole, les pressions intra-ventriculaires augmentent, permettant l’éjection du sang du ventricule droit vers l’artère pulmonaire et du ventricule gauche (VG) vers l’aorte.

Diastole ventriculaire

La diastole correspond à la phase de dilatation du cœur durant laquelle celui-ci se rempli. Elle est divisée en 4 périodes : la relaxation isovolumique, le remplissage rapide, la diastasis ou remplissage lent et la systole auriculaire (Figure 1 et Figure 2).
La relaxation isovolumique débute à la fin de la systole, lorsque les valves auriculo-ventriculaires et aortique/pulmonaire sont fermées. La pression dans les ventricules diminue alors sans augmentation de leur volume. Les valves auriculo-ventriculaires s’ouvrent ensuite et débute le remplissage rapide des ventricules. La relaxation isovolumique et le remplissage rapide compte pour presque 70% du remplissage des ventricules. Ils correspondent à la première phase de la diastole dite phase de relaxation.
Lorsque la relaxation s’achève, débute la 2nde phase de la diastole qui fait appel aux capacités de distension passive des ventricules, autrement dit, à la compliance des ventricules. Elle comprend le remplissage lent passif des ventricules puis la contraction ou systole auriculaire qui va expulser le volume restant des oreillettes vers les ventricules. La systole auriculaire représente environ 30% du remplissage des ventricules. En cas de trouble de la compliance, la pression ventriculaire va augmenter anormalement et le remplissage des ventricules va alors dépendre essentiellement de la systole auriculaire.

Volumes ventriculaires, fraction d’éjection, débit et index cardiaques

Les ventricules contiennent un volume de sang appelée volume télédiastolique (VTD) en fin de diastole (VTD normal du ventricule gauche = 70 – 100 ml / m² de surface corporelle) et volume télésystolique (VTS) en fin de systole (VTS normal du ventricule gauche = 25 – 35 ml / m² de surface corporelle). La différence entre le VTD et le VTS, appelée volume d’éjection systolique (VES), correspond au volume sanguin éjecté par chaque ventricule à chaque cycle cardiaque (VES normal = 50 – 65 ml / m² au repos). La fraction d’éjection ventriculaire est le rapport entre le VES et le VTD. Sa valeur normale pour le ventricule gauche (FEVG) est > 50%.
Le débit cardiaque correspond à la quantité de sang éjectée par chaque ventricule en une minute. Il est égal au produit du volume éjecté à chaque cycle (VES) par la fréquence cardiaque. Il est exprimé en l / min. L’index cardiaque est égal au quotient du débit cardiaque par la surface corporelle et s’exprime donc en l / min / m² de surface corporelle. Il permet de comparer le débit cardiaque de sujets de taille différente.

Déterminant du débit cardiaque

Les différentes composantes participant à la régulation du débit cardiaque sont i) l’inotropisme, correspondant à la force de contraction myocardique, indépendante des conditions de charge, ii) la pré-charge ventriculaire, correspondant au volume de remplissage télédiastolique du ventricule et iii) la post-charge ventriculaire, correspondant à la force de résistance que rencontrent les fibres myocardiques lors de leur contraction. Selon la loi de Franck-Starling : plus la pré-charge augmente, plus la force de contraction est grande du fait d’une mise en
tension plus importante des fibres myocardiques. La pré-charge dépend de la volémie et du tonus veineux.
Inotropisme, pré-charge et post-charge sont les 3 éléments sur lesquels vont agir les grands systèmes de régulation neuro-hormonaux pour adapter le débit cardiaque aux différentes situations physiologiques et pathologiques.

Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée

Définition et épidémiologie

Les pathologies cardiovasculaires (CV) incluent les cardiopathies ischémiques, les maladies hypertensives et les cardiopathies hypertrophiques dont les cardiopathies congénitales ou rhumatismales, ainsi que les valvulopathies. La prévalence des maladies cardiovasculaires aux USA, chez les adultes ≥ 20 ans, est de 48,0% et augmente avec l’âge chez les hommes et les femmes. En excluant l’hypertension artérielle (HTA), elle est de 9,0% (24,3 millions en 2016) (1). Les pathologies CV représentent la principale cause de mortalité dans les pays développés. On estime à 17,5 millions le nombre de décès imputables aux maladies CV dans le monde en 2013, soit 31% de la mortalité totale. Parmi ces décès, on estime que plus de 8 millions sont dus à une cardiopathie ischémique (2,3). La National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) estime que 92,1 millions d’américains de plus de 20 ans, soit 1 sur 3, sont porteurs d’au moins une pathologie CV. Parmi eux, 46,7 millions ont plus de 60 ans. En 2030 on estime que 43,9% de la population américaine sera porteur d’une pathologie CV (4). Sans prise en charge adéquate ces pathologies peuvent évoluer vers une insuffisance cardiaque (IC).
L’IC est un syndrome clinique causé par une anomalie cardiaque structurelle et / ou fonctionnelle, entraînant un débit cardiaque réduit et / ou des pressions intracardiaques élevées au repos ou pendant l’effort.
En Europe et dans les pays développés, la prévalence de l’IC est estimée à 2-3 % de la population adulte. Elle atteint plus de 10 % chez les plus de 70 ans (5). La prévalence et l’incidence de l’IC augmentent avec l’âge (Figure 3). D’après les données de la NHANES, environ 6,5 millions d’Américains âgés de plus de 20 ans souffrent d’IC (1). En Europe, on estime qu’environ 7 millions de personnes souffrent d’IC, équivalent aux populations combinées de Bruxelles, Berlin et Paris. Les causes d’IC sont multiples (maladie coronarienne, cardiomyopathie hypertensive, cardiopathie valvulaire et congénitale, arythmie, myocardite). La principale cause d’IC dans les pays développés est la cardiopathie ischémique (6–8). Dans environ 30% des cas cependant aucune cause n’est retrouvée (6,8).
Il existe plusieurs types d’IC, selon qu’elle soit aigue ou chronique, systolique ou diastolique. Historiquement, la terminologie utilisée pour décrire les différents types d’IC est basée sur la mesure de la FEVG. Ainsi, il existe des IC avec une FEVG normale (≥ 50%) dite à fraction d’éjection préservée (ICFEP), anciennement appelé IC diastolique, et des IC avec une FEVG réduite (< 40%), dites à fraction d’éjection réduite (ICFER), anciennement nommée IC systolique. Les patients avec une FEVG entre 40 et 49% appartiennent à une « zone grise » souvent mentionnée sous le terme d’IC à fraction d’éjection moyenne.
L’IC chronique désigne une situation stable dans laquelle le patient peut être asymptomatique ou peut présenter une dyspnée d’effort stable. L’IC aiguë désigne la survenue brutale d’un tableau d’IC ou une situation de décompensation d’IC chronique.
Parmi les patients présentant une IC, la prévalence de l’ICFEP est estimé entre 51% et 63% selon les études (9–11). Bien que la proportion d’ICFEP augmente légèrement depuis plusieurs années, l’incidence globale des IC diminue, probablement en raison de la diminution de la prévalence des maladies coronariennes, en lien avec l’amélioration de la prévention et de la prise en charge thérapeutique. Cependant, cette baisse est moindre pour l’ICFEP que pour l’ICFER (9,12). En revanche, une analyse récente des hospitalisations pour IC aiguë décompensée menée entre 2005 et 2014 par le biais de l’étude de surveillance ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) a montré une augmentation des taux d’hospitalisation pour IC aiguë décompensée, principalement en lien avec une augmentation des taux d’hospitalisation pour ICFEP (13).

Physiopathologie

La physiopathologie de l’ICFEP est complexe, multifactorielle et encore mal comprise. Les signes et symptômes de l’ICFEP sont en grande partie liés à des troubles hémodynamiques causés par des anomalies de la structure et de la fonction cardiaque. Cependant, en plus des altérations cardiaques, des données récentes ont souligné un rôle important d’autres systèmes dans l’ICFEP, en particulier des anomalies du système vasculaire, de l’endothélium, des adipocytes.

Inflammation

Les FdR établis d’ICFEP tels que l’obésité, l’HTA, le diabète ou la dyslipidémie favorisent l’installation d’un état pro-inflammatoire systémique.
L’élévation de la masse graisseuse abdominale, classiquement en cause dans l’élévation des risques métaboliques et CV, résulte d’un déséquilibre entre l’apport et la dépense énergétiques qui, pour répondre à la demande accrue de capacité de stockage, conduit à une hyperplasie et une hypertrophie des adipocytes. Ces modifications s’accompagnent entre autre d’une altération de la sécrétion d’adipokines par le tissu adipeux. Ainsi, chez les patients obèses ou en surpoids, les adipocytes hypertrophiques sécrètent de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires telles que le tumor necrosis factor-α (TNFα) et l’interleukine-6 (IL-6). De même, une augmentation de la sécrétion de protéines chimio-attractantes comme le monocyte chemoattractant protein-1 (Ccl2) par les adipocytes induit le recrutement et l’infiltration du tissu adipeux par les macrophages, en particulier des macrophages pro-inflammatoires, dit classiques. Ceux-ci contribuent aussi à l’expression accrue de cytokines pro-inflammatoires, accentuant ainsi davantage l’état inflammatoire du tissu adipeux et systémique. Alors que la majorité des adipokines est augmentée dans l’obésité, l’expression de l’adiponectine est diminuée. Contrairement à de nombreuses autres adipokines, l’adiponectine possède des propriétés insulino-sensibilisantes, anti-inflammatoires et anti-prolifératives (32,33).
Les marqueurs de l’inflammation périphérique, tels la protéine C-réactive, l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-10, ou le TNFα sont souvent élevés chez les patients ICFEP et leur augmentation est associée à un plus mauvais pronostic (34–36). Le taux de protéine C-réactive est ainsi corrélé positivement à l’augmentation de la pression ventriculaire gauche en fin de diastole (37). Au niveau cardiaque, Westermann et coll. ont mis en évidence une inflammation myocardique significative chez les patients présentant une ICFEP, comparée à une série de sujets sains, avec un nombres plus élevé d’éléments leucocytaires (CD45+ ou CD11a+) et en particulier de lymphocytes T (CD3+) (38). Dans une étude plus récente, également sur des biopsies endo- myocardiques, Hahn et coll retrouve une infiltration par les macrophages (CD68+) plus importante chez les patients ICFEP comparée aux témoins (39). D’autres études menées sur des modèles murins d’ICFEP retrouvent également une inflammation cardiaque (40). Si elle perdure, cette inflammation tissulaire entraîne un remodelage tissulaire diffus. Au niveau de la matrice extra-cellulaire ces modifications se caractérisent par l’installation d’une fibrose myocardique. L’inflammation est également responsable d’une augmentation de la production d’espèce réactive de l’oxygène (ERO) ce qui diminue la biodisponibilité en monoxyde d’azote (NO), favorisant au niveau cardiaque l’hypertrophie globale des cardiomyocytes et la rigidité intrinsèque des myofibres, comme décrit plus bas. Enfin, l’inflammation entraîne une dysfonction endothéliale et une raréfaction micro-vasculaire aboutissant à une réduction de la réserve coronaire retrouvée chez le patients atteints d’ICFEP (41,42). L’ensemble de ces remaniements conduit à l’installation d’une dysfonction diastolique (Figure 8).

Anomalies micro-circulatoires et réserve coronaire

L’existence d’altérations micro-vasculaires coronaires a été démontrée dans l’ICFEP sur des biopsies myocardiques ainsi que par des techniques d’imageries et des technique plus invasives (41,42,52,64–66). Cette dysfonction micro-vasculaire coronaire réduit le flux sanguin coronaire, la perfusion myocardique et la fonction ventriculaire. Les anomalies de la micro-circulation coronarienne décrites comprennent également un état pro-inflammatoire favorisant l’adhésion des cellules immunitaires, un remodelage vasculaire et une fibrose péri-vasculaire, ainsi qu’une dysfonction endothéliale avec une altération de la relaxation et de la constriction vasculaire (59). La raréfaction micro-vasculaire cardiaque retrouvé chez les patients ICFEP (41) entraine une diminution de la réserve coronaire (42,64), et donc une perfusion inadéquate menant à une réduction de la réserve énergétique du myocarde. L’hyperglycémie chronique, la résistance à l’insuline et l’hyperinsulinémie sont associés à des altérations de la vasodilatation coronarienne qui diminue également la perfusion myocardique (67). Entre autre, l’activité de la NO synthase (eNOS) endothéliale au niveau coronaire, stimulée par l’insuline, est diminuée du fait de l’insulino-résistance contribuant à la diminution de la biodisponibilité en NO (58) et ainsi de la perfusion cardiaque induite par le flux.
Plusieurs études ont démontré une implication de la dysfonction endothéliale micro-vasculaire coronarienne et du stress oxydatif dans l’ICFEP (Figure 10). L’inflammation endothéliale micro-vasculaire favorise le stress oxydatif en générant des ERO, ce qui diminue l’activité myocardique de la PKG en diminuant la biodisponibilité en NO, favorisant, comme mentionné avant, l’hypertrophie des cardiomyocytes et la rigidité myocardique (51–53).

Remodelage lymphatique et lymphangiogenèse

Les mécanismes mis en jeu lors des processus de remodelage lymphatique en situations pathologiques sont proches de ceux impliqués dans l’angiogenèse. Les CEL expriment, tout comme l’endothélium sanguin, des récepteurs aux nombreux facteurs de croissance. Le VEGFR-3, exprimé de façon spécifique par les CEL lie avec une haute affinité le VEGF-C et le VEGF-D, qui sont les principaux stimulateurs de la lymphangiogenèse.
Les VEGF-C et -D sont des dimères qui appartiennent à la même famille de facteurs de croissance que le VEGF-A, le VEGF-B, le VEGF-E et le placental growth factor (PlGF). Leurs récepteurs à activité tyrosine kinase, les VEGFR-1, -2 et -3, sont exprimés principalement par les cellules endothéliales. Cependant, ils ne sont pas également répartis sur les cellules endothéliales. L’expression du VEGFR-3 est largement limitée aux CEL, tandis que le VEGFR-1 est très faiblement exprimé par les CEL. Le VEGFR-2 est exprimé à la fois par les CEL et les cellules endothéliales vasculaires sanguines. Les VEGFRs sont activés par dimérisation. Les VEGFs peuvent être grossièrement classés comme pro-angiogéniques (VEGF-A, PlGF et VEGF-B) ou pro-lymphangiogéniques (VEGF-C et VEGF-D). L’interaction avec le VEGFR-1 n’est possible qu’avec les VEGFs « pro-angiogéniques », alors que seuls les membres du groupe des VEGFs « pro-lymphangiogéniques » interagissent avec le VEGFR-3. Le VEGFR2 peut être activé par des membres des deux groupes. (Figure 15)
L’activation de VEGFR-3 par le VEGF-C et le VEGF-D stimule la migration, la prolifération et la différenciation cellulaires des CEL, via les facteurs de transcription SOX18 et PROX1. La spécificité et l’affinité du VEGF-C et du VEGF-D pour leurs récepteurs sont régulées par des phénomènes post-traductionnels, par clivage des pro-protéines en formes clivées matures qui peuvent alors également activer le VEGFR-2 dans les CEL (85,91).

Table des matières

Abstract
Introduction
Physiologie cardiaque
Systole ventriculaire
Diastole ventriculaire
Volumes ventriculaires, fraction d’éjection, débit et index cardiaques
Déterminant du débit cardiaque
Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée
Définition et épidémiologie
Diagnostic
Signes cliniques et fonctionnels
Signes paracliniques
Facteurs de risque
Physiopathologie
Inflammation
Rigidité myocardique, relaxation ventriculaire et hypertrophie cardiomyocytaire
Altérations cardio-métaboliques
Anomalies micro-circulatoires et réserve coronaire
Pronostic et mortalité
Prise en charge
Modèles animaux
Le système lymphatique
Organisation et développement
Fonctions
Remodelage lymphatique et lymphangiogenèse
Système lymphatique cardiaque
Les lymphatiques en pathologie cardiaque
Lymphatiques et Sd Met
Objectif de la thèse
Matériel et méthodes
Modèles animaux
Paramètres étudiés
Paramètres métaboliques
Composition corporelle
Dosages plasmatiques
Test de tolérance au glucose et test de résistance à l’insuline
Paramètres morphométries
Paramètres cardiaques et vasculaires
Test de tolérance à l’effort
Echographie
IRM
Hémodynamique ventriculaire
Fonction coronaire
Etude de la perméabilité vasculaire
Analyses histologiques
Cytométrie en flux
Evaluation de l’expression génique
Analyses statistiques
Résultats
Confirmation de l’existence d’un Sd Met chez les rats ZF mâles et femelles
Les rats ZF présentent une dysfonction diastolique associée à une hypertrophie cardiaque, sans altération de la fonction systolique
La dysfonction diastolique chez les rats ZF est différemment associée, selon le sexe et le statut hormonal chez les femelles, à des altérations de la fonction endothéliale coronaire et de la microcirculation sanguine et à une diminution de la réserve coronaire
La densité lymphatique cardiaque est diminuée chez les femelles ZF, sans association avec un œdème myocardique
Les femelles ZF présentent une inflammation tissulaire cardiaque, non retrouvée chez les mâles
Fibrose myocardique
Résumé des principaux résultats obtenus chez les rats mâles ZF, chez les femelles ZF nonovx et ovx ainsi que chez les femelles Lean ovx
Discussion
Développement comparable d’un Sd Met chez les rats ZF mâles et femelles
Les rats ZF présentent une dysfonction diastolique associée à une hypertrophie cardiaque, sans altération de la fonction systolique
Altérations de la fonction endothéliale coronaire vs. raréfaction de la microcirculation sanguine cardiaque chez les rats ZF
Altération des lymphatiques cardiaque vs. œdème cardiaque chez les rats ZF.
L’inflammation cardiaque chez le rat ZF
Fibrose
Conclusion et perspective
Références

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